CN102675167B - 一种对甲砜基苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，以对氯苯甲醛为起始原料，在相转移催化剂作用下，与甲硫醇钠水溶液反应得到对甲硫基苯甲醛，再在硫酸、氧化催化剂作用下，被双氧水氧化得到对甲砜基苯甲醛。本发明方法制备对甲砜基苯甲醛原料易得，操作简便，成本低，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种甲砜霉素医药中间体的制备方法，属于有机化学领域。
背景技术
对甲砜基苯甲醛，CAS No.5398-77-6，分子结构式：
是生产新一代广谱抗菌素甲砜霉素及其氨基物的主要中间体。
现有工艺采用以甲苯为原料，经过氯磺化、还原、甲基化、溴化、水解等步骤，得到对甲砜基苯甲醛。该工艺反应路线长，收率低，单耗高，设备利用率低，操作繁琐，环保压力大，不利于工业化生产。
董顺康等在《中国医药工业杂志》1979年05期1~3页报道以糖精钠副产物对甲基苯磺酰氯为原料，经与亚硫酸钠、碳酸氢钠、甲基硫酸钠反应得到对甲砜基甲苯，再经溴代、水解得到4-甲砜基苯甲醛，收率为53%，该方法工艺流程长，污染大。
Jean Maigan等在US4980509中报道了4-甲砜基苯甲醛的合成方法，30g 4-甲硫基苯甲醛与250cm3甲酸的溶液中，室温下缓慢加入44cm330%双氧水(2当量)，该反应是放热的，反应温度上升到75℃，经后处理和纯化得到16g 4-甲砜基苯甲醛，得率为44%。
Afshin Zarghi等在Bioorganic & Medicinal Chemistry 17(2009)5369-5373报道了4-甲砜基苯甲醛的合成方法，以4-甲硫基苯甲醛为原料，过硫酸氢钾为氧化剂，在甲醇/水溶剂中氧化反应得到4-甲砜基苯甲醛，收率仅21%。
发明内容
本发明提供了一种成本低、收率高、环保压力小的对甲砜基苯甲醛的制备方法。
本发明所述的对甲砜基苯甲醛的制备方法合成路线如下：
步骤A：
步骤B：
本发明所述的对甲砜基苯甲醛的制备方法，通过以下方法实现：
步骤A：在甲硫醇钠水溶液中加入对氯苯甲醛，在相转移催化剂（CatA）作用下反应，TLC检测，对氯苯甲醛斑点消失为反应终点，经后处理得到对甲硫基苯甲醛。
步骤B：将双氧水与硫酸、氧化催化剂（Cat B）混合均匀，滴加对甲硫基苯甲醛，滴加完毕，升温反应，TLC检测，以对甲硫基苯甲醛斑点消失为反应终点，经后处理得到对甲砜基苯甲醛。
本发明所述的对甲砜基苯甲醛的制备方法，步骤A中对氯苯甲醛∶甲硫醇钠∶相转移催化剂的摩尔比为1∶1.1～2.0∶0.01～0.20，优选1∶1.1～1.5∶0.01～0.10，在此摩尔比下，反应比较完全，可以节约原料成本，后处理方便，减少环境污染。
所述的步骤A中的相转移催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或者四丁基氟化铵等。
所述的步骤A中的甲硫醇钠水溶液质量浓度为10～30%，优选15～20%。
所述的步骤A的反应温度为20～60℃，优选30～50℃。此温度下反应速度适当，控制方便，能耗相对比较低。
所述的步骤A的后处理包括将反应液冷却至室温，然后分层得到对甲硫基苯甲醛。
本发明所述的对甲砜基苯甲醛的制备方法，步骤B中对甲硫基苯甲醛∶双氧水∶硫酸∶氧化催化剂的摩尔比为1∶2.0～4.0∶0.01～0.10∶0.01～0.10，优选1∶2.5～3.5∶0.01～0.03∶0.01～0.03，在此摩尔比下，反应比较完全，可以节约原料成本，后处理方便，减少环境污染。
所述的步骤B中氧化催化剂选自三氧化二铬、四氯合金酸、硫酸锰、三氯化钌、钛氧化物、钨酸钠、氧化锇等，优选四氯合金酸、钛氧化物和钨酸钠。
所述的步骤B中双氧水浓度为20～50%，优选30～50%。
所述的步骤B的反应温度为20～70℃，优选30～60℃，此温度下反应速度适当，控制方便，能耗相对比较低。
所述的步骤B后处理包括冷却反应液，滴加液碱，调节pH值为7～8，冷却析晶，过滤，减压干燥得对甲砜基苯甲醛。在后处理过程中加入液碱的目的是调节pH值，将副产物对甲砜基苯甲酸变成钠盐，钠盐溶于水，易于除去。后处理也可以用其他碱使对甲砜基苯甲酸成盐除去。
所述的步骤B的后处理中，对甲砜基苯甲醛的干燥温度为40～70℃，优选50～60℃。
本发明提供的对甲砜基苯甲醛的制备方法反应路线短，成本低，收率高，生产周期短，对设备无特殊要求，生产周期短，操作简便，对环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
按照对氯苯甲醛∶甲硫醇钠∶四丁基溴化铵的摩尔比为1∶1.1∶0.025进行如下反应：
搅拌条件下，向反应釜中加入质量百分浓度20%的甲硫醇钠水溶液、四丁基溴化铵、250g对氯苯甲醛，控制温度45～50℃反应，TLC监测反应，至对氯苯甲醛反应完全，静置分层，得下层黄色油状物290g，粗品对甲硫基苯甲醛收率107.2%。
按照对甲硫基苯甲醛∶双氧水∶硫酸∶钨酸钠的摩尔比为1∶2.5∶0.02∶0.015进行如下操作：
搅拌下，往反应釜中加入50%浓度的双氧水、钨酸钠、硫酸，升温到40～50℃，然后滴加粗品对甲硫基苯甲醛，控制反应温度为40～50℃，TLC监测，至对甲硫基苯甲醛反应完全；滴加液碱，调节pH值到7；在搅拌下冷却至30℃以下析晶，抽滤；滤饼60℃干燥，得对甲砜基苯甲醛成品302.5g，经HPLC分析，纯度为99.8％，两步总收率为92.4%。
对甲硫基苯甲醛1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.84(s,1H),7.26-7.42(m,4H),2.48(s,3H)。
对甲砜基苯甲醛1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.15(s,1H),8.14(d,J=8.6,2H),8.09(d,J=8.6,2H),3.11(s,3H)。
实施例2
按照对氯苯甲醛∶甲硫醇钠∶四丁基氯化铵摩尔比为1∶2∶0.2进行如下操作：
搅拌下在反应釜中加入250g对氯苯甲醛、30%的甲硫醇钠水溶液和四丁基氯化铵，升温至55～60℃反应，TLC监测，至对氯苯甲醛反应完全，静置分层，得下层黄色油状物296g，粗品对甲硫基苯甲醛收率109.4%。
按照对甲硫基苯甲醛∶双氧水∶硫酸∶硫酸锰摩尔比为1∶2.5∶0.02∶0.05进行如下操作：
反应釜中加入20%浓度的双氧水、硫酸锰和浓硫酸，搅拌升温至40～45℃，滴加粗品对甲硫基苯甲醛整批，控制反应温度为60～65℃，TLC监测，至对甲硫基苯甲醛反应完全；滴加液碱，调节pH值到7.5，降温至25℃以下析晶，抽滤，滤饼于70℃干燥，得对甲砜基苯甲醛成品309.4g，经HPLC分析，纯度为99.5％，两步总收率为94.5%。
实施例3
按照对氯苯甲醛∶甲硫醇钠∶四丁基碘化铵摩尔比为1∶1.5∶0.1进行如下操作：
搅拌下在反应釜中加入250g对氯苯甲醛、15%的甲硫醇钠水溶液和四丁基氯化铵，升温至50～55℃反应，TLC监测，至对氯苯甲醛反应完全，静置分层，得下层黄色油状物288g，粗品对甲硫基苯甲醛收率106.5%。
按照对甲硫基苯甲醛∶双氧水∶硫酸∶硫酸锰摩尔比为1∶4∶0.1∶0.1进行如下操作：
反应釜中加入30%浓度的双氧水、硫酸锰和浓硫酸，搅拌升温至40～45℃，滴加粗品对甲硫基苯甲醛整批，控制反应温度为55～60℃，TLC监测，至对甲硫基苯甲醛反应完全；滴加液碱，调节pH值到7.8，降温至25℃以下析晶，抽滤，滤饼于70℃干燥，得对甲砜基苯甲醛成品315.9g，经HPLC分析，纯度为99.6%，两步总收率为96.5%。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样；此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，其特征在于，按照对氯苯甲醛：甲硫醇钠：四丁基溴化铵的摩尔比为1：1.1：0.025进行如下反应：
搅拌条件下，向反应釜中加入质量百分浓度20%的甲硫醇钠水溶液、四丁基溴化铵、250g对氯苯甲醛，控制温度45～50℃反应，TLC监测反应，至对氯苯甲醛反应完全，静置分层，得下层黄色油状物290g，粗品对甲硫基苯甲醛收率107.2%；
按照对甲硫基苯甲醛：双氧水：硫酸：钨酸钠的摩尔比为1：2.5：0.02：0.015进行如下操作：
搅拌下，往反应釜中加入50%浓度的双氧水、钨酸钠、硫酸，升温到40～50℃，然后滴加粗品对甲硫基苯甲醛，控制反应温度为40～50℃，TLC监测，至对甲硫基苯甲醛反应完全；滴加液碱，调节pH值到7；在搅拌下冷却至30℃以下析晶，抽滤；滤饼60℃干燥，得对甲砜基苯甲醛成品302.5g，经HPLC分析，纯度为99.8%，两步总收率为92.4%。
2.一种对甲砜基苯甲醛的制备方法，其特征在于，按照对氯苯甲醛：甲硫醇钠：四丁基氯化铵摩尔比为1：2：0.2进行如下操作：
搅拌下在反应釜中加入250g对氯苯甲醛、30%的甲硫醇钠水溶液和四丁基氯化铵，升温至55～60℃反应，TLC监测，至对氯苯甲醛反应完全，静置分层，得下层黄色油状物296g，粗品对甲硫基苯甲醛收率109.4%；
按照对甲硫基苯甲醛：双氧水：硫酸：硫酸锰摩尔比为1：2.5：0.02：0.05进行如下操作：
反应釜中加入20%浓度的双氧水、硫酸锰和浓硫酸，搅拌升温至40～45℃，滴加粗品对甲硫基苯甲醛整批，控制反应温度为60～65℃，TLC监测，至对甲硫基苯甲醛反应完全；滴加液碱，调节pH值到7.5，降温至25℃以下析晶，抽滤，滤饼于70℃干燥，得对甲砜基苯甲醛成品309.4g，经HPLC分析，纯度为99.5%，两步总收率为94.5%。
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