CN102702120A - 一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 - Google Patents
一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺新化合物及其制备方法和用途，该化合物的制备是以3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在碱性催化剂作用下，于有机溶剂中与2-羟基苯胺进行反应制备得到，本发明化合物应用于制备治疗和预防人肺癌疾病药物，本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种；
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺(即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺)及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或***疾病的药物中的应用。
(二)背景技术
四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。
1978年，文献报道3，6-二苯炔基-六氢-1，2，4，5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅Eremeev，A.V.；Tikhomirova，D.A.；Tyusheva，V.A.；Liepins，F.Khim.Geterotsikl.Soedin，1978，753.)，这是1，2，4，5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些特定结构的1，2，4，5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的3，6-双(2-羟基-5-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(参阅Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(14)，3702.)、1-异丁酰基-3，6-二苯基-1，4-二氢-1，2，4，5-四嗪(参阅Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(12)，3714.)和N1，N4-二(间甲基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(参阅Hu，W.-X.；Rao，G.-W.；Sun，Y.-Q.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(5)，1177.)等，但大多数1，2，4，5-四嗪化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及其制备方法，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺及其制备方法，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。该 化合物在一定剂量下，对人肺癌细胞株A-549具有一定的抑制率(其对A-549癌细胞株的IC50为21.9μg/mL)。本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，其具有下列结构式(I )：
本发明所述的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备方法如下：-10～0℃条件下，将式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯(三光气，BTC)、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4～12小时，反应结束后将反应液降温到5℃左右，通常是降温到4～6℃，通氮气，再滴加2-羟基苯胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12～48小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、氢氧化钾、氢氧化钠、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
本发明所述制备N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二 甲酰胺(I)的反应如下列反应式所示：
本发明所述的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)与双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂、2-羟基苯胺投料物质的量之比为1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6。所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为13～75ml/g。
本发明反应所用的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
具体的，本发明制备N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的方法推荐按如下步骤进行：用有机溶剂A1溶解式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂，得到含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将双(三氯甲基)碳酸酯和有机溶剂A2置于反应器中，在-10～0℃下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，10～80min加料完毕，加热回流4～12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到5℃左右，通常是降到4～6℃，通氮气，再滴加2-羟基苯胺溶于有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12～48小时，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、氢氧化钾、氢氧化钠、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，所述的有机溶剂A1和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂A1为相同或不同的有机溶剂，有机溶剂A1、有机溶剂A2统一选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、 甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述的有机溶剂B选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂A1和有机溶剂A2的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为10～50ml/g；所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为3～25ml/g，所述有机溶剂A1用量以能够溶解3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂即可，所述的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)与双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂、2-羟基苯胺投料物质的量之比为1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6。
本发明所述的方法中所述的残留物重结晶是按如下方法进行：取蒸除溶剂后的残留物于反应瓶中，加入重结晶溶剂，搅拌加热，回流5～10分钟，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体，再过滤，滤饼烘干得到式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述重结晶溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
本发明所述的方法中所述的残留物柱层析是按如下步骤进行的：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1.5～2倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为0.5～10∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，获得式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述有机溶剂C为下列之一：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二甲基亚砜。
本发明所述的有机溶剂A(有机溶剂A1和有机溶剂A2)、有机溶 剂B，所表示的都是指用于反应的有机溶剂，这里的字母并没有特指某一些有机溶剂的含义，字母只是为了便于表答清楚，用来区分这些有机溶剂出现在不同的反应步骤中。
本发明所述的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)可应用于制备预防或***疾病的药物，特别涉及在制备预防或治疗人肺癌疾病的药物中的应用，所述的人肺癌细胞株为人肺癌细胞株A-549。
本发明提供的化合物在一定剂量下(本发明化合物浓度为100μg/mL，10μg/mL，1μg/mL)，对人肺癌细胞株A-549具有一定的抑制率，其对A-549癌细胞株的IC50为21.9μg/mL，本发明所述化合物在一定剂量下(本发明化合物浓度为100μg/mL，10μg/mL，1μg/mL)对人乳腺癌细胞株MCF-7也有一定的抑制率，而与本发明化合物结构类似的以其他胺为底物合成的化合物不一定具有抗癌活性或者抗癌活性较低。
本发明的有益效果主要体现在：(1)本发明提供了一种新型的、具有好的抗癌活性的四嗪化合物，即式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；为癌症药物的筛选提供了新品种；(2)本发明提供了该四嗪化合物的制备方法，该制备方法简单，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于实用，有望应用于制备预防或***疾病的药物中。
（四）附图说明
图1实施例9中化合物N1,N4-二(4-乙氧基苯基)-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(Ⅲ)，N1,N4-二甲基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(Ⅳ)和N1,N4-二(3-硝基苯基)-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(Ⅴ)的化学反应式流程图。
(五)具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)的制备参照文献(Sun，Y.Q.；Hu，W.X.；Yuan，Q.Synth.Commun.2003，33，2769.)的方法制备得到。
实施例1：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰 胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和2.16克(17.8mmol)N，N-二甲苯胺溶于50毫升二氯甲烷溶液中制成预备溶液，(即含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液)，250毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯10.60克(35.7mmol)和二氯甲烷20毫升，在0℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。10min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应4小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加3.90克(35.7mmol)2-羟基苯胺溶于20毫升二氯甲烷得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流48小时，蒸除二氯甲烷，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入20毫升甲醇溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入2.2克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比1∶2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，得到白色固体0.34克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率5.0％(以式(II)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪物质的量计，下同)，熔点246～248℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.42(s，6H，CH3)，6.80-6.83(m，2H，C6H4)，6.89-6.95(m，4H，C6H4)，7.98(dd，2H，J＝1.2，6.8Hz，C6H4)，9.02(s，2H)，10.16(s，2H)。
实施例2：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.98克(12.4mmol)吡啶溶于10毫升甲醇中制成预备溶液，50毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯3.54克(11.9mmol)和甲醇10毫升，在-5℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。10min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应10小时。然后降温至6℃，通氮气，再滴加5.84克(53.5mmol)2-羟基苯 胺溶于6毫升乙醇得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流27小时，蒸除甲醇和乙醇，残留物加入20毫升氯仿，搅拌加热，回流5～10min，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体，过滤，滤饼50℃烘干，得到白色固体0.78克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率11.4％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例3：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.91克(7.4mmol)4-二甲氨基吡啶溶于40毫升氯仿溶液中制成预备溶液，100毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯4.30克(14.5mmol)和氯仿20毫升，在-10℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。40min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应8小时。然后降温至6℃，通氮气，再滴加7.77克(71.2mmol)2-羟基苯胺溶于10毫升氯仿得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流12小时，蒸除氯仿，残留物用20毫升乙醇重结晶，其他操作同实施例2，得到白色固体0.49克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率7.2％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例4：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和1.75克(13.5mmol)喹啉溶于40毫升四氢呋喃溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯9.06克(30.5mmol)和四氢呋喃30毫升，在-8℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。30min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应12小时。然后降温至4℃，通氮气，再滴加9.72克(89.1mmol)2-羟基苯胺溶于30毫升氯仿得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测， 加热回流28小时，蒸除四氢呋喃和氯仿，残留物用20毫升乙酸乙酯重结晶，其他操作同实施例2，得到白色固体1.39克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率20.4％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例5：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和1.60克(10.8mmol)4-吡咯烷基吡啶溶于80毫升乙醇溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯8.00克(27.0mmol)和乙醇20毫升，在0℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。80min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应6小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加11.67克(106.9mmol)2-羟基苯胺溶于40毫升乙醇得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流36小时，蒸除乙醇，残留物用20毫升四氢呋喃重结晶，其他操作同实施例2，得到白色固体1.03克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)。收率15.1％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例6：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.18克(1.78mmol)三乙胺溶于50毫升甲苯溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯10.60克(35.7mmol)和甲苯50毫升，在-10℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。70min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应12小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加5.84克(53.5mmol)2-羟基苯胺溶于50毫升甲苯得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流18小时，蒸除甲苯，残留物用20毫升二氯甲烷重结晶，其他操作同实 施例2，得到式(I)所示的白色固体1.22克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率17.9％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例7：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.36克(9.0mmol)氢氧化钠溶于50毫升甲苯溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯10.60克(35.7mmol)和甲苯50毫升，在-10℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。70min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应12小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加5.84克(53.5mmol)2-羟基苯胺溶于50毫升甲苯得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流18小时，蒸除甲苯，残留物用20毫升甲醇重结晶，其他操作同实施例2，得到式(I)所示的白色固体0.22克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率3.2％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例8：N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的制备
将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.20克(3.6mmol)氢氧化钾溶于40毫升四氢呋喃溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯9.06克(30.5mmol)和四氢呋喃30毫升，在-8℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。30min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应12小时。然后降温至4℃，通氮气，再滴加9.72克(89.1mmol)2-羟基苯胺溶于30毫升氯仿得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流29小时，蒸除四氢呋喃和氯仿，残留物柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1(体积比))，残留物用20毫升二氯甲烷溶解， 其他操作同实施例1，得到白色固体0.35克，即N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)，收率5.1％，熔点246～248℃。1H NMR同实施例1。
实施例9：抗癌活性体外测试
1)将实施例1制得的化合物(I)进行了人乳腺癌和人肺癌细胞株生物活性测试。结果显示化合物(I)对人肺癌细胞株A-549具有较好的抗癌活性。
测试方法：四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium，MTT)还原法
细胞株：人乳腺癌细胞株MCF-7和人肺癌细胞株A-549
作用时间：72小时
将实施例1制得的化合物(I)用DMSO(二甲基亚砜)溶解(DMSO的用量以能够溶解化合物即可)配置浓缩液，再将浓缩液用培养基(Gibco公司生产的DMEM培养基；培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清)稀释至使用浓度(100μg/mL，10μg/mL和1μg/mL)，然后对人乳腺癌细胞株MCF-7和人肺癌细胞株A-549分别进行抗癌活性测试。测试的结果如下表1所示：
表1化合物(I)对MCF-7和A-549癌细胞生长的抑制作用
2)根据实施例1，将2-羟基苯胺分别用4-乙氧基苯胺、甲胺或3-硝基苯胺替代，其他操作同实施例1，分别合成了化合物N1，N4-二(4-乙氧基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(III)，N1，N4-二甲基-3，6-二甲基 -1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(IV)和N1，N4-二(3-硝基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(V)，反应式流程如图1所示。
根据上述方法，将制得的化合物(III)和(IV)进行了人乳腺癌细胞株生物活性测试，测试结果表明化合物(III)和(IV)对人乳腺癌细胞株MCF-7抑制效果均较差，将制得的化合物(III)、(IV)和(V)进行了人肺癌细胞株生物活性测试，测试结果表明化合物(III)、(IV)和(V)对人肺癌细胞株A-549抑制效果均较差，化合物(III)、(IV)和(V)对人肺癌细胞株A-549的抗癌活性远不如化合物(I)。具体结果如下表2所示：
表2化合物对MCF-7和A-549癌细胞生长的抑制作用
上述实验表明：化合物(I)对人肺癌细胞株A-549生长的抑制作用显著，对人乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用不明显。而其它2个结构类似的化合物(III)和(IV)对人乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用均不明显，其它3个结构类似的化合物(III)、(IV)和(V)对人肺癌细胞株A-549生长的抑制作用均不明显。
Claims (9)
1.一种如式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物：
2.一种制备如权利要求1所述的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)的方法，其特征在于所述的方法为：-10～0℃条件下，将式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4～12小时，然后将反应液降温到4～6℃，通氮气，再滴加2-羟基苯胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12～48小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、氢氧化钾、氢氧化钠、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)与双(三氯甲基)碳酸酯、碱性催化剂、2-羟基苯胺投料物质的量之比为1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6，所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为13～75ml/g。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：用有机溶剂A1溶解式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂得到含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将双(三氯甲基)碳酸酯和有机溶剂A2置于反应器中，在-10～0℃下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4～12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到4～6℃，通氮气，再滴加2-羟基苯胺溶于有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12～48小时，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的有机溶剂A1和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂A1为相同或不同的有机溶剂，所述的有机溶剂A1、有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂A1和A2的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为10～50ml/g；所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为3～25ml/g。
6.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物重结晶是按如下方法进行：取蒸除溶剂后的残留物加入重结晶溶剂，搅拌加热，回流5～10分钟，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体，过滤，滤饼烘干，得到式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述重结晶溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
7.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物柱层析是按如下步骤进行的：取蒸除溶剂后的残留物加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1.5～2倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比0.5～10∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，获得式(I)所示的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述有机溶剂C为下列之一：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二甲基亚砜。
8.如权利要求1所述的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)在制备预防或***疾病的药物中的应用，其特征在于所述肿瘤为人肺癌。
9.如权利要求1所述的N1，N4-二(2-羟基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I)在制备预防或***疾病的药物中的应用，其特征在于所述的人肺癌细胞株为A-549。
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