CN102675343A - 一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法 - Google Patents
一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102675343A CN102675343A CN2011100614620A CN201110061462A CN102675343A CN 102675343 A CN102675343 A CN 102675343A CN 2011100614620 A CN2011100614620 A CN 2011100614620A CN 201110061462 A CN201110061462 A CN 201110061462A CN 102675343 A CN102675343 A CN 102675343A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefotiam
- hydrochloride
- ester
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960004700 cefotiam hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 229950010227 cefotiam hexetil Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[[1-[2-(dimethylamino)ethyl]tetrazol-5-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 SVSFIELZISOJDT-XRZFDKQNSA-N 0.000 title abstract description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 39
- -1 cyclohexyl ethyl Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims abstract description 34
- VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N cefotiam hexetil ester Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1N=C(N)SC=1)[C@H]1SCC=2CSC=3N(N=NN=3)CCN(C)C)N1C=2C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VVFDMWZLBPUKTD-ZKRNHDOASA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims abstract description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 8
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 2
- BWRRTAXZCKVRON-DGPOFWGLSA-N cefotiam dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 BWRRTAXZCKVRON-DGPOFWGLSA-N 0.000 claims 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 abstract 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 abstract 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，本发明属于医药类。该方法采用已工业化规模生产的盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠(盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠投料摩尔比1∶2.5～10)反应制备头孢替安盐，再与碳酸1-碘化乙基酯环己基酯反应制得头孢替安酯，经纯化、盐酸化后得到盐酸头孢替安酯。本发明的制备方法，尤其是采用盐酸头孢替安与其摩尔比2.5～10倍的碳酸氢钾或碳酸氢钠在水中制得头孢替安盐，经本发明制得的盐酸头孢替安酯纯度高，经HPLC方法检测，得到的产品有关物质总量小于1.5％，收率大于90％，生产成本低，利于工业化制造。
Description
技术领域
本发明涉及以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，尤其涉及盐酸头孢替安与其摩尔比2.5～10倍的碳酸氢钾或碳酸氢钠在水中制得头孢替安盐的方法，属医药类领域。
背景技术
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素，注射用盐酸头孢替安国内已有多家企业生产和国外进口，临床已广泛使用，其结构式如式(I)所示，盐酸头孢替安成钾盐或钠盐后，再与碳酸-1-碘乙基酯环己基酯进行反应，再经纯化和盐酸化后，得到盐酸头孢替安酯，其结构式如式(II)所示。
本品的活性体为头孢替安，口服后在肠道水解转化为头孢替安，抗菌作用机理为抑制细菌细胞壁的合成。本品对革兰氏阴性菌有较强的抗菌活性是因为它对细菌细胞外膜有良好的通透性和对β-内酰胺酶比较稳定以及对青霉素结合蛋白亲和性高，从而增强了对细胞壁粘肽交叉联结的抑制作用。对革兰氏阴性菌和阳性菌都有广泛的抗菌作用。尤其是葡萄球菌属，肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，链球菌属，大肠杆菌，克雷白杆菌，变形杆菌，淋病奈瑟菌、卡他摩拉菌(卡他布兰汉菌)等显示出较强的抗菌活性。此外，对枸橼酸杆菌也显示出良好的抗菌活性。
注射用盐酸头孢替安目前已在临床广泛使用，按照用药原则，注射剂应该在口服制剂达不到效果或患者无法口服时才能使用，因此盐酸头孢替安酯口服制剂的开发填补了头孢替安口服制剂的空白，有利于临床合理用药。
文献(The journal of antidiotics vol.XXXIX NO.9，1986；XL NO.1986)中分别列出通过头孢替安钾和碳酸-1-碘乙基酯环己酯在N，N-二甲基甲酰胺中反应制备头孢替安酯的方法，但该制备方法的收率低(不到20％)，产品有关物质高，纯化需经树脂柱处理，不易进行工业化大生产。
公开号为101619069A的专利申请，给出头孢替安与醋酸盐反应制得头孢替安盐，继而再制成头孢替安酯，该反应成头孢替安盐不充分，最终盐酸头孢替安酯收率较低，而且产生有醋酸等污染。
公开号为101955493A的专利申请，给出一种采用头孢替安和碳酸盐反应制备得到头孢替安盐，再与碳酸1-碘乙基酯环己基酯反应，经萃取、冻干后制备得到头孢替安酯盐酸盐。该方法所用碳酸盐较酸式碳酸盐的碱性强，所得头孢替安盐含杂质较高，另外采取冻干来纯化口服原料，耗能高而且不利于工业化生产。
公开号为101948476A的专利申请，给出一种采用头孢替安和酸式碳酸盐(摩尔比1∶1～2)反应制备得到头孢替安盐，用制备并纯化的碳酸-1-碘化乙基酯环己基酯与头孢替安盐反应制备得到头孢替安酯，再经纯化和盐酸化后得到头孢替安酯盐酸盐。该方法所采用的头孢替安在常规条件下不稳定、易吸潮、无法保存，只能临用新制，影响了本品批量工业化大生产，直接与酸式碳酸盐反应后会形成胶状物，不利于后期的去杂质处理，另外酸式碳酸盐在反应中不仅是反应物，而且也是一种催化剂，所给出的头孢替安和酸式碳酸盐(摩尔比1∶1～2)的物料配比中酸式碳酸盐的用量不足，会导致头孢替安盐收率低，进而导致头孢替安酯盐酸盐收率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用已工业化规模生产且能稳定存放的盐酸头孢替安制备高纯度的头孢替安盐，进行酯化、纯化并盐酸化为高收率、高纯度的盐酸头孢替安酯，适用于工业化大生产。
本发明结果通过以下方案进行实现：
一种盐酸头孢替安酯的合成方法，其特征在于包含下述合成步骤：
步骤①盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠反应，得到头孢替安钾盐或钠盐；
步骤②反应①所得的头孢替安盐与碳酸-1-碘化乙基酯环己基酯反应生成头孢替安酯；
步骤③向②反应液中加入有机溶剂萃取，在萃取液中加入抗氧化剂水溶液进行洗涤，分离有机层，得头孢替安酯溶液；
步骤④在反应③所得头孢替安酯溶液加入盐酸水溶液，收集水层得盐酸头孢替安酯溶液；
步骤⑤将反应④所得的盐酸头孢替安酯水溶液用碱水处理后、再用有机溶剂萃取，取含有头孢替安酯的有机相待用；
步骤⑥将反应⑤所得的头孢替安酯溶液，加有机溶剂并减压浓缩至适当体积，冷冻析晶过夜，得含头孢替安的混悬液，抽滤，湿品用含有HCL的有机溶剂盐酸化，得含有盐酸头孢替安酯的混合有机溶剂混悬液；
步骤⑦过滤反应⑥所得的混悬液，将盐酸头孢替安酯湿品分别用不同有机溶剂洗涤，低温减压干燥，获得盐酸头孢替安固体产品。
步骤①提供一种头孢替安钾盐或钠盐的制备方法，其特征在于采用已工业化生产且能稳定存放的盐酸头孢替安和碳酸氢钾或碳酸氢钠进行反应，生成头孢替安钾盐或钠盐。
步骤①所述的盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠的摩尔比为盐酸头孢替安∶碳酸氢钾或碳酸氢钠＝1∶(2.5～10)，作为最优选是盐酸头孢替安∶碳酸氢钾或碳酸氢钠摩尔比＝1∶(4～6)。
步骤①的反应完毕后，保持负压一段时间，排出二氧化碳促进反应，优选真空度1～100mm汞柱，最优选真空度5～50mm汞柱，负压时间5-60分钟，最优选10-20分钟。
步骤①溶剂可选择水、丙酮、乙睛的一种或一种以上混合溶剂，优选水和丙酮(1∶2)作为溶剂，最优选以水作为溶剂。
步骤①的反应温度控制在0～50℃，优选反应温度为25～35℃。
步骤②中所用碳酸-1-碘化乙基酯环己基酯为临用新制。
步骤②中酯化反应温度为-30～0℃，优选-10～-20℃，反应时间5～60分钟，优选10-30分钟。
步骤③中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯。抗氧化的水溶液可选择焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或混合水溶液，抗氧化剂水溶液的浓度为0.1～2％之间，优选0.5％～1％。
步骤④所用盐酸水溶液的浓度为0.5～5％，优选浓度为1～2％。
步骤⑤中萃取用有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选二氯甲烷。碱水可用氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等一种或几种混合溶液，优选氨水。
步骤⑥中析晶溶剂可以选择异丙醚、异丙醇、丙酮的一种或一种以上的混合溶剂，优选异丙醚与丙酮的混合溶剂比例为(2∶1)；盐酸化头孢替安酯的有机溶剂可以选择异丙醚、异丙醇、丙酮的一种或一种以上的混合溶剂，优选用异丙醚，洗涤滤饼优选溶剂为丙酮。
步骤⑦中真空减压干燥的温度可以选择0～60℃，优选20～50℃，最优选30～40℃；真空度选择5～80mm汞柱，最优选5～20mm汞柱；操作过程中，30-35℃减压干燥至含丙酮在3％以下，低温粉碎后，继续35℃以下减压干燥至含丙酮在0.3％以下减压干燥完毕，放空应通入氮气保护。
与现有技术比较，本发明具有以下有益效果：
①本发明方法制备过程中所用的盐酸头孢替安已规模工业化生产，成本低、性质稳定，能长期储存，便于工业化生产。
②本发明方法制备的盐酸头孢替安酯的纯度高，经HPLC检查，产品有关物质总量小于1.5％，远低于JP15标准中所规定的6％，异构体比例范围在0.48～0.52之间，高于JP15的0.45～0.55限定范围。
③现有技术制备高纯度盐酸头孢替安酯需采用树脂柱纯化，操作复杂、有机溶剂消耗多、污染大，不利于工业化生产，而本发明采用两次成头孢替安酯游离碱和盐酸化步骤，通过头孢替安酯游离碱(酯溶性)和其盐酸盐(水溶性)溶解性不同，分别去掉了水溶性和酯溶性杂质，得到了高纯度的产品，所用有机溶剂可以回收套用，降低了成本，产品收率高于90％，利于工业化生产。
④现有技术干燥盐酸头孢替安酯采用冷冻干燥法或二氧化碳超临界萃取均为高耗能工艺，而本发明采用真空减压干燥能够去除产品的有机溶剂至合格范围，并且减少了耗能。
附图说明
图1为实施例1用HPLC按JP15标准方法检测的盐酸头孢替安酯有关物质谱图图2为实施例2用HPLC按JP15标准方法检测的盐酸头孢替安酯有关物质谱图
具体实施方式
实施例1：一种盐酸头孢替安酯的制备方法，包含以下制备步骤：
①KHCO3100g加入水60ml，快速搅拌，在25-30℃条件下，缓慢加入盐酸头孢替安120g，加毕，继续25-30℃条件下保温搅拌30分种。减压条件下反应30-40分钟，再向反应***中加入二十五倍(水)量的丙酮，在30分钟内将温度降至0℃，停止搅拌，静止分层30分钟以上，转移掉上清液，得头孢替安钾盐。
②在头孢替安钾盐中加入预热至30-40℃N，N-二甲基甲酰胺550ml，混合体系在30℃以下减压搅拌1小时，使钾盐溶解，溶解后降温冷却至-15～-20℃，将预冷至-15℃以下的碳酸-1-碘化乙基酯环己基酯加入反应体系中，控温在-15～-20℃搅拌30分钟后，加入降温至0℃左右的乙酸乙酯3500ml和0.5％焦亚硫酸钠溶液1700ml，搅拌后，静置20分钟，分离有机层。
③在有机层中加入0℃的2％盐酸溶液2800ml，搅拌5分钟，静置30分钟，收集水层，并用少量乙酸乙酯洗涤水层，获得含盐酸头孢替安酯的水溶液。
④在含盐酸头孢替安酯的水溶液中加入冷却至5℃以下的CH2Cl22500ml，在5℃以下用5％的氨水缓慢调节溶液PH至8-9之间，收集含有头孢替安酯的二氯甲烷层。
⑤将含有头孢替安酯的二氯甲烷溶液30℃以下浓缩至原体积的25％，加入丙酮700ml和异丙醚1300ml的混合液，冷却至0℃搅拌结晶，在一小时内再加入0℃左右的异丙醚2500ml，在0℃左右减压浓缩至溶液体积2800ml左右，停止搅拌，在0℃左右静置过夜析晶，得头孢替安酯混悬液，将混悬液过滤的头孢替安酯湿品。
⑥将2300ml异丙醚加入头孢替安酯湿品中，搅拌混悬，然后加入含有15％HCL的异丙醚溶液，在0℃以下搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醚洗涤，再用丙酮多次低温洗涤，得滤饼。
⑦将盐酸头孢替安酯滤饼，30-35℃减压干燥至含丙酮在3％以下，低温粉碎后，继续35℃以下减压干燥至含丙酮在0.3％以下，即得盐酸头孢替安酯成品。操作过程中，减压放空时，充氮气保护后，再出料。
实施例1得到的盐酸头孢替安酯采用HPLC检测，图中两主峰的保留时间分别为11.657分钟和14.083分钟，收率95.1％；主成分含量99.4％，总杂质小于1.0％；异构体比例0.51。
实施例2：一种盐酸头孢替安酯的制备方法，包含以下制备步骤：
①NaHCO380g加入水30ml、丙酮60ml混合液，快速搅拌，在25-30℃条件下，缓慢加入盐酸头孢替安100g，减压条件下反应30-40分钟，再向反应***中加入五十倍(水)量的丙酮，在30分钟内将温度降至0～-5℃，停止搅拌，静止分层30分钟以上，移去上清液，得头孢替安钠盐。
②在头孢替安钠盐中加入预热至30-35℃N，N-二甲基乙酰胺500ml，混合体系在35℃以下减压搅拌1.5小时，使钠盐溶解，溶解后降温冷却至-15～-20℃，将预冷至-15℃以下的碳酸1-碘化乙基酯环己基酯加入反应体系中，控温在-5～-10℃搅拌25分钟后，加入降温至2℃以下的乙酸乙酯3500ml和0.6％亚硫酸氢钠溶液1500ml，搅拌后，静置30分钟，分离有机层。
③在有机层中加入0℃的2％盐酸溶液2500ml，搅拌10分钟，静置30分钟，收集水层，并用少量乙酸乙酯洗涤水层，获得含盐酸头孢替安酯的水溶液。
④在含盐酸头孢替安酯的水溶液中加入冷却至5℃以下的CH2Cl22500ml，在5℃以下用1％的氢氧化钠溶液缓慢调节溶液PH至8-9之间，收集含有头孢替安酯的二氯甲烷层。
⑤将含有头孢替安酯的二氯甲烷溶液35℃以下浓缩至原体积的20％，加入丙酮600ml和异丙醚1200ml的混合液，冷却至-5～0℃搅拌结晶，在一小时内再加入0℃左右的异丙醚2200ml，在0℃左右减压浓缩至溶液体积2500ml左右，停止搅拌，在0℃以下静置过夜析晶，得头孢替安酯混悬液，将混悬液过滤的头孢替安酯湿品。
⑥将2500ml异丙醚加入头孢替安酯湿品中，搅拌混悬，然后加入含有12％HCL的异丙醚溶液，在0℃以下搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醚低温洗涤，再用丙酮多次低温洗涤，得滤饼。
⑦将盐酸头孢替安酯滤饼，30-35℃减压干燥至含丙酮在3％以下，低温粉碎后，继续35℃以下减压干燥至含丙酮在0.3％以下，即得盐酸头孢替安酯成品。操作过程中，减压放空时，充氮气保护后，再出料。
实施例2得到的盐酸头孢替安酯采用HPLC检测，图中两主峰的保留时间分别为11.670分钟和14.097分钟，收率93.1％，主成分含量98.9％；总杂质小于1.5％；异构体比例0.51。
Claims (14)
1.一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征在于以盐酸头孢替安与其摩尔比(1∶2.5～10)的碳酸氢钾或碳酸氢钠制得头孢替安钾盐或钠盐的方法。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于工业化生产的盐酸头孢替安和碳酸氢钾或碳酸氢钠进行反应，生成头孢替安钾盐或钠盐。
3.根据权利要求1所述，其特征在于其盐酸头孢替安与碳酸氢钾或碳酸氢钠的反应用量摩尔比为盐酸头孢替安∶碳酸氢钾或碳酸氢钠＝1∶(2.5～10)，最优选是盐酸头孢替安∶碳酸氢钾或碳酸氢钠的摩尔比＝1∶(4～6)。
4.根据权利要求1所述，其以盐酸头孢替安制备头孢替安钾盐或钠盐反应完毕后，通过减压进一步促进反应，优选真空度1～100mm汞柱，最优选真空度5～50mm汞柱。
5.根据权利要求1所述，反应溶剂可选择水、丙酮、乙睛的一种或一种以上混合溶剂，优选水和丙酮(1∶2)作为溶剂，最优选以水作为溶剂。
6.根据权利要求1所述，反应温度可以控制在0～50℃，优选反应温度为25～35℃。
7.本发明以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法，其特征还在于以下制备步骤：
①头孢替安钾或钠盐与碳酸-1-碘化乙基酯环己基酯反应生成头孢替安酯；
②在①反应液中加入有机溶剂萃取，在萃取液中加入抗氧化剂水溶液进行洗涤，分离有机层，得头孢替安酯溶液；
③在②反应液中加入盐酸水溶液，收集水层得盐酸头孢替安酯溶液；
④在③反应所得的盐酸头孢替安酯水溶液用碱水处理后、再用有机溶剂萃取，取含有头孢替安酯的有机相待用；
⑤将反应④所得的头孢替安酯溶液，加有机溶剂并减压浓缩至适当体积，冷冻析晶过夜，得含头孢替安的混悬液，抽滤，湿品用含有HCL的有机溶剂盐酸化，得含有盐酸头孢替安酯的混合有机溶剂混悬液；
⑥过滤反应⑤所得的混悬液，将盐酸头孢替安酯湿品分别用不同有机溶剂洗涤，低温减压干燥，获得盐酸头孢替安固体产品。
8.根据权利要求7所述，步骤①中所用碳酸-1-碘化乙基酯环己基酯为临用新制。
9.根据权利要求7所述，步骤①中酯化反应温度为-30～0℃，优选-10～-20℃，反应时间5～60分钟，优选10-30分钟。
10.根据权利要求7所述，步骤②中萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选乙酸乙酯；抗氧化的水溶液可选择焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或混合水溶液，抗氧化剂水溶液的浓度为0.1～2％之间，优选0.5％～1％。
11.根据权利要求7所述，步骤③中所用盐酸水溶液的浓度为0.5～5％，优选浓度为1～2％。
12.根据权利要求7所述，步骤④中萃取用有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或一种以上的混合溶剂，优选二氯甲烷。碱水可用氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等一种或几种混合溶液。
13.根据权利要求7所述，步骤⑤中析晶溶剂可以选择异丙醚、异丙醇、丙酮的一种或一种以上的混合溶剂，优选异丙醚与丙酮的混合溶剂比例为(2∶1)；盐酸化头孢替安酯的有机溶剂可以选择异丙醚、异丙醇、丙酮的一种或一种以上的混合溶剂，优选用异丙醚，洗涤滤饼优选溶剂为丙酮。
14.根据权利要求7所述，步骤⑥中中真空减压干燥的温度可以选择0～60℃，优选20～50℃，最优选30～40℃；真空度选择5～80mm汞柱，最优选5～20mm汞柱；操作过程中，30-35℃减压干燥至含丙酮在3％以下，低温粉碎后，继续35℃以下减压干燥至含丙酮在0.3％以下减压干燥完毕，放空应通入氮气保护。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100614620A CN102675343A (zh) | 2011-03-15 | 2011-03-15 | 一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100614620A CN102675343A (zh) | 2011-03-15 | 2011-03-15 | 一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102675343A true CN102675343A (zh) | 2012-09-19 |
Family
ID=46807952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100614620A Pending CN102675343A (zh) | 2011-03-15 | 2011-03-15 | 一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102675343A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103030650A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-04-10 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法 |
| CN103641848A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-03-19 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢替安酯盐酸盐的精制方法 |
| CN106349256A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-25 | 成都倍特药业有限公司 | 一种盐酸头孢替安酯的制备方法 |
| CN106632398A (zh) * | 2016-09-24 | 2017-05-10 | 北京满格医药科技有限公司 | 一种头孢替安酯的制备方法 |
| CN106749334A (zh) * | 2016-11-23 | 2017-05-31 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种高纯度头孢替安酯二盐酸盐的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009135A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation de sels d'addition acides inorganiques d'antibiotiques de base et oxalates intermediaires |
| CN101948476A (zh) * | 2010-09-19 | 2011-01-19 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 |
| CN101955493A (zh) * | 2010-08-03 | 2011-01-26 | 宁宗超 | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法及其组合物 |
| CN101993449A (zh) * | 2009-08-13 | 2011-03-30 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法 |
-
2011
- 2011-03-15 CN CN2011100614620A patent/CN102675343A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001009135A1 (fr) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Eisai Co., Ltd. | Procede de preparation de sels d'addition acides inorganiques d'antibiotiques de base et oxalates intermediaires |
| CN101993449A (zh) * | 2009-08-13 | 2011-03-30 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 高纯度头孢替安酯及其二盐酸盐的制备方法 |
| CN101955493A (zh) * | 2010-08-03 | 2011-01-26 | 宁宗超 | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法及其组合物 |
| CN101948476A (zh) * | 2010-09-19 | 2011-01-19 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103030650A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-04-10 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢替安酯制备方法及头孢替安酯二盐酸盐制备方法 |
| CN103641848A (zh) * | 2013-11-28 | 2014-03-19 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢替安酯盐酸盐的精制方法 |
| CN103641848B (zh) * | 2013-11-28 | 2015-08-19 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢替安酯盐酸盐的精制方法 |
| CN106349256A (zh) * | 2016-08-24 | 2017-01-25 | 成都倍特药业有限公司 | 一种盐酸头孢替安酯的制备方法 |
| CN106632398A (zh) * | 2016-09-24 | 2017-05-10 | 北京满格医药科技有限公司 | 一种头孢替安酯的制备方法 |
| CN106749334A (zh) * | 2016-11-23 | 2017-05-31 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种高纯度头孢替安酯二盐酸盐的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102675343A (zh) | 一种以盐酸头孢替安制备盐酸头孢替安酯的方法 | |
| CN101584671B (zh) | 一种头孢西酮钠药物粉针剂以及头孢西酮钠原料药的合成方法 | |
| CN101948476B (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN103319502B (zh) | 一种磺苄西林钠的制备方法 | |
| CN101544660A (zh) | 一种头孢克肟化合物及其制法 | |
| CN103435632A (zh) | 一种头孢呋辛酯的制备方法 | |
| CN109628541B (zh) | 一种酶法合成青霉素v盐的方法 | |
| CN102153566B (zh) | 头孢地尼的制备方法 | |
| CN101787036B (zh) | 一种高纯度的头孢孟多酯钠化合物 | |
| CN105481856B (zh) | 一种帕利哌酮的制备方法 | |
| CN102559829A (zh) | 头孢曲松钠粗盐的合成方法 | |
| CN101550146A (zh) | 一种盐酸头孢他美酯化合物及其制法 | |
| CN112645912B (zh) | 一种高纯度m2晶型麦考酚钠的制备方法 | |
| CN110407857B (zh) | 一种头孢硫脒的制备工艺 | |
| CN101781264B (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN101585845B (zh) | 美洛西林的制备方法 | |
| CN101139280A (zh) | 无水醋酸钠及其制备方法和用途 | |
| CN103897027A (zh) | 关键中间体晶型，制备方法及其在硼替佐米合成中的运用 | |
| CN102432645B (zh) | 一种硫酸依替米星的纯化方法 | |
| CN102250166A (zh) | 一种依替米星硫酸盐的制备方法 | |
| CN102911186B (zh) | 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法 | |
| CN105440054A (zh) | 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺 | |
| CN102267953B (zh) | 合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102086213B (zh) | 一种氯唑西林钠的结晶制备方法 | |
| CN102030763B (zh) | 一种头孢呋辛酯化合物及其新制法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Chen Jing Document name: Notification of Passing Preliminary Examination of the Application for Invention |
|
| C06 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Chen Jing Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: XI AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHEN JING Effective date: 20121126 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210060 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 710119 XI AN, SHAANXI PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20121126 Address after: 710119 No. 5, Chuangxin Road, new industrial park, hi tech Zone, Shaanxi, Xi'an Applicant after: XI'AN WANLONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 102 room 210060, block C, Pioneer Road, Nanjing new and high development zone, Jiangsu, China Applicant before: Chen Jing |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120919 |