CN102718693A - 一种卡络磺钠化合物及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡络磺钠化合物及其组合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。本发明提供的卡络磺钠化合物稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种卡络磺钠化合物及其组合物。
背景技术
卡络磺钠(Carbazochrome Sodium Sulfonate)是安络血(Adrenochrome)的化学衍生物。其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物。七十年代在日本首先有其结构报道，其出现的原因主要是改善了安络血水溶性差需要大量加入水杨酸进行助溶时产生的不良反应。这类化学物质都能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。目前国内医学临床用于泌尿***、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。对泌尿***出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠口服与安络血类似，用于非急性发作的一般出血的维持止血。而通过肌肉注射或静脉内滴注给药，卡络磺钠的注射剂产品要比安络血有显著的优势。
但研究显示，卡络磺钠注射液长期存放易受到氧气、温度、光线的影响而产生物理及化学变化，如颜色加深、产生降解产物、有关物质上升；由于其溶解度不好，长期存放中还会导致药物析出。这些不利因素对于产品临床应用有很大影响，临床不良反应显著增加，如局部皮疹、输液时个别患者出现恶心、眩晕及注射部位红、痛，血尿等。
为改善卡络磺钠的稳定性，现有技术公开了多种技术方案，如：
CN1332660C公开了一种止血药卡络磺钠注射液及其制备方法，其特征是通过添加助溶剂以提高溶液的稳定性，且生产过程需要通氮气以增加药品的稳定性；
专利申请200510037254.1公开了一种卡络磺钠注射液及其制备方法，其特征是通过添加抗氧剂和pH调节剂等解决卡络磺钠的稳定性问题，但其公布的灭菌温度要求110℃以下，且灭菌时间短，远低于国家药监局对注射剂的灭菌要求；
专利申请200710191009.5公开了一种卡络磺钠的冻干粉针及其制备方法，其特征是通过添加硫脲和/或甲醛合次硫酸氢钠、甘露醇、赋形剂等解决卡络磺钠的稳定性问题，但由于处方中加入非药用级别辅料，可能导致在临床注射使用中发生不可预知的安全风险。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种卡络磺钠化合物，使其具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种卡络磺钠化合物，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
其中，本发明所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75~85℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液中搅拌滴加体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的体积比为15：1~18：1的乙醇：氯仿混合溶液；滴加的同时以0.5~1.5℃/min的速度将滤液降温至10~15℃；
（4）停止搅拌，在5~15min内使溶液降温至0~5℃，静置养晶18~36小时，过滤，用60%-80%的乙醇水溶液洗涤，干燥，得所述的卡络磺钠。
发明人在研究过程中发现，将市售卡络磺钠粗品通过本发明上述方法重结晶，得到的卡络磺钠具有更好的稳定性，提高了患者的用药安全。
其中：
本发明所述步骤1中，搅拌速度为20~35rmp，梯度升温的升温速率为2~6℃/min，使卡络磺钠粗品得到更充分的溶解，形成良好的稳定的溶液体系。
所述步骤2中，活性碳的用量为卡络磺钠粗品的0.2~0.5倍，更合适的用量为0.35倍。
所述步骤3中，搅拌滴加为在搅拌转速8~16rmp下、8~24分钟内匀速滴加。如合适的技术方案为在搅拌转速12rmp下、16分钟内匀速滴加完。
所述步骤4中洗涤为以4~8倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次。
最合适的，本发明卡络磺钠采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的体积比为16：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在12rmp的搅拌转速下于16分钟内匀速滴完，滴加的同时以1℃/min的速度将滤液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在10min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用6倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。
此外，本发明还提供了含有上述卡络磺钠化合物的组合物。
所述组合物可以为冻干粉、粉针或水针。
所述组合物可以含有药学可接受的载体。
譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂；当所述组合物为水针时，所述药学可接受的载体可以是等渗调节剂，优选为氯化钠。
当所述组合物为水针时，将所述的卡络磺钠化合物溶于100倍0.9%注射用水配制的生理盐水，0.22μm超滤膜超滤，用2ml安瓿瓶按照20mg/瓶分装，压塞，既得。
所述粉针可以按照现有技术将制备的卡络磺钠化合物直接分装即可。
本发明优选所述组合物为冻干粉。
本发明优选的卡络磺钠冻干粉针剂仅采用卡络磺钠和甘露醇两种原辅料，处方简单，降低了原料种类多导致制剂稳定性下降的可能性。
此外，本发明所述的卡络磺钠冻干粉针剂还可以进一步含有用以调节pH值的缓冲盐，所述缓冲盐的种类包括但并不限于适于药用的磷酸缓冲盐、枸橼酸-枸橼酸钠等，缓冲盐的用量以将冻干前卡络磺钠溶液pH调至5～6为准，优选pH为5.5，具体缓冲盐的用量及其选择为本领域技术人员所掌握。
此外，发明人进一步发现，本发明所述的卡络磺钠冻干粉针剂优选含有卡络磺钠40mg，甘露醇160mg。
此外，本发明还提供了上述卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
a、称取处方量的卡络磺钠，加入30~50%处方量的注射用水，60~70℃搅拌溶解；
b、再称取处方量的甘露醇，调节pH，加注射用水至全量，搅拌溶解；
c、向溶液中加入0.05％～0.4％活性炭，搅拌循环20~30分钟；过滤脱碳，再用0.22μm滤膜过滤，进行中间体检测；
d、合格后灌装、冻干；
e、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。
本发明所述所述步骤d中冻干可以采用现有技术公开的常用冻干技术方案，但为了得到稳定性更高，复溶性及外观更理想的冻干制剂，本发明优选采用如下冻干办法：
预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-45~55℃左右，保温3~5小时，箱内真空度为8~12pa；
一次干燥阶段：以每小时12~16℃将搁板温度缓慢升至-2~-5℃，保温2小时；再在1-2小时内匀速降温至-15~-25℃，保温1~3小时；
二次干燥阶段：以每小时10~15℃将搁板温度升至5~10℃，再以每小时4~8℃将搁板温度升至28~32℃，继续保温2~3小时。
本发明提供的卡络磺钠冻干粉针制剂处方简单，且稳定性得到显著提高，长时间放置不易发生变化，大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明卡络磺钠X衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作更详细的解释说明，但其并非是对本发明的限制。
实施例1
本发明卡络磺钠采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的体积比为16：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在12rmp的搅拌转速下于16分钟内匀速滴完，滴加的同时以1℃/min的速度将滤液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在10min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用6倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。收率88.6%，HPLC含量99.81%。
所得卡络磺钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
实施例2
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.2倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量3倍的体积比为15：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在8rmp的搅拌转速下于8分钟内匀速滴完，滴加的同时以0.5℃/min的速度将滤液降温至10℃；
（4）停止搅拌，在5min内使溶液降温至0℃，静置养晶18小时，过滤，用4倍量60%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。收率82.9%，HPLC含量99.76%。
所得卡络磺钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
实施例3
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至85℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.5倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量6倍的体积比为18：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在16rmp的搅拌转速下于24分钟内匀速滴完，滴加的同时以1.5℃/min的速度将滤液降温至15℃；
（4）停止搅拌，在15min内使溶液降温至5℃，静置养晶36小时，过滤，用8倍量80%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。收率83.4%，HPLC含量99.76%。
所得卡络磺钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
实施例4
处方（以1支计）：实施例1所得卡络磺钠40mg，甘露醇160mg。
a、称取处方量的卡络磺钠，加入40%处方量的注射用水，65℃搅拌溶解；
b、再称取处方量的甘露醇，调节pH，加注射用水至全量，搅拌溶解；
c、向溶液中加入0.2％活性炭，搅拌循环25分钟；过滤脱碳，再用0.22μm滤膜过滤，进行中间体检测；
d、合格后灌装、冻干；
所述的冻干为：预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50℃，保温4小时，箱内真空度为10pa；
一次干燥阶段：以每小时12~16℃将搁板温度缓慢升至-3℃，保温2小时；再在1.5小时内匀速降温至-20℃，保温2小时；
二次干燥阶段：以每小时12℃将搁板温度升至8℃，再以每小时6℃将搁板温度升至30℃，继续保温2.5小时。
e、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。
实施例5
处方（以1支计）：实施例2所得卡络磺钠50mg，甘露醇200mg。
a、称取处方量的卡络磺钠，加入30%处方量的注射用水，60℃搅拌溶解；
b、再称取处方量的甘露醇，调节pH，加注射用水至全量，搅拌溶解；
c、向溶液中加入0.05％活性炭，搅拌循环20分钟；过滤脱碳，再用0.22μm滤膜过滤，进行中间体检测；
d、合格后灌装、冻干；
所述的冻干为：预冻阶段：3个小时内将搁板温度匀速降至-45℃左右，保温3小时，箱内真空度为8pa；
一次干燥阶段：以每小时12℃将搁板温度缓慢升至-2℃，保温2小时；再在1小时内匀速降温至-15℃,保温1小时；
二次干燥阶段：以每小时10℃将搁板温度升至5℃，再以每小时4℃将搁板温度升至28℃，继续保温2小时。
e、加盖、检验、包装，即得卡络磺钠冻干粉针成品。
实施例6
与实施例4相比，区别点仅在于：
处方（以1支计）：卡络磺钠20mg，甘露醇60mg。
步骤d中冻干过程为：
预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至55℃左右，保温5小时，箱内真空度为12pa；
一次干燥阶段：以每小时12~16℃将搁板温度缓慢升至-5℃，保温2小时；再在2小时内匀速降温至-25℃,保温3小时；
二次干燥阶段：以每小时15℃将搁板温度升至10℃，再以每小时8℃将搁板温度升至32℃，继续保温3小时。
实施例7
将实施例1的卡络磺钠化合物溶于100倍0.9%注射用水配制的生理盐水，0.22μm超滤膜超滤，用2ml安瓿瓶按照20mg/瓶分装，压塞，得到卡络磺钠水针。
本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。
试验例1，本试验例检测了本发明所提供的卡络磺钠结晶的稳定性。
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表1、加速试验结果
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 1 | 99.75％ | 99.53％ | 99.16％ | 98.96％ | 96.25％ |
| 2 | 99.72％ | 99.25％ | 99.03％ | 98.78％ | 95.84％ |
| 3 | 99.70％ | 99.13％ | 97.35％ | 95.04％ | 87.87％ |
| 4 | 99.71％ | 99.05％ | 97.16％ | 94.54％ | 86.96％ |
表2、长期试验结果
| 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | 18个月 | |
| 1 | 99.75％ | 99.61％ | 99.48％ | 98.92％ | 97.45％ |
| 2 | 99.70％ | 99.56％ | 99.28％ | 98.45％ | 96.91％ |
| 3 | 99.68％ | 99.20％ | 98.60％ | 96.21％ | 90.55％ |
| 4 | 99.60％ | 99.13％ | 97.85％ | 95.45％ | 89.35％ |
其中样品1为实施例4产品，样品2为实施例5产品；
样品3为中国专利CN200910212269.5实施例1制备的产品；
样品4为市售卡络磺钠原料，HPLC纯99.72％；
本实验说明，本发明提供的卡络磺钠结晶稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差。其中以实施例4的稳定性最佳。
本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。
Claims (9)
1.一种卡络磺钠化合物，其特征在于，所述的卡络磺钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.23°、12.12°、18.39°、22.32°、24.79°、26.23°、28.60°、30.25°、31.98°、33.32°、34.32°、和36.02°处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至75~85℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液中搅拌滴加体积为卡络磺钠粗品重量3~6倍的体积比为15：1~18：1的乙醇：氯仿混合溶液；滴加的同时以0.5~1.5℃/min的速度将滤液降温至10~15℃；
（4）停止搅拌，在5~15min内使溶液降温至0~5℃，静置养晶18~36小时，过滤，用60%-80%的乙醇水溶液洗涤，干燥，得所述的卡络磺钠。
3.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤1中，搅拌速度为20~35rmp，梯度升温的升温速率为2~6℃/min。
4.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤2中，活性碳的用量为卡络磺钠粗品的0.2~0.5倍。
5.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤3中，搅拌滴加为在搅拌转速8~16rmp下、8~24分钟内匀速滴加。
6.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述步骤4中洗涤为以4~8倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次。
7.根据权利要求2所述的卡络磺钠化合物，其特征在于，所述卡络磺钠化合物采用如下方法制备而成：
（1）取卡络磺钠粗品，加入体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的水，搅拌，从室温下梯度升温至80℃；
（2）卡络磺钠粗品充分溶解后，加入卡络磺钠粗品的0.3倍量的活性碳脱色，过滤；
（3）向滤液滴加体积为卡络磺钠粗品重量4.5倍的体积比为16：1的乙醇：氯仿混合溶液；所述的混合溶液在12rmp的搅拌转速下于16分钟内匀速滴完，滴加的同时以1℃/min的速度将滤液降温至12℃；
（4）停止搅拌，在10min内使溶液降温至3℃，静置养晶24小时，过滤，用6倍量70%的乙醇水溶液洗涤2次，干燥，得所述的卡络磺钠。
8.含有权利要求1~7任意一项所述的卡络磺钠化合物的组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉、粉针或水针。
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