CN102695561A - 样品处理盒以及在离心力下处理和/或分析样品的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及样品处理盒(10)，用于当盒相对于离心力的定向改变时在沿至少两个方向作用的离心力下实现处理，盒包括：第一腔(18)，其适于容纳样品；以及第二腔(22)，其与第一腔流体连通，其中，第一和第二腔布置为使得第一腔内的样品在作用于盒的离心力从第一方向(30)改变到第二方向(36)时从第一腔移动到第二腔，第一腔是垂直于沿第一方向作用的离心力的细长形，第二腔比第一腔浅并且在沿第二方向作用的离心力的方向上的延伸比第一腔在沿第一方向作用的离心力的方向上的延伸多。本发明还涉及在离心力下处理和/或分析样品的方法。

Description

样品处理盒以及在离心力下处理和/或分析样品的方法
技术领域
本发明涉及一种样品处理盒或容器。本发明还涉及一种在离心力下处理和/或分析样品的方法。
背景技术
作为用于加速细胞、微粒和沉淀物的沉降以及用于分离具有不同密度的液体或细胞的手段的离心分离，长期以来是化学和生化实验方案的整体的部分。
通常在装置中获得二维离心分离，该装置执行各个盒绕一条轴线的旋转，同时通过分开的装置使这些盒绕另一条远端轴线旋转。
美国专利No.4,883,763(Holen等人)公开了一种由大致闭合的室形成的样品处理器卡片，该室包括在其内供应的试剂。卡片包括用于将样品供应到该卡片的入口装置、连通入口装置以接收已供应到卡片的样品的毛细管装置以及连通毛细管装置以接收过量样品的溢流装置，该过量样品在沿第一方向施加到卡片的离心力的影响下从入口装置通过毛细管装置向前推进。卡片还包括保持室装置和试管装置，该保持室装置适于响应于沿第二方向作用在卡片上的离心力接收来自试剂供应的试剂和来自毛细管装置的样品，与保持室装置连通的该试管装置适于允许测量试剂和样品之间的化学反应。通过利用样品处理器卡片，试剂和样品在卡片内的流动应该是在卡片经受离心机内的高离心力时由沿两个或更多个方向作用在卡片上的离心力单独实现。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的样品处理盒以及方法。
通过下面的描述，该目的和其它目的将变得更明显，该目的和其它目的由所附的独立权利要求中限定的本发明来实现。进一步的实施方式在所附的从属权利要求中阐述。
根据本发明的一方面，提供一种样品处理盒，该样品处理盒用于当盒相对于离心力的定向改变时在沿至少两个方向作用的离心力下实现处理，该盒包括：第一腔，该第一腔适于容纳样品；以及第二腔，第二腔与第一腔流体连通，其中，第一腔和第二腔布置为使得第一腔中的样品在作用于盒的离心力从第一方向改变到第二方向时从第一腔移动到第二腔，(a)第一腔是垂直于沿第一方向作用的离心力(在所述盒的平面内)的细长形，以及(b)第二腔比第一腔浅并且在沿第二方向作用的离心力的方向上的延伸比第一腔在沿第一方向作用的离心力的方向上的延伸多。
由(a)产生的技术效果是具有比所述样品的其余部分的密度高的材料在细长形样品的每个点内具有到达第一腔的“底部”的更短路径。由(b)产生的技术效果是较浅的第二腔内的样品在离心力的方向上变得更为分散开，其便于例如血浆从样品移除。大体上，盒在经受足够的离心力时，允许非常快速且准确地微分离(microseparation)不同密度的流体元素(例如，从来自液体的细胞或纳米/微米微粒中分离血浆)。其不仅允许从液体中分离微粒(包括细胞)，而且允许不同密度的液体分离(例如，从血浆中分离脂类)，或者不同密度的微粒(包括细胞)分离。
在所述平面内或在与所述平面平行的平面内，第二腔可以是垂直于沿第二方向作用的离心力的延伸比第一腔垂直于沿第一方向作用的离心力的延伸小。
盒还可包括具有至少一个附加腔和/或通道的底层和上覆层中的至少一个，样品或源自样品的材料可以移动到至少一个附加腔和/或通道。其允许在三维上进行处理或测试或分析。液体可以在多个层之间来回地移动，多个层提供在紧凑的盒内的增多的功能。
盒还可包括用于计量样品或源自样品的材料的大致V形或U形的微通道。通过使盒经受超过V形或U形微通道的毛细作用力的离心力，V形或U形微通道内的液体的弯月液面(meniscus)可始终完全地垂直于离心力，从而改进包含在盒的计量通道内的液体容积的精确度。
盒还可包括适于阻止较高密度流体微粒但适于使较低密度液体和/或流体微粒通过的至少一个收集器。作为示例的收集器包括入口室、中间U形通道、出口室、在入口室与中间通道的一端之间的第一双通道分离器以及在中间通道的相对端与出口室之间的第二双通道分离器。作为示例的另一收集器包括肾形回路，肾形回路在其凹入部分处具有入口和出口。通过这些收集器，无需包括用于保留微粒的多孔屏障。此外，较低密度的流体微粒可高效和重复地通过较高密度的流体微粒并且与其相互作用。
此外，第一腔可在盒的平面内是细长形的并且具有垂直于所述平面的深度，其中，第二腔具有比第一腔小的深度并且在所述平面内沿不同方向延伸并且延伸比第一腔的宽度大的量。
此外，第二腔可以配置为通道***。
此外，盒可包括布置在盒的腔或通道内的至少一个多孔物料，以致通过改变盒相对于离心力的定向，其它物料(例如，样品或源自样品的物料和/或至少一试剂或类似物)能够通过(横向和/或侧向流动)多孔物料。例如，多孔物料可以布置在通向上覆层和/或底层的层间通道内。此外，盒可包括通向层间通道的入口，该入口设置在层间通道的位于盒的一个层内的一个端部处，其中入口布置在与来自层间通道的出口的大致相同的方向上，出口设置在层间通道的位于盒的另一层内的另一个端部处，使液体流过层间通道的全部容积。多孔物料可以例如是过滤器、多孔膜、交叉流动过滤器、具有柱的腔或通道、用于保持液珠(beads)或微粒物料的一个或更多个多孔阻挡物、填充有微粒或多孔物料或球形液珠的通道等。过滤器或多孔膜可以相对于盘形盒的平面定位在0°到90°之间的任意角度。多孔物料可以具有调整过滤器的尺寸以便保留不同分子量的微粒和分子的功能，不同分子量的微粒和分子用于浓缩、分离和分馏或介质交换的目的，但也基于化学和/或电化学特性。此外，多孔物料还可以是流体/液体流动通过其的任意类型的传感器、反应器或促动器，通常为光子晶体传感器。此外，所述多孔物料的表面可以化学方式官能化地具有正电基团或负电基团、极性基团、疏水基团或化学基团，化学基团具有可与流体内的分子互相作用的其它类型的化学特性或机能。通常，这些可以是各种类型的层析媒介，例如是硅土、离子交换材料等。此外，所述多孔物料的表面可以被以化学方式官能化地具有带特定俘获特征，例如酶的化学活性或其它类型的催化材料的分子。这些分子可以是特定的抗体、核酸探针、外源凝集素或受体配合基***的任意一种元素，例如(链霉)抗生物蛋白素和生物素、酶以及其酶底物。通过盒相对于离心力定向控制的液流组合穿过多孔物料，该多孔物料露出大的表面积体积比，允许溶液中的分子与多孔物料的表面上的反应基之间的广泛反应，从而显著的提高例如粘合、俘获、酶传输等任何化学或物理反应的速度。盒相对于离心力的定向的改变可以用来冲洗来回地通过多孔物料、促动器、反应器或传感器的液体，从而提高溶液中的分子概率，以与多孔物料的表面上的固定化基团进行反应。
根据本发明的另一方面，提供一种在离心力下处理和/或分析样品的方法，该方法包括：提供样品到上述的样品处理盒的第一腔内；使盒经受沿第一方向作用的离心力；以及使离心力从第一方向改变到第二方向。该方面可以显示出与如前所述方面的类似的特性和技术效果。
可以通过使盒绕外部轴线旋转来使盒经受离心力，其中，通过使盒绕盒内的轴线旋转来改变离心力的方向。
此外，盒可以经受超过(上述)V形或U形微通道的毛细作用力的离心力。
此外，样品或源自样品的材料可允许进入通道和腔的(第二)***，通道和腔在盒的与包括所述第一腔和所述第二腔的腔和通道的第一***平行的平面内横向地延伸。
该方法还可包括：改变盒相对于离心力的方向，使得其它材料流体通过(上述)多孔物料。
根据本发明，还提供一种样品处理盒，所述样品处理盒用于在沿至少两个方向作用的离心力下实现处理等，该盒包括：第一腔，该第一腔适于容纳样品；以及第二腔或通道***，该第二腔或通道***与第一腔流体连通，其中，第一腔在盒的平面内是细长形的并且具有垂直于所述平面的深度，第二腔或通道***具有比第一腔小的深度，并且在所述平面内(或在平行于所述平面的平面内)沿不同方向延伸并且延伸比所述第一腔的宽度大的量。该盒可以显示与如前所述方面类似的特性或技术效果。特别地，其允许非常快速地微分离不同密度的流体元素(例如，从来自液体的细胞或纳米微米微粒中分离血浆)。
附图说明
现在将参照示出本发明的实施方式的附图，更详细地描述本发明的这些方面或更多方面。
图1a至1c是根据本发明的实施方式的样品处理盒的俯视图；
图2是图1a至图1c中的盒的示意性截面侧视图；
图3a至3e是根据本发明的实施方式的收集器(trap)的俯视图；
图4是根据本发明的另一实施方式的收集器的俯视图；
图5是根据本发明的实施方式的样品处理盒的示意性截面侧视图；
图6是根据本发明的实施方式的另一样品处理盒的局部俯视图；
图7是根据本发明的实施方式的又一样品处理盒的俯视图；
图8是根据本发明的实施方式的又一样品处理盒的俯视图；
图9是示出图8的盒内的多孔过滤膜的放大俯视图；
图10是图9中的标记区域的B-B，截面。
具体实施方式
总体上，本发明寻求提供分析样品和试剂处理的装置(盒)以及方法，其中，装置可以在其内提供有存储的试剂，并且可通过将样品供应到该装置在二维或三维空间内实现化学测定顺序，随后通过以可控方式改变盒相对于离心力的定向而将沿两个或更多个方向作用的离心力施加到该装置，以高效地将液体从装置内的一个腔或室传递到一个或更多个其它室(分开的)、混合试剂和样品，并且允许可溶反应物和官能化表面(functionalized surfaces)之间的有效相互作用以及测量化学反应。
本发明还寻求提供新颖的射流功能，该射流功能既可以用于有效地分离不同密度的流体元素(液体、细胞、溶解的纳米和微米颗粒、纤维和碎片等)，也可以用于处理和输送盒内的各种形状的腔和微通道内的纳升(nL)-数量、微升(μL)-数量和毫升(mL)-数量的多种液体并且促使这些液体与非常大的官能化表面相互作用，非常大的官能化表面例如在保持纳米-粒子和/或微米-粒子、多孔结构(例如，多孔膜和/或过滤器)和柱结构的通道或腔内获得。该功能不需要任何类似泵、阀或表面改型的致动器来控制盒内的流动并且无需依靠毛细作用力用于定向的液体流动。其可以通过仅改变盒(微流体装置)相对于作用在盒内流动元素上的离心力的定向以及腔和微通道的发明性设计来获得，射流元素允许在腔或微通道内流动。
现在将参照图1a至图1c和图2描述根据本发明的实施方式的样品处理容器或盒10。
盒10包括上部面12和下部面14，上部面12和下部面14与侧壁16一起限定大体板状或盘状本体。上部面和下部面12、14可以是箔覆盖物。在盒的本体中，设置有由上部面和下部面12、14覆盖的多个相互连接的室或腔或通道等。盒可以是光学上透明的或半透明的。盒可以例如由塑料制成，例如是环烯烃共聚物(COC)、聚苯乙烯或聚碳酸酯。盒可以是一次性的并且可密封的。此外，盒的腔或通道可以通过模制、热压成型以及铣削等提供。
具体地，盒10包括第一分离腔18。第一分离腔18在盒的与面12和14平行的平面P内是细长形的(沿着图1a中的点划线)。第一腔18的宽度由W18表示，并且第一腔的长度由L18表示。此外，盒包括用于将样品供应到第一腔18内的入口装置20或与入口装置20流体连通。
第一腔18与盒10的第二腔22流体连通。在图1a-1c和图2中示出的实施方式中，第一和第二腔18和22基本上是一个腔的不同部分，但可替代地，它们可例如通过通道(未示出)分离和连接。
第二腔22在平行于面12和14的上述平面内沿方向(由图1a和图1b中的虚线表示)延伸L22尺寸，该尺寸或长度L22＞L18。可从图1a-1c的俯视图中看出，该方向与第一腔的宽度的方向不同。此外，第二腔22的宽度(W22)大体上小于第一腔18的长度(L18)。而且，可从图2的侧视图中看出，第二腔22比(较深的)第一腔18浅。第一腔18的深度由D18表示，并且第二腔22的深度由D22表示。深度的实际差可以例如从2∶1到10∶1。第一腔18和第二腔22之间的过渡部可以是略微圆形的或倾斜的。
在使用过程中，盒10大体上水平布置并且设置在离心装置(未示出)内。可使用申请人的发明名称为“Centrifugation apparatus，use ofsuch an apparatus，and centrifugation method(离心装置，该装置的使用以及离心方法)”的共同未决专利申请中公开的离心装置的示例，该申请的内容被结合在此，作为参考。可以使用美国专利No.4,814,282(Holen等人)中公开的离心装置的另一示例，该专利的内容被结合在此，作为参考。
在离心装置中，盒10可以绕远端的垂直轴线24旋转，以用于使盒10和盒10内的任何样品和试剂经受离心力。此外，盒10还可绕与盒相交的垂直轴线26旋转，以便改变盒相对于离心力的定向。其可以表示为二维离心分离。
在离心力下处理和分析样品的方法的示例中，样品28首先经由入口装置20提供到第一腔18内。样品28可以是例如血液样品，并且通常为大约10μL(微升)，但在原则范围内可以从零点几微升到几毫升(mL)。
盒随后经受离心力30，离心力30通常在100×G与2000×G之间(其中G是地球表面的重力)。离心力30沿与第一腔18(第一腔18是垂直于离心力30的细长形)大致垂直的方向上作用，如从图1a的视图所看到。在该步骤中，血液样品28中的血浆32从更重的血细胞34中分离，血浆具有比血液样品26中的血细胞34更低的密度。
随后，在绕轴线24旋转时，盒10还绕内轴线26旋转，使得离心力相对于盒的微通道和腔的方向发生改变。作用于盒的离心力的“新的”方向由36表示并且示意在图1b中。随着盒如此地旋转，样品从较深的第一腔18传递到较浅的第二腔22。此外，第二腔22在“新的”离心力36的方向上比第一腔在之前离心力30的方向上延伸的更加细长。即，第二腔22的长度L22大于第一腔18的宽度W18。
在较浅的第二腔22内，在经受离心力36作用的同时，分离的样本在离心力的方向上变得更加分散开。其便于通过进一步使盒10绕内轴线26旋转来移除血浆32，也如图1b中所示，并且降低了分离的总时间。分离出的血浆32可随后在盒10的其它部分内进行进一步的处理或分析或测试。
盒10可进一步包括V形或U形微通道38，例如参见图1c。该通道可具有多种形状。为了获得精确计量，应该在两个相互连接的管38a、38b之间限定微流体回路，液体在微流体回路之间由于离心分离将达到平衡(达到同一水平)。U形(V形)微通道38通常位于与面12和14平行的平面内，例如平面P。U形微通道38通常是约50到200μm宽。U形微通道38可以在第二腔22后面布置，用于接收和计量例如来自第二腔22的血浆32，但其可以替代性地放置在盒10中的其它位置，用于其它测量目的。
持续作用于U形微通道38内的液体(例如血浆32)的离心力可以调整为在任何时刻远远超过微通道38的毛细作用力。对于100μm宽的U形微通道38，用于超过毛细作用力的离心力通常将是大约100×G。当超过表面张力和毛细作用力时，U形的弯曲部分大致在离心力的方向上指向，液体的弯月液面(meniscuses)40完全与作用于液体的离心力41垂直。其在测量包含在盒内的液体容积时将提高精确性。通过使盒相对于离心力进一步旋转(即，绕内轴线26)，可保持弯月液面40垂直于离心力，以允许液体准确和可控地倾析(decanting)。
类似盒10的样品处理盒可进一步包括至少一个收集器(trap)，用于保持较高密度流体微粒(通常是微粒和细胞)，而较低密度流体元素(液体和悬浮的微粒)将由较高密度元素取代，并且因此较低密度元素根据倾析的原理允许通过并且离开收集器。可根据涉及的流体元素的密度改变作用于盒的g力(离心力)以调整沉降。至少一个收集器可用来离析和清洗如通常通过免疫聚合(immunoaggregation)(通常为乳胶免疫测定)获得的集合体和/或建立如由用作固相以便俘获(capturing)的官能化的微米颗粒或纳米颗粒、或与化学或物理反应相关的其它类型的表面组成的柱状物。通过至少一个收集器，不再需要包含多孔屏障，该多孔屏障保留比液体的密度高的微粒。由于限制液体相对于作用在盒的离心力的方向上的流动的腔和通道的设计和微粒的密度，微粒可适合地分配在盒内的任何位置，并且随后可通过二维离心分离将悬浮液输送到其中形成微粒“柱”或多孔塞的至少一个收集器中。
比多孔柱/塞的微粒的密度低的液体可随后通过二维离心作用被强制快速地一次或多次通过多孔柱/塞。所提供的这些微粒携带以化学方式的官能基团，例如是正电基团或负电基团、极性基团、疏水基团或化学基团，化学基团具有其它类型的化学特性或机能，它们可与流体内的分子、固定化的生物分子互相作用，通常是酶或诸如单克隆抗体或单克隆抗体的碎片之类的生物特异性俘获分子、链霉亲和素、单链核酸(nucleic acid)(N.A.)碎片/探针或其它受体分子、附属酶底物、抗原、抗原决定基、携带分子的抗生物素蛋白、核酸单链或溶液中的配合基被迫与固定化受体分子相互作用。通过这种方式，可获得对于全部类型的配合基分子的微粒非常快且非常有效的相互作用以及俘获，以及低密度液体从高密度的微粒中非常有效的分离，如通常在清洗过程利用的。其通常将适于通过离心力的方向仔细地控制其中流体随时流动的层析过程。根据关于图1所述描述的倾析，这些类型的收集器设计还改进和简化了不同密度的微粒和/或液体的非常精确的分离。
在图3a-3c中示意了收集器的示例并且由42表示。收集器42包括入口室44、中间U形通道46、出口室48、入口室44与中间通道46的一个端部52之间的第一双通道分离器50和中间通道46的相对端部56与出口室48之间的第二双通道分离器54。收集器42通常布置成位于盒10的与面12和14平行的平面内，例如平面P。
在运行或使用过程中，盒内的收集器42首先受到离心力58的影响，如图3a中图示。包括到达入口室44的微粒62和液体60的悬浮液由于离心力58分散开遍布收集器42。
悬浮液的微粒62由于比周围的液体60的密度高将开始沉积在U形通道46内，并且离心力58将最终完成将微粒62包装成多孔塞或柱，如图3b所示。
如图3b中的弯曲箭头所指示，倾斜收集器42(例如，通过使盒绕内轴线旋转而同时绕外轴线旋转)，将有效地使液体60冲洗通过由微粒62形成的柱。液体60和微粒62可根据当前的离心力在任何时候移动，但是比液体60的密度高的微粒62将占据收集器42的最远离离心中心的部分，进一步如图3c和图3d中所示。如可在图3c和图3d中看出的，双通道分离器50和54中的每一个均具有带锐角(＜90°)的弯曲部64，用于收集微粒62，而液体60可通过。
重复控制地倾斜盒(因此收集器42)可将微粒62保持在收集器42内，而液体60来回地流过由微粒62形成的塞或柱，促使液体60中的分子与微粒62的表面分子相互作用。其允许在多种受体配合基***中的有效相互作用以及有效的清洗。
除了围绕微粒62的小部分(孔隙体积)之外，液体60的大部分可从微粒62分离出，并且经由出口室48的输出离开收集器42，如图3e中所示。
收集器的另一示例在图4中被示意出并且由66表示。收集器66包括肾形的回路通道68，回路通道68具有在其凹入部分处的入口70和出口72。收集器66通常布置成位于盒10的与面12和14平行的平面(例如平面P)内，并且收集器66的功能与图3a-3e中所示的收集器42的功能类似。
可根据包含在测定中的材料和过程来设计图3和图4中的设计的组合及其变形。
类似盒10的样品处理盒可进一步包括具有至少一个附加通道和/或腔的一个或更多个上覆层和/或底层。换言之，盒可包括在与之前提及的通道和腔的组平行的平面内横向延伸的一个或更多个通道和腔。这样的盒的示例在图5中示意性地图示，并且在图8-10中示出另外的示例。图5中的盒包括水平面或层74，水平面或层74具有包括腔76的多个腔和通道。层74中的多个腔或通道例如可以是上述的第一和第二腔、U形微通道等。
在图5中，盒还包括具有腔80的上覆层78。上覆层78放置在层74上方。上覆层78中的腔80与层74中的腔76通过层间通道82流体连通。层间通道82可在腔80和腔76之间倾斜或对角地延伸。通过在盒中适当地布置腔76、80和层间通道82，类似液体的流体物质和悬浮液可随着作用于盒中的流体物质的离心力的方向的改变(例如，使盒绕内轴线旋转的同时绕外轴线旋转)经由层间通道82在腔76和80之间有效地传递。在将来自下腔76的液体输送到腔80的情况下，通常作用于盒的大约10×G到大约1000×G的离心力将大到足以超过当液体从腔76向上运动到腔80的重力。
替代上覆层78或作为对上覆层78的补充，盒可以包括一个或更多个底层84。底层84可类似于上覆层78，但其定位在层74的与上覆层76相比的相反一侧上，如图5中所示。
因此，通过允许液体或流体元素通过上覆层或底层78、84可以实现三维空间内的处理或测试或分析。当元素已经到达上覆层或底层时，元素可根据在平面处的微通道和腔设计、通过使盒相对于离心力旋转来被处理和横向地传递，直到该元素可传递回到初始平面或回到又一平面内。液体可在多个层之间来回地运动，从而允许在紧凑装置内的增加的功能，即，不用必须扩大板状盒的面积。
通常的吸收材料，例如吸收垫可放置在盒的另一平面内，用于浸渍和俘获任何过量的液体或残余物。
同样，过滤器或多孔膜可放置在从一层到另一层的通道处，例如层间通道82，用于微粒的过滤或化学反应或特定分子的俘获。该类型的多孔过滤器可用于与吸收材料直接结合或与在盒的底层或上覆层内延伸的新的腔或通道共同使用。这种过滤器或多孔膜的示例如在图1a中示出并且由85表示。
图6是根据本发明的实施方式的另一样品处理盒的一部分的俯视图。图6中示意的盒被设计用于在二维离心***内从全血样品的细胞分离两种确定的血浆试样，该二维离心***既使用了从垂直于g-力(离心力)延伸的深通道向沿第二离心力位置径向延伸的浅通道***的传送，也使用了作为用于保持较高密度细胞(微粒)的收集器同时比该细胞的密度低的血浆部分允许通过的这种浅通道***的设计。这一过程可以通过如在申请人的发明名称为“Centrifugation apparatus，use of such anapparatus，and centrifugation，and centrifugation method(离心装置、该离心装置的使用、离心分离和离心分离方法)”的共同未决的专利申请中公开的相机-闪光灯***来监测和控制。浅通道***进一步连接到液体分离***，其允许每部分(分别是a和b)单独的精确计量。
特别地，图6的盒包括用于全血的入口20和布置在深的(第一)腔18的一端处的残余物出口86。深的腔18用来从经由入口20提供的全血样本的血细胞中分离血浆，其本身已如上所述。在深的腔18的另一端处，连接有浅的通道***22’，用于根据它们的密度来收集液体元素(细胞/微粒)。浅的通道***22’总的来说沿离心力34的方向延伸并且是上述第二腔22的变型。浅的通道***22’包括入口通道88，其在一端与深的腔18流体连通并且在另一端连接到浅的通道***22’的带有锐角的回路通道90。浅的通道***22’还包括出口通道92，其也连接回路通道90但以如图6中所示的Y形连接。
图6的盒还包括第二入口94、用于过量血浆的第二残余物出口96以及用于分离和计量离析的部分(例如血浆)的***98，第二入口94用于冲洗回路通道的测定缓冲液，确保计量的样本部分完全从计量回路传递到任何后续的反应室(例如，试管、微粒柱或过滤器)。所述***98可包括相互紧挨着布置的两个U形微通道38a、38b，每个微通道用于血浆的一个部分a和一个部分b。U形微通道38a、38b可以形成和操作为上述的U形微通道38，从而计量通过盒相对于离心力的定向确定的完全相同或不同的但精确的液体容积。血浆的分离部分可经受相同的试剂或不同类型的试剂，该不同类型的试剂允许或平行进行相同的测定、分析物的不同敏感范围或不同的分析。
通过在定义的步骤中随后来回地改变图6的盒相对于离心力的定向，可以实现分开、收集、分离、溶解干试剂、混合和测量盒内的样本或其它材料。
图7是根据本发明的实施方式的又一样品处理盒的俯视图。图7中示意的盒包括用于从全血样品的血细胞中分离例如血浆的分离腔。分离腔包括深的区域18和浅的区域22”。深的区域18类似于上述的第一腔18，浅的区域22”是上述第二腔22的变型。分离腔在其一端与入口或腔20’流体连通，用于在离心分离时从外部样品分配装置108接收样品(例如，全血样品)。分离腔可在其上述端部还与开口或通道82’流体连通，开口或通道82’允许液体进入到底部或上覆的流体***，它们本身已如上所述。在分离腔的另一端处，分离腔与U形微通道38流体连通，用于计量目的，其本身也如上所述的。
如所示意的，图7的盒还可包括腔和通道的***100，用于分离缓冲液；以及通道和腔的***12，用于保持根据编程顺序将被溶解并与缓冲液混合以及被处理的干试剂。
同样，图7的盒还可包括收集器104。收集器104适于保持较高密度的流体微粒而同时允许较低密度的液体元素通过，并且其可以分别类似于图3a-3e和图4中的收集器42和46。收集器104的一个入口通过腔106连接到通道***，该通道***供应来自U形微通道38的计量的样品以及来自***102的试剂。收集器104的另一端与出口82”流体连通，出口82”通常是盒的另一平面中的废料室或废料垫。
通过使图7的盒经受离心力的作用并且随后适当地改变盒相对于离心力的定向，可顺序地和/或部分并行地实现盒内的样品或其它材料的输送、分开、分离、冲洗、干试剂溶解、混合、收集、洗涤、测量等。
样品分配装置108可以速配到盒上。样品分配装置包括腔110，用于抽取样品(通常是通过手指采血抽出的10μL的全血)以及缓冲液腔112，当样品分配装置108附接到盒时，该缓冲液腔112打开。
图8-10示意了根据本发明的实施方式的又一样品处理盒。如图8所示的并且进一步的细节关于图9和图10描述，盒可以包括中间多孔物料。多孔物料可通常是过滤器或多孔膜，通过随着样品和试剂冲洗通过多孔物料而发生的任意顺序的反应，在过滤器或多孔膜上产生有色的、荧光的或其它类型的光学活性复合物。为了通过放置在旋转的盒的上方或下方的光学传感器(即，数字摄像机)来观察有色表面，多孔膜的主要表面应优选地位于保持盒的旋转盘(未示出)的平面内。如图8-10中示意的这种设计将允许液体垂直于离心力通过平行于旋转盘的平面布置的多孔膜85的整个区域。在离心力下的液体将从混合腔106’流过(入口)通道80进入到层间通道82。液体随后将在其能进一步流到盒的底层内的(出口)通道76之前填满层间通道82。随后，通过改变盒相对于作用的离心力的定向，液体将流到细长形通道76中的腔107内。液体可通过反复地改变盒相对于离心力的定向来回地在腔106’和107之间冲洗通过层间通路82内的多孔膜85。此外，液体可直接通向废料腔，通常是吸收垫，或被允许流过用于通过通道80’进一步处理的另一层间通道82’”。
在下文中，通过图8中示出的设计的示例示意本发明的技术效果和优点。盒将优选地与根据申请人的发明名称为“Centrifugationapparatus use of such an apparatus and centrifugation method(离心装置，该离心装置的使用以及离心方法)”的共同未决专利申请的离心装置结合使用，但盒还可以与根据美国专利No.4,814,282(Holen等人)的装置结合使用。在该具体示例中，描述了用于基于流过分析***的免疫膜来测量小的血液样品内的特定血浆蛋白(抗原)的量的盒。
样品分配装置108用于通过手指采血抽取小容积的全血，手指采血利用了开口腔110的毛细作用力。所抽取的全血的容积由腔110的容积来确定，但通常在0.1μL到100μL之间，并且通常为10μL。精确的全血容积在程序的该阶段可以不是至关重要的，因为盒的流体设计和自动的自旋和旋转将在自动分析化验的稍后步骤给出样品的一个或更多个血浆部分的精确计量。
操作者随后将使样品分配装置108与盒10的核心元件结合，样品分配装置108与盒10的核心元件通过例如弹簧锁或类似的适合***保持在一起。盒可因此除了小的隐藏的通气孔之外(未示出)，可以以优选状态被完全密封。
在该结合时，保持液体试剂的腔112将例如通过切割箔打开。包含液体试剂的腔112不一定是样品分配装置的一部分，而是可以放置在盒内的任何位置，例如在上覆层或底层中。此外，盒或样品分配装置可保持具有不同液体和/或干试剂的一些腔。在将样品分配装置108与盒10的核心元件结合后，由该装置的操作者将盒放置在离心装置中。除了保持盒的任何机构在离心装置中的适当位置之外，在盒与该装置之间无需任何接口，例如泵结合、阀控制器、电接触插头或其它类型的接口。离心装置设计用于在通过该离心板的自旋使盒受到离心力的影响之前，使处于被称为0°的定义的第一定向的盒到离心装置的主离心板上。
离心装置内的装置将通常在初始步骤过程中读取盒上的条形码或类似物，条形码或类似物将识别该盒并且选取用于在随后过程中通过该装置自动执行离心自旋和盒旋转的适当程序。
在使处于如图8所示的离心力30＝0°的定向的盒10自旋(通常是40Hz)时，腔112的液体缓冲液试剂将通过离心力移动到腔100内，并且进一步在腔100、105和107之间分离，同时全血样品将经由入口装置20移动到第一腔18内。全血样品将由于离心力(通常是500×G)被迫在腔18的与离心轴线相距最远的部分内分散开。随着腔18(细长形的并且深的)沿着与离心力垂直的平面延伸，血液样品将靠近腔的边缘(底部)19以薄层分散开。血液样品内的血细胞将由于比血浆的密度大而移动到与离心轴线相距最远的区域并且占据最靠近壁19的区域，从而建立更靠近离心轴线的、薄的但不同的血浆层。从血细胞分离的血浆薄层依据离心板的半径和离心分离机的速度通常在20到120秒内建立。
当使图8中所示的盒顺时针旋转(＜56°)时，血浆和血细胞将以两个不同的层移动到第二腔22内。在该第二腔22中，维持血浆与血细胞的分离，第二腔22在离心力的方向上延伸得多，但在垂直于离心力的平面内比第一腔18浅和窄。其意味着从血浆表面到血细胞的距离大致大于在之前的腔18内的距离。
通过使盒进一步顺时针旋转到56°，部分无细胞血浆(cell freeplasma)将流到计量腔38内。在该旋转过程中，由于离心力，腔100、105和107内的液体试剂将分别流到腔102、103和101内。液体试剂可在这些腔中的一个内溶解干试剂。在通过示例描述的特定免疫测定中，腔102将包含干的和冻干的标记单克隆抗体，单克隆抗体具体到靶抗原。抗体标记通常是强的染料，例如是胶体金、荧光基团、酶或适合检测的任意其它标记。
用于其余分析的离心自旋可降低到比在从血细胞中分离血浆所使用的速度低的速度(通常是10Hz)。随后使图8的盒逆时针旋转83°。血浆的限定的计量部分收集在腔38内。腔22内的过量血浆和血细胞将流动通过腔18和层间通道82’并且进一步流到吸收垫87内，该吸收垫可位于盒的底层84上。同时腔101的液体试剂的部分将流到腔109内。
随后使盒顺时针旋转60°，允许腔109内的液体流到腔22内，而同时腔38、101、102和103内的其它液体将保留在它们各自的腔内。在使盒逆时针旋转60°时，腔22内的液体将从该腔流到吸收垫87内，从而冲洗用于血液样品的残余物的腔22和18。
随后，使盒顺时针旋转108°，由此使腔101内的血浆和液体流动通过通道38进入腔106’内。随后使盒来回地倾斜，允许血浆和随后的稀释液体冲洗过腔106’内的高处，从而混合血浆和稀释液体，同时腔102和103内的液体试剂仍保留在它们各自的腔内。通过适当的逆时针旋转，稀释的血浆被允许流到包含多孔物料85的层间通道82内，多孔物料85通常是抗体包被的多孔膜。在下一次顺时针旋转时，稀释的血浆被迫冲洗通过根据前述图9说明的膜85。多孔膜上的固定化的抗体将特别俘获它们各自的抗原，而同时稀释样品内的所有其它分子将保持被溶解。盒的进一步顺时针旋转将使稀释的样品的全部液体移动到底层腔76并且最终进入层间通道82’。在该顺时针旋转时，在腔102内包含标记抗原的特定抗体的液体试剂将流到腔106’内，而同时腔103内的液体将保留在腔103内。随后重复用于使液体从腔106’冲洗通过多孔膜85进一步进入到底层腔76内的如所述的旋转顺序。在多孔膜上俘获的任何抗原分子随后将结合对应的标记抗体。同时，耗尽稀释血浆的抗原已流动通过通道80’和层间通道82”进入到吸收垫87内。
盒于是沿顺时针方向甚至更进一步旋转，使得腔103的液体流到腔106’内。随后，第三次重复用于使液体从腔106’冲洗通过多孔膜85进一步进入到底层腔76内的如所述的相同旋转顺序。洗涤液体因此将从多孔膜中移除非特定的结合的标记抗体。最终所有的液体试剂将最后到了吸收垫87。
在多孔膜上俘获的标记抗体随后可通过光学装置或其它装置测量。通常，利用金胶体标记的抗体将在该膜上引起红的颜色，而利用荧光基团标记的抗体将根据发光激励发射出荧光。
尽管所描述的测定顺序包括许多步骤，但是这种反应的顺序可以是本发明在几分钟内、通常在两到五分钟内执行的结果。
如在图8-10中描述的特定的盒的设计是用来论证本发明在应用到通过免疫膜血浆蛋白流过测定来测量的优点。本发明给出了在多个应用领域中的附加价值以及甚至在外层空间中的功能。可以使用来自有机或无机材料、病毒、细菌、真菌或真核生物物种、组织和体液中的任意类型的多种样品。所测量的参数可以是包括低分子量和高分子量的材料、蛋白质、脂肪、营养素、核酸、细胞、病毒、细菌等的无机、有机或生物材料的任意类型。多种试剂和测定顺序包括各种免疫化学测定、核酸提取、净化和扩增测定、酶测定以及可以通过利用结合了图1到10中描述的流体元素的改型的本发明快速且高效地完成的其它测定。
本领域技术人员可以认识到，本发明决不局限于上述的优选实施方式。相反，可以在所附权利要求的范围内做出许多改型或改变。
另外，在本申请中描述的不同特征可以被单独地或结合体现，其要视情况而定。
为此，设想了一种样品处理盒(用于在至少两个方向作用的离心力下实现处理)，该盒包括具有至少一个附加腔的上覆层或底层，样品或源自样品的材料可以移动到至少一个附加腔(但不必须是较深的第一腔和较浅的第二腔或任意的微粒收集器或U形微通道)。
还设想了一种样品处理盒(用于在至少两个方向作用的离心力下实现处理)，该盒包括一个或更多个大致U形微通道，用于计量样品和/或试剂或源自其的材料(但不必须是较深的第一腔和较浅的第二腔或任意的上覆层/底层)。
还设想了一种样品处理盒(用于在至少两个方向作用的离心力下实现处理)，该盒包括至少一个收集器，该收集器适于阻止较高密度的流体微粒但让较低密度的流体微粒通过(但不必须是较深的第一腔和较浅的第二腔或任意的上覆层/底层或U形微通道)。
还设想了一种样品处理盒(用于在至少两个方向作用的离心力下实现处理)，该盒包括布置在该盒的腔或通道(例如，层间通道)内的至少一个多孔物料单元，使得可以通过改变该盒相对于离心力的定向使其它材料通过多孔物料。该至少一个多孔物料单元可以是过滤器、多孔膜、传感器、反应器或促动器，它们可携带适于允许溶液中的分子与该多孔物料的表面上的固定的反应基团之间广泛相互作用的功能基团。

Claims (18)

1.一种样品处理盒(10)，所述样品处理盒用于当盒相对于离心力的定向改变时在沿至少两个方向作用的离心力下实现处理，所述盒包括：
第一腔(18)，所述第一腔(18)适于容纳样品；以及
第二腔(22)，所述第二腔(22)与所述第一腔流体连通，
其中，所述第一腔和第二腔布置为使得：在作用于所述盒的离心力从第一方向(30)改变到第二方向(36)时，所述第一腔中的所述样品从所述第一腔移动到所述第二腔，
所述第一腔垂直于沿所述第一方向作用的离心力在所述盒的平面(P)内是细长形的，以及
所述第二腔比所述第一腔浅，并且所述第二腔在所述沿第二方向作用的离心力的方向上的延伸比所述第一腔在所述沿第一方向作用的离心力的方向上的延伸多。
2.根据权利要求1所述的盒，其中，在所述平面内或在与所述平面平行的平面内，所述第二腔垂直于沿所述第二方向作用的所述离心力的延伸比所述第一腔垂直于沿所述第一方向作用的所述离心力的延伸少。
3.根据权利要求1或2所述的盒，还包括具有至少一个附加腔和/或通道的底层(84)和上覆层(78)中的至少一个，所述样品或源自所述样品的材料可以移动到所述至少一个附加腔和/或通道。
4.根据任一项前述权利要求所述的盒，还包括用于计量所述样品或源自所述样品的材料的大致V形或U形的微通道(38)。
5.根据任一项前述权利要求所述的盒，还包括适于阻止较高密度流体微粒、但适于使较低密度液体和/或流体微粒通过的至少一个收集器(42、66)。
6.根据权利要求5所述的盒，其中，所述收集器包括：入口室(44)、中间U形通道(46)、出口室(48)、在所述入口室与所述中间通道的一端之间的第一双通道分离器(50)以及在所述中间通道的相对端与所述出口室之间的第二双通道分离器(54)。
7.根据权利要求5所述的盒，其中，所述收集器包括肾形回路(68)，所述肾形回路(68)在其凹入部分处具有入口(70)和出口(72)。
8.根据任一项前述权利要求所述的盒，其中，所述第一腔在所述盒的平面内是细长形的并且具有垂直于所述平面的深度，所述第二腔具有比所述第一腔小的深度，并且所述第二腔在所述平面内沿不同方向延伸并且延伸比所述第一腔的宽度大的量。
9.根据任一项前述权利要求所述的盒，其中，所述第二腔构造为通道***。
10.根据任一项前述权利要求所述的盒，还包括布置在所述盒的腔或通道内的至少一个多孔物料，使得通过改变所述盒相对于所述离心力的定向其它材料能够通过所述多孔物料。
11.根据权利要求3和10所述的盒，其中，所述多孔物料(85)布置在通向所述上覆层和/或底层的层间通道(82)内。
12.根据权利要求11所述的盒，其中，通向所述层间通道(82)的入口(80)设置在所述层间通道(82)的位于所述盒的一个层(74)中的一个端部处，所述入口布置在与来自所述层间通道(82)的出口(76)大致相同的方向上，所述出口设置在所述层间通道(82)的位于所述盒的另一层(84)中的另一端部处。
13.一种在离心力下处理和/或分析样品的方法，所述方法包括：
提供所述样品到根据任一项前述权利要求的样品处理盒(10)的所述第一腔(18)中；
使所述盒经受沿第一方向(30)作用的离心力；以及
使所述离心力从所述第一方向改变到第二方向(36)。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，通过使所述盒绕外部轴线(24)旋转使所述盒经受所述离心力，以及通过使所述盒绕所述盒内的轴线(26)旋转改变所述离心力的方向。
15.根据权利要求13或14的方法，当引用权利要求4时，其中，所述盒经受超过所述V形或U形微通道(38)的毛细作用力的离心力。
16.根据权利要求13至15中的任一项所述的方法，其中，所述样品或源自所述样品的材料允许进入通道和腔的***，所述通道和腔在下述平面内横向延伸，所述平面是所述盒的与包括所述第一腔和所述第二腔的腔和通道的第一***平行的平面。
17.根据权利要求13至16中的任一项所述的方法，当引用权利要求10、11或12时，还包括：改变所述盒相对于所述离心力的方向，使得所述其它材料通过所述多孔物料。
18.一种样品处理盒(10)，所述样品处理盒用于在沿至少两个方向作用的离心力下实现处理，所述盒包括：
第一腔(18)，所述第一腔(18)适于容纳样品；以及
第二腔(22)或通道***，所述第二腔(22)或通道***与所述第一腔流体连通，
其中，所述第一腔在所述盒的平面内是细长形的并且具有垂直于所述平面的深度，所述第二腔或通道***具有比所述第一腔小的深度，并且所述第二腔或通道***在所述平面内或在平行于所述平面的平面内沿不同方向延伸并且延伸比所述第一腔的宽度大的量。
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