CN102666548A - 三环抗生素 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物：
Figure DDA00001779015300011
其中A1表示-O-、-S-或-N-R3；A2表示-CH2-、-O-、-N-R4、-C(＝O)-或-CH(O-R4)-；A3表示C3-C8亚环烷基；饱和的和不饱和的具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元的杂环二基，该基团A3是未被取代的或被取代的；A4表示C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、＞C＝O或经由碳原子与相邻的NR5-基团连接的选自-C2H4NH-、-C2H4O-和-C2H4S-的基团；且G表示芳基或杂芳基，其是未被取代的或被取代的，且R1和R2彼此独立地表示氢或选自以下的取代基：羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6杂烷基羰基氧基、C5-C6杂环基羰基氧基、C1-C6杂烷氧基，其中杂烷基、杂烷氧基或杂环基包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，这些取代基中的烷基部分是未被取代的或进一步被取代的；R3、R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C6烷基；X1和X2彼此独立地表示氮原子或CR2，条件是X1和X2中至少一个表示氮原子；m是1；且(CH2)m部分任选被C1-C4烷基、卤素、羧基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或酰基氨基取代；n是0、1或2，或其药学上可接受的盐用作用于治疗细菌感染的药物是有价值的。

Description

三环抗生素
本发明涉及新的三环化学结构的抗细菌化合物、它们的制备方法和它们作为用于治疗细菌感染的药剂的用途。
几类三环衍生物已经被描述表现出抗微生物活性。所述化合物可用作用于治疗微生物感染的抗生素。
例如WO2008/128953描述了下式的化合物：
Figure BDA00001779015200011
其中Z1和Z2表示氮或(未)被取代的CH；
R1a和R1b是氢、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-CF3、-OCF3等；
D是-O-、-S-、-CH2-；
A是-CH2-CO-、-CH2-SO2-、-NH-SO2-、-CO-NH-等；
R2是氢、-C1-C4烷基、(未)被取代的哌啶基等；且
R5是任选被取代的二环的碳环或杂环环系。
WO2009/128019公开了具有三环化学结构的抗生素化合物的另外一些实例、即下式的化合物：
其中U和W表示氮或(未)被取代的CH；
R1是烷氧基、卤素或CN；
环A表示吡咯烷-1，3-二基、哌啶-1，3-二基或吗啉-2，4-二基；
B是-CH2-；且
G是二环的杂环环系。
另一些实例例如在WO2009/152808和WO2009/125809中被描述：
Figure BDA00001779015200021
如广泛已知的那样，对目前可利用的抗菌药的抗微生物抗性在急剧增加。甚至已经出现了革兰氏阴性菌(假单胞菌属(Pseudomonas)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、肠杆菌属(Enterobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)菌种)和革兰氏阳性生物(葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)菌种)的多药抗性株，并且正变成严重的公共卫生问题。患有对其不存在有效抗菌治疗的感染的患者数量稳定增加。这种病原菌对已知抗菌药的不断增加的抗性(包括多种抗性)使继续寻找新的抗菌物质、特别是具有新结构特征的化合物成为必要。
本发明提供了可用于治疗微生物感染的这类新化合物，具体而言是下面的通式(I)的新三环化合物：
Figure BDA00001779015200031
其中
A1表示-O-、-S-或-N-R3；
A2表示-CH2-、-O-、-N-R4、-C(＝O)-或-CH(O-R4)-；
A3表示C3-C8亚环烷基；具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的和不饱和的4至8元的杂环二基，该基团A3是未被取代的或被取代的；
A4表示C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、＞C＝O或经由碳原子与相邻的NR5-基团连接的选自-C2H4NH-、-C2H4O-和-C2H4S-的基团；且
G表示芳基或杂芳基，其是未被取代的或被取代的，且
R1和R2彼此独立地表示氢或选自以下的取代基：羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6杂烷基羰基氧基、C5-C6杂环基羰基氧基、C1-C6杂烷氧基，其中杂烷基、杂烷氧基或杂环基包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，这些取代基中的烷基部分是未被取代的或进一步被取代的；
R3、R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C6烷基；
X1和X2彼此独立地表示氮原子或CR2，
条件是X1和X2中至少一个表示氮原子；
m是1；且(CH2)m部分任选被C1-C4烷基、卤素、羧基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或酰基氨基取代；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
与以前的专利中已经报道的三环***相比，在这些新化合物中，侧链经由新连接点与三环***连接。
这些新化合物是有效对抗各种人和兽病原体的有用的抗微生物剂，所述病原体尤其包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的需氧和厌氧的细菌和分枝杆菌。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还包括所述化合物或盐的对映异构体和非对映异构体。此外，在本发明的化合物的语境中，术语“化合物或其药学上可接受的盐”还包括式(I)化合物和它们的盐的水合物和溶剂合物。
本发明的化合物对病原菌、特别是对下面的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌如葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肠球菌(enterococci)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)中的至少一种表现出有力的抗菌活性。
本申请中例举的化合物对下列微生物中的至少一种表现出小于或等于8mg/L的最小抑制浓度(MIC)(mg/L)：鲍氏不动杆菌；阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)；大肠埃希氏菌；肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)；奇异变形菌(Proteus mirabilis)；铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)；嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)；金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)；肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)；酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)；产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)；阴沟肠杆菌和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
措辞“C1-C6烷基”或“C1-C4烷基”分别优选是指分别具有1至6个碳原子或1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基或2，2-二甲基丁基。C1-C4烷基一般是优选的。在组合的措辞例如C1-C6烷(基)氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6杂烷基羰基氧基、C1-C6杂烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C6烷基胺、芳烷基或杂芳烷基中，术语“C1-C6烷基”以相同方式理解。对于本发明的目的而言，烷基也可以是被取代的，例如被氟、氯、溴或碘原子、羧基、OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、氰基或NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或者单-或二-(C1-C4烷基)氨基、苯氧基、C5-C6杂环基等取代。
术语“C1-C4亚烷基”是指具有1至4个碳原子的二价的饱和的直链或支链的烃基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基等。按照相同的方式，术语“C2-C4亚烯基”是指具有2至4个碳原子的二价的饱和的直链或支链的烃基，例如乙烯二基、丙烯二基如丙-1-烯二基或丙-2-烯二基、或丁烯二基如1，4-丁-1-烯亚基或1，4-丁-1，3-二烯亚基。
措辞“C3-C8亚环烷基”优选是指二价的饱和的或部分不饱和的(例如具有一个、两个或更多个双键的环状基团，如亚环烯基)环状基团，其含有3至8个碳原子，尤其是3、4、5、6或7个、优选5或6个环碳原子。本文中的“亚环烷基”包括芳族基团。措辞C3-C8亚环烷基还指其中一个或多个氢原子各自独立地已经被氟、氯、溴或碘原子、羧基、烷基、烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、氰基或NO2代替的基团，从而例如得到二价的环状酮例如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮残基。亚环烷基的另外的具体实例有亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环戊烯基、亚环己二烯基。
本文所用的措辞“杂环二基”优选是指与亚环烷基(包括二价杂芳族基团例如吡唑二基)的定义相关的上文所定义的饱和的或不饱和的二价的4至8元的环状基团，其中一个或多个(优选1、2或3个)环碳原子已经各自独立地被氧、氮或硫原子、优选被氮原子代替。措辞杂环二基优选还指其中一个或多个氢原子已经各自独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)氨基或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、氰基或NO2代替的基团。实例有哌啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、吡咯烷二基、四氢噻吩二基、四氢吡喃二基、四氢呋喃二基或2-吡唑啉二基。优选的是其中一个或两个环碳原子已经被氧原子或优选被氮原子代替的饱和的4至6元的杂环二基。
本文所用的措辞“芳基”优选是指含有一个或多个环和6至14个环碳原子、优选6至10个(尤其是6个)环碳原子的芳族基团。措辞芳基还指其中一个或多个氢原子已经各自独立地被烷基、氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、OH、NH2、氰基或NO2代替的这类基团。实例有苯基、4-甲基-苯基、4-叔丁基-苯基；3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-(三氟甲基)-苯基；萘基、联苯基、2-氟苯基、苯氨基(anilinyl)、3-硝基-苯基或4-羟基苯基。
本文所用的措辞“杂芳基”优选是指含有一个或多个环和5至14个环原子、优选5至10个(尤其是5、6、8、9或10个)环原子并且含有一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮或硫环原子的芳族基团。措辞杂芳基还指其中一个或多个氢原子已经各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、OH、SH、NH2、氰基、NO2或未被取代的杂芳基代替的基团。实例有吡啶基、咪唑基、噻吩基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吲哚基、
Figure BDA00001779015200061
唑基、异
Figure BDA00001779015200062
唑基、吲唑基、吲哚基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、吡唑基和异喹啉基。
另外的环可以与上文所定义的芳基和杂芳基稠合，特别是另外的环烷烃和/或特别是杂环烷烃基团。
对于本发明的目的而言，术语“环烷烃”优选是指含有一个或多个、例如一个或两个环和3至14个环碳原子、优选3至10个、最优选5或6个环碳原子的饱和的或部分不饱和的环状基团。术语环烷烃还指其中一个或多个氢原子已经各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、氰基或NO2代替的这类基团，从而例如形成环状酮，例如环己酮或环戊酮。环烷烃基团的另外的具体实例有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环戊烯、环己二烯。
本文所用的措辞“杂环烷烃”优选是指其中一个或多个、优选1、2或3个环碳原子已经各自彼此独立地被氧、氮或硫原子代替的上文所定义的环烷烃基团。杂环烷烃基团优选具有1或2个环，含有3至10个、最优选5或6个环原子。措辞杂环烷烃还指其中一个或多个氢原子已经各自彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或者被羧基、烷基、烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或者被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、氰基或NO2代替的基团。实例有哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、硫吗啉、四氢噻吩、[1，4]二
Figure BDA00001779015200071
烷、四氢吡喃、四氢呋喃或吡唑啉，还有内酰胺、内酯、环状二酰亚胺和环状酐，例如吗啉-3-酮或硫吗啉-3-酮。
措辞卤素是指氟、氯、溴和碘。
某些式(I)化合物可含有一个、两个或更多个手性中心。因此本发明既包括所有纯对映异构体和所有纯非对映异构体，也包括其任意混合比例的混合物。此外，本发明还包括通式(I)的化合物的所有顺式/反式异构体及其混合物。此外，本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
优选的是式(I)化合物，其中X1表示氮原子且X2表示基团CR2，特别是CH。
此外，特别优选的是本发明的化合物，其中
R1选自卤素和C1-C6烷氧基、优选C1-C4烷氧基，特别是选自氟和甲氧基。
另外优选的是本发明的化合物，其中R1选自氢、羟基、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6杂烷基羰基氧基、C5-C6杂环基羰基氧基。
本发明的化合物中的基团R2优选选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
另一组优选的本发明的化合物是其中A3表示选自未被取代的C5-C6亚环烷基和未被取代的饱和的4至6元的包含一个或两个氮原子作为杂原子的杂环二基的基团的那些，特别是其中A3的定义如下的式(I)化合物：A3选自：
Figure BDA00001779015200072
其中
＊表示与式(I)中的(CH2)n基团连接的键。
更优选地，A3是
Figure BDA00001779015200081
A3的另一些优选的实施方案包括例如：
Figure BDA00001779015200082
特别优选的是其中A3是未被取代的或被选自羟基、C1-C4烷基和羧基的基团取代的式(I)化合物。
式(I)中的基团G优选表示：C6-C10芳基，其未被取代的或进一步被一个或多个卤素原子(特别是氯或氟)和/或可任选进一步被氟取代的直链或支链的C1-C4烷基(如三氟甲基)取代；或者苯基或包含选自氧、硫或氮的杂原子的5-或6-元杂芳基，所述苯基或5-或6-元杂芳基是未被取代的或被一个或多个卤素原子(特别是氯或氟)和/或可任选进一步被氟取代的直链或支链的C1-C4烷基(如三氟甲基)取代或者被未被取代的5-或6-元杂芳基取代，进一步任选地以下基团可与所述苯基或5-或6-元杂芳基稠合：苯环或5-或6-元杂芳烃环，其是未被取代的或被一个或多个卤素原子(特别是氯或氟)和/或可任选进一步被氟取代的直链或支链的C1-C4烷基(如三氟甲基)取代，或者杂环烷烃环，其包含6个环原子和选自氧、硫或氮的杂原子，并且任选包含＝O基团作为取代基。
特别优选的基团G是下列基团：
Figure BDA00001779015200091
更优选地，G选自下式的基团：
考虑抗菌活性，特别优选的是式(I)化合物，其中A1表示-O-或-S-且A2表示-O-或-CH2-。
特别优选的还有式(I)化合物，其中R3和R4是氢原子。
优选的还有式(I)化合物，其中R5是氢原子或甲基。
此外，其中n是0的式(I)化合物是进一步优选的一组本发明的化合物。
上述优选项当然也可以以任何可能的方式组合，所有这些组合均被视为本发明的实施方案。本发明的一个特定的实施方案是一组具有2个或更多个、优选所有下列特定特征的组合的式I化合物：
(a)X1是氮原子，且
X2是CH；
(b)A1是-S-或优选是-O-；
(c)A2是-CH2-；
(d)A3是
(e)G选自下式的基团：
Figure BDA00001779015200102
(f) n是0；
(g)A4是C1-C4亚烷基，特别是亚甲基；或＞C＝O；
(h)R1是C1-C4烷氧基，特别是甲氧基。
还优选的是式(I)化合物，其中X1表示氮原子且X2表示氮原子。
另外优选的是本发明的化合物，其中R1是C1-C3烷基。
另一组优选的本发明的化合物是其中A3表示选自未被取代的或被取代的饱和的或不饱和的包含1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的4至6元的杂环二基的基团的那些。
另外优选的是式(I)化合物，其中A3是未被取代的或被选自C1-C4烷氧基、氰基、氨基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C4烷氧基羰基、羧酸的基团取代。
考虑抗菌活性，特别优选的是式(I)化合物，其中A1表示-O-或-S-且A2表示-CH2-或-NH-。
式(I)化合物的药理学上可接受的盐的实例是生理学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐或有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。式(I)化合物的药理学上可接受的盐的另外的实例是碱金属和碱土金属盐如钠、钾、锂、钙或镁盐、铵盐或有机碱的盐如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、乙二胺、赖氨酸、胆碱氢氧化物、葡甲胺、吗啉或精氨酸的盐。
式(I)化合物也可以被溶剂化，尤其是水化。溶剂化和水化可以例如在制备过程中发生。因此，本发明的化合物包括水合物和溶剂合物。
本发明的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物可以例如通过下面描述的方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)或(h)之一来制备；如果必要，然后：
除去任何保护基；
形成药学上可接受的盐；或
形成药学上可接受的溶剂合物或水合物。
方法(a)：
在该方法变型中，式I化合物是如下制备的：使式II的化合物
Figure BDA00001779015200121
与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
在各式中：
X1、X2、R1、R5、A1、A2、A3、G、m和n如上文针对式I所定义，
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是离去基团如甲磺酸酯基(mesylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)或卤素，
A4b不存在或者表示C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基；或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接。
在某些情况中，L0可能需要适宜活化以使式II化合物与式III化合物反应，如下文更详细说明的那样。
方法(b)：
在该方法变型中，式I的化合物是如下制备的：使式IV的化合物
与式V的化合物反应，
Figure BDA00001779015200131
生成式VI的化合物，
Figure BDA00001779015200132
在各式中
X1、X2、R1、A1、A2、m和n如式I中所述，
A3是未被取代的或被取代的、饱和的或不饱和的4至8元的杂环二基，其具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂原子中至少一个是氮原子，该基团A3经由A3的氮环原子与
Figure BDA00001779015200133
部分连接，式V中的H[-N]表示与所述的A3的氮环原子键合的氢原子，且L1是硝基或N(R5)E。
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中G、A4b和L0如上文针对方法(a)所定义。
当L1是N(R5)E时，
则R5如式I中所述，且
E是-A4-G(A4和G如式I中所定义)或氨基保护基PG1，如烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基。
当E是氨基保护基时，除去所述保护基，使脱保护的中间体与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中G、A4b和L0如上文所定义。
此外，在某些情况中，L0可能需要适宜活化以使脱保护的中间体与式III的化合物连接。
方法(c)：
该方法变型可用于制备上文所定义的其中A1是-O-且A2是-CH2-的式I的化合物。
在该方法中，式VII的化合物
Figure BDA00001779015200141
与式VIII的化合物反应，
Figure BDA00001779015200142
生成式IX的化合物，
Figure BDA00001779015200143
在各式中
X1、X2、R1和n如式I中所述，
A3是未被取代的或被取代的、饱和的或不饱和的4至8元的杂环二基，其具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂原子中至少一个是氮原子，该基团A3经由A3的氮环原子与式IX中的
Figure BDA00001779015200151
部分连接，
所述的A3的氮杂原子与式VIII的化合物中的末端-CH2-COOH连接，L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义。
将式IX的化合物进一步还原并环化，生成式XI的化合物，
Figure BDA00001779015200152
其中X1、X2、R1、A3、L1和n如上文所定义。
最后，按照方法(b)中所述的操作将式XI的化合物转化并与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中G、A4b和L0如上文所定义，生成式I的化合物。
方法(d)：
该方法变型可用于制备上文所定义的其中A2是-O-或-N-R4的式I的化合物。
在该变型中，式XIII的化合物
与式XIV的化合物反应，
Figure BDA00001779015200162
生成式XV的化合物，
Figure BDA00001779015200163
在各式中
A1、A3、R1、R4、X1、X2和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义；
L2是-A1-H，
L3是卤素原子或-N(R4)PG2，其中PG2是氨基保护基，
然后将所述的式XV的化合物转化成式XVI的化合物，
Figure BDA00001779015200171
其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1和n如上文所定义，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或者表示C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G链接；或者
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，使脱保护的中间体与上文所定义的式III的化合物反应。
方法(e)：
该方法变型可用于制备其中A2是-CH2-或-N-R4的式I的化合物。在该变型中，式XIII的化合物
Figure BDA00001779015200172
与式XVIII的化合物反应，
Figure BDA00001779015200181
生成式XIX的化合物，
在各式中
X1、X2、R1、A1、A3和n如上文针对式I所定义，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义；
L2是-A1-H，
L3是卤素原子或-N(R4)PG2，其中PG2是氨基保护基(如烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基)，
L4是卤素原子，
L5是CH2或O。
将式XIX的化合物进一步转化并环化，生成式XX的化合物，
Figure BDA00001779015200191
其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1和n如上文所定义。
最后，按照方法(b)中所述的操作将式XX的化合物转化并与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中G、A4b和L0如上文所定义，生成式I的化合物。
方法(f)：
该方法变型可用于制备上文所述的其中A1是-O-且A2是-CH2-的式I的化合物。
在该方法中，式VII的化合物
Figure BDA00001779015200192
与式XXII的化合物反应，
生成式XXIII的化合物，
在各式中
X1、X2、R1、A3和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义。
然后将式XXIII的化合物转化成式X的化合物，
Figure BDA00001779015200202
其中X1、X2、R1、A3、L1和n如上文所定义。
将式X的化合物进一步转化为式XI的化合物，
Figure BDA00001779015200203
其中X1、X2、R1、A3、L1和n如上文所定义。
最后，按照方法(b)和(c)中所述的操作将所述的式XI的化合物转化为式I的化合物。
方法(g)：
该方法变型可用于制备其中A1是-N-R3且A2是-O-的式I的化合物。
在该变型中，式XXV的化合物
Figure BDA00001779015200211
与式XXVI的化合物反应，
Figure BDA00001779015200212
生成式XXVII的化合物，
Figure BDA00001779015200213
在各式中
X1、X2、A3、R1、R3和n如上文针对式I所定义，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义，
L2是-NHR3或-N(R3)PG2，其中PG2是氨基保护基，
L3是-OH或-OPG3，其中PG3是酚保护基(如苄基、烯丙基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基)，
X是卤素原子。
将式XXVII的化合物进一步转化并环化，生成式XXVIII的化合物，
Figure BDA00001779015200221
其中A3、X1、X2、L1、R1、R3和n如上文所定义。
然后将所述的式XXVIII的化合物还原成式XXIX的化合物，
Figure BDA00001779015200222
其中A3、X1、X2、L1、R1、R3和n如上文所定义。
最后，按照方法(b)中所述的操作将式XXIX的化合物转化并与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中G、A4b和L0如上文所定义，生成式I的化合物。
方法(h)：
该方法变型可用于制备上文所定义的其中A1是-N-R3且A2是-CH2-的式I的化合物。
在该方法中，式XXXI的化合物
Figure BDA00001779015200231
与式XXII的化合物反应，
Figure BDA00001779015200232
生成式XXXII的化合物，
Figure BDA00001779015200233
在各式中
X1、X2、R1、A3和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义，
X是卤素原子。
将式XXXII的化合物进一步转化成式XXXV的化合物，
Figure BDA00001779015200241
其中X1、X2、R1、R3、A3、L1和n如上文所定义，
将式XXXV的化合物进一步环化并还原，生成式XXXVII的化合物，
Figure BDA00001779015200242
其中X1、X2、R1、R3、A3、L1和n如上文所定义，
最后，按照方法(b)中所述的操作将所述的式XXXVII的化合物转化成式I的化合物。
用于本文所述的合成方法的必需的起始材料如果不可商购获得，则可通过科学文献中所述的操作制备，或能使用科学文献中所报道的方法的变体由可商购获得的化合物制备。关于反应条件和试剂的通用指南，读者还可参考Advanced Organic Chemistry，第5版，J.March和M.Smith编辑，John Wiley&Sons出版。
此外，在一些本文所提及的反应中，保护化合物中的任意敏感基团可能是必须的或合乎需要的。可以按照标准实践使用常规的保护基(关于具体说明，参见Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑，John Wiley&Sons出版，1999)。
可以在合成中的任何方便的阶段用本领域公知的常规技术除去保护基，或者可以在后期的反应步骤或后处理过程中除去它们。
Figure BDA00001779015200251
流程1
在流程1中，PG1是氨基保护基(如烯丙基氧基羰基(Alloc)、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)或苄基)，其它符号具有与前面所述的含义相同的含义。
式V-1的化合物通常如下获得：使相应的游离胺与氯甲酸烯丙基酯、芴基甲基酯或苄基酯或与焦碳酸二叔丁酯在存在碱如氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或咪唑的情况下反应。它们也可以通过与苄基溴或氯在存在碱如碳酸钠或三乙胺的情况下反应而被保护为N-苄基衍生物。作为替代选择，N-苄基衍生物可以通过在存在苯甲醛的情况下进行还原氨基化来获得。引入其它氨基保护基的其它策略已经在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑，John Wiley&Sons出版，1999中描述。
式IV的酮与式V-1的胺之间的还原氨基化反应生成式VI-1的化合物，该反应是在溶剂***中进行的，所述溶剂***使得通过物理或化学方法除去所形成的水(例如，蒸馏溶剂-水共沸混合物或存在干燥剂如分子筛、硫酸镁或硫酸钠)。所述溶剂典型地有甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、1，2-二氯乙烷或溶剂混合物如甲醇-1，2-二氯乙烷。该反应可以用痕量酸(通常是乙酸)催化。中间体亚胺随后或同时被合适的还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠；R.O.和M.K.Hutchins，Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming编辑；Pergamon Press：New York(1991)，vol.8，p.25-78)还原或通过用贵金属催化剂如在活性炭上的钯氢化被还原。该反应通常在-10℃至110℃、优选0℃至60℃进行。该反应还可以以单罐法进行。它也可以在质子溶剂如甲醇或水中在存在甲基吡啶-硼烷复合物的情况下进行(Tetrahedron，2004，60，7899)。
式VI-1的化合物中的保护基PG1的除去在标准条件下进行，生成式II-1的化合物。例如，氨基甲酸苄基酯通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯或氢氧化钯)氢解被脱保护。Boc基团在酸性条件下(例如在有机溶剂如甲醇、二
Figure BDA00001779015200261
烷或乙酸乙酯中的盐酸，或者不掺其它物质的三氟乙酸或稀释在溶剂如二氯己烷中的三氟乙酸)被除去。Alloc基团在存在钯盐如乙酸钯或四(三苯膦)钯(0)和烯丙基阳离子清除剂如吗啉、吡咯烷、双甲酮或三丁基锡烷的情况下、于0℃至70℃、在溶剂如四氢呋喃中被除去。N-苄基保护的胺通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的氢氧化钯)氢解被脱保护。Fmoc保护基在温和的碱性条件下(例如在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的稀释的吗啉或哌啶)被除去。除去胺保护基的其它通用方法已经在Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑，John Wiley&Sons出版，1999中描述。
其中A4是CH2的式I-1的化合物可以通过按照前面针对式VI-1化合物的制备所述的操作在中间体II-1与式III的化合物(其中L0是-CHO)之间进行还原氨基化来获得。
作为替代选，其中A4是-CH2-的式I-1的化合物可由中间体胺II-1通过与式III的化合物(其中L0是-CH2Y，且Y是离去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素)于-20℃至100℃的温度下在干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中、在不存在或存在无机碱如碳酸钾或碳酸铯或有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的情况下反应来获得。甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基化合物的形成可通过使相应的醇分别与甲磺酰氯或甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐在存在碱如三乙胺等的情况下在干燥的非质子溶剂如吡啶、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷中于-30℃至80℃反应来实现。
其中A4是＞C(＝O)的式I-1的化合物可由中间体胺II-1通过与羧酸衍生物III(L0＝COOH)在存在活化剂如N，N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐、任选加入1-羟基苯并***的情况下反应来获得。可以使用其它合适的偶联剂如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001779015200271
、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、羰基二咪唑或氰基磷酸二乙酯(diethylphosphorylcyanide)。任选地，可以加入碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶以进行偶联。肽偶联于-20℃至100℃的温度下、在惰性溶剂、优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和氯仿中进行。作为替代选择，羧酸可以通过转化成其相应的酰氯(通过与草酰氯或亚硫酰氯反应)或其相应的活性酯如N-羟基琥珀酰亚氨基酯(Org.Process Res.&Dev.，2002，863)或苯并噻唑基硫代酸酯(J.Antibiotics，2000，1071)而被活化。所生成的活性实体可于-20℃至100℃的温度下与式II-1的化合物在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中反应，生成式I-1的化合物。任选地，可以加入碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾以进行偶联。
在流程1中，通式IV和V-1的化合物的偶联、随后进行的脱保护步骤以及最后的A4-G取代基的引入使得生成了式I-1的化合物。作为替代选择，式V-1的化合物的保护基PG1可按照上文所述的方法被除去，然后可以使该反应的产物与上文所定义的式III化合物之一反应。随后，按照上文针对式VI-1化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-1的化合物。
Figure BDA00001779015200281
流程2
在流程2中，所有符号具有与式I中或流程1中所述含义相同的含义。
式VI-2的硝基化合物的还原生成式II-2的氨基化合物，该还原使用标准方法进行。可用于该反应的典型的还原剂是：在存在氯化钴(II)或氯化镍(II)的情况下的碱金属氰化物如氢化铝锂或硼氢化钠，或在酸性介质如盐酸或乙酸中的金属如铁或锌。作为替代选择，硝基可以通过用贵金属催化剂如在活性炭上的钯、阮内镍或氧化铂氢化被还原成胺。催化氢化反应可以在溶剂如乙醇、甲醇或乙酸乙酯中于环境温度进行。另外，也可使用其它试剂如铝汞齐(aluminium amalgam)或硫酸亚铁来进行硝基的还原。
在流程2中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文所述的流程1的方法来制备式I-2的化合物。
作为替代选择并且如在流程1的情况中一样，式V-2的化合物的硝基可以按照上文所述的方法被还原，然后可将该反应的产物与上文所定义的式III化合物之一反应。随后，按照上文针对式VI-2的化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-2的化合物。
其中A1表示O且A2是-CH2-的式I的化合物可以如下面流程3中所概述的那样获得。
Figure BDA00001779015200291
流程3
在流程3中，所有符号如上文所定义。
通式VII和VIII的化合物的偶联使得生成式IX的化合物。该反应在存在偶联剂如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001779015200292
和碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯的情况下进行。该偶联于-20℃至100℃的温度下在惰性溶剂、优选干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行。
将式IX的酯进一步还原，生成式X的化合物。还原使用还原剂如硼或铝氢化物还原剂如氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠在溶剂如四氢呋喃中于-20℃至80℃进行。作为替代选择，将酯官能团使用碱氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在水中或在水与极性质子或非质子有机溶剂(如二
Figure BDA00001779015200301
烷、四氢呋喃或甲醇)的混合物中于-10℃至80℃水解成其相应的酸。将所得的羧酸使用硼烷衍生物如硼烷-四氢呋喃复合物在溶剂如四氢呋喃中于-10℃至80℃进一步还原成相应的醇。
可通过Mitsunobu偶联由式X的化合物获得式XI的化合物(如O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1中所综述的那样)。该反应例如在存在偶氮二甲酸二乙酯或二异丙酯和三苯膦的情况下在各种溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或二氯甲烷中以及在宽的温度范围(-20℃至60℃)内进行。该反应还可以使用聚合物支撑的三苯膦来进行。
在流程3中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-3的化合物。
作为替代选择以及与在流程1和2的情况中一样，可以按照上文所述的方法分别将式VIII的保护基PG1或硝基除去或还原，然后可使该反应的产物与上文所定义的式III化合物之一反应。随后，按照上文针对式IX、X和XI的化合物的合成所述的方法将这些中间体转化成式I-3的化合物。
其中A1表示-O-、-S-或-N-R3且A2是-O-或-N-R4的式I的化合物可以如下面的流程4中所概述的那样获得。
Figure BDA00001779015200311
流程4
在流程4中，X1、X2、R1、R5、A1、A3、A4、G和n如式I中所述，
L1如上文所定义，
A2是-O-或-N-R4，
L2是-OH、-SH或-NHR3，
L3是卤素原子或-N(R4)PG2，其中PG2是氨基保护基(如烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基)。
式XIII的化合物与式XIV的环氧化物之间的反应生成式XV的化合物，该反应在不存在或存在碱如碳酸钾、氯化铵、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺的情况下或者作为替代选择在不存在或存在路易斯酸如氯化锡(stannic chloride)或三氟化硼的情况下、在各种溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、四氯化碳、二氯甲烷、乙醇中以及在宽的温度范围(0℃至120℃)内进行。
其中A2是-O-的式XVI的化合物可以由其中L3是卤素原子的式XV的化合物获得。该分子内反应在存在碱如氢化钠的情况下在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于-20℃至80℃的温度下进行。
其中A2是-N-R4的式XVI的化合物可由其中L3是-N(R4)PG2的式XV的化合物获得。首先通过分别在斯文(Swern)条件下(参见D.Swern等人，J.Org.Chem.，1978，43，2480-2482)、戴斯-马丁(Dess-Martin)条件下(参见D.B.Dess和J.C.Martin，J.Org.Chem.，1983，48，4155)或琼斯(Jones)条件下(参见E.R.H.Jones等人，J.Chem.Soc.，1953，457和2548和3019)氧化将醇转化为其相应的酮。另一些方法如Comprehensive OrganicTransformations.A guide to functionnal Group Preparations；第2版，R.C.Larock，Wiley-VC；New York，Chichester，Weinheim，Brisbane，Singapore，Toronto，1999.章节“醛和酮”，p.1235-1236和1238-1246中所述。该氧化步骤之后，按照之前针对式II-1的化合物的制备所述的标准条件除去保护基PG2。在该阶段，分子内还原氨基化按照之前针对式VI-1的化合物的制备所述的操作进行。
作为替代选择，其中A2是-N-R4的式XVI的化合物可以如下由其中L3是-N(R4)PG2的式XV的化合物获得：首先，按照之前针对式I-1的化合物的制备所述的标准条件将醇转化成离去基团如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。在该阶段，首先按照之前针对式II-1的化合物的制备所述的标准条件除去保护基PG2，然后在存在碱如碳酸钾或氢化钠的情况下在溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中于-20℃至80℃的温度下进行环化。
在流程4中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-4的化合物。
其中A1表示-O-、-S-或-N-R3且A2是-CH2-或-N-R4的式I的化合物可以如下面的流程5中所概述的那样获得。
Figure BDA00001779015200331
流程5
在流程5中，X1、X2、R1、R3、R4、R5、A1、A3、A4、G和n如式I中所述，
L1如上文所定义，
A2是-CH2-或-N-R4，
L2是-OH、-SH或-NHR3，
L3是卤素原子、-NHR4或-N(R4)PG2，其中PG2是氨基保护基(如烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基)，
L4是卤素原子，
L5是CH2或O。
式XIII的化合物与式XVIII的卤化物之间的反应生成式XIX的化合物，该反应在存在碱如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或氢化钠的情况下在干燥的非质子溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中于-20℃至80℃的温度下进行。
其中A2是-CH2-的式XX的化合物可由其中L3是卤素原子且L5是CH2的式XIX的化合物获得。分子内偶联反应在存在钯催化剂如乙酸钯(II)和碱如三乙胺的情况下在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中于20℃至120℃的温度下进行。进一步通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯)进行的氢解还原，生成式XX的化合物。
其中A2是-N-R4的式XX的化合物可由其中L3是-NHR4或-N(R4)PG2且L5是O的式XIX的化合物获得。当L3是-N(R4)PG2时，首先按照之前针对式II-1的化合物的制备所述的标准条件除去保护基PG2。在该阶段，分子内还原氨基化按照之前针对式VI-1的化合物的制备所述的操作进行。
作为替代选择，其中A2是-N-R4的式XX的化合物可如下由其中L3是-NHR4或-N(R4)PG2且L5是O的式XIX的化合物获得：首先使用硼或铝氢化物还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂或氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃或***中于-20℃至40℃将酮还原成相应的醇。将生成的羟基活化，然后分别除去保护基PG2和环化(如之前针对流程4中式XVI的化合物的制备所述的那样)，生成期望的式XX的化合物。
在流程5中，对于所有其它步骤而言，可按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-5的化合物。
其中A1是-O-且A2是-CH2-的式I的化合物可以如下面的流程6中所概述的那样获得。
Figure BDA00001779015200351
流程6
在流程6中，所有符号如上文所定义。
式VII的亲电化合物与式XXII的化合物之间的羟醛反应使得生成式XXIII的化合物。该反应在存在催化量的手性仲胺如L-脯氨酸的情况下、于-20℃至40℃的温度下、在非质子溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中进行(参见Z.G.Haj os和D.P.Parrish，J.Org.Chem.，1974，39，1615；B.List，R.A.Lerner和C.F.Barbas，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，2395)。
式XXIII的化合物的乙酰化生成式XXIV的化合物，所述乙酰化在存在乙酸酐和有机碱如吡啶或三乙胺的情况下、使用或不使用溶剂、于20℃至120℃进行。
将式XXIV的化合物进一步用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯或钯氢氧化物)进行氢解，然后进行还原步骤(按照之前针对流程3中式X的化合物的制备所述的标准条件)，生成式X的化合物。
在流程6中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1至3所述的方法来制备式I-3的化合物。
其中A1是-N-R3且A2是-O-的式I的化合物可以如下面的流程7中所概述的那样获得。
流程7
在流程7中，X1、X2、A3、R1、R3、R5、A4、G和n如式I中所述，
L1如上文所定义，
L2是-NHR3或-N(R3)PG2，其中PG2是氨基保护基(如烯丙基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基羰基、叔丁氧基羰基或苄基)，
L3是-OH或-OPG3，其中PG3是酚保护基(如苄基、烯丙基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基)，
X是卤素原子。
式XXVII的化合物可由式XXV和XXVI的化合物获得。当L2是-N(R3)PG2时，首先按照之前针对式II-1化合物的制备所述的标准条件除去保护基PG2。在该阶段，按照上文针对式I-1的化合物的合成所述的方法进行肽偶联。
式XXVIII的化合物可由式XXVII的化合物获得。当L3是-OPG3时，首先按照标准条件除去保护基PG。
例如，苄基通过用贵金属催化剂(例如在活性炭上的钯或氢氧化钯)氢解被除去；烯丙基在存在钯盐如乙酸钯或四(三苯膦)钯(0)和烯丙基阳离子清除剂如吗啉、吡咯烷、双甲酮或三丁基锡烷的情况下于0℃至70℃在溶剂如四氢呋喃中被除去；四氢吡喃基在存在草酸水溶液的情况下于50℃至90℃在溶剂如甲醇中被除去；叔丁基二甲基硅烷基使用氟阴离子源如氟化四丁基铵的情况下在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中或在于乙腈中的氢氟酸中于0℃至40℃被除去。另外的除去酚保护基的方法已经在以下文献中描述：Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑，John Wiley&Sons出版，1999。
进一步的分子内取代于-20℃至100℃的温度在干燥的非质子溶剂如二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中在存在无机碱如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠或者有机碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的情况下进行。
将所生成的式XXVIII的酰胺用乙硼烷、硼烷-四氢呋喃或硼烷二甲硫复合物在溶剂如四氢呋喃中于-10℃至60℃还原。将该反应进一步于0℃至50℃用稀盐酸处理，生成式XXIX的化合物。
在流程7中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-6的化合物。
其中A1表示-N-R3且A2是-CH2-的式I的化合物也可以如下面的流程8中所概述的那样获得。
Figure BDA00001779015200381
流程8
在流程8中，X是卤素原子，且所有其它符号如上文所定义。
式XXXII的化合物可以按照之前针对式XXIII的化合物的制备所述的羟醛反应条件由式XXXI和XXII的化合物获得。按照之前针对式XXIV的化合物的制备所述的反应条件进一步乙酰化，生成式XXXIII的消除产物。
在该阶段，式XXXIII的醛与式XXXIV的胺之间的还原氨基化按照上文针对式VI-1的化合物的合成所述的方法进行。
然后，通过在存在无机碱如碳酸钾或碳酸铯、氢化钠或氢氧化钠的情况下在溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮中于-20℃至100℃的温度下进行分子内环化生成式XXXVI的化合物。
将溶解在溶剂如甲醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的式XXXVI的不饱和的衍生物用贵金属催化剂如在活性炭上的钯或氢氧化钯、氧化铂或阮内镍氢化，生成式XXXVII的化合物。或者，该还原可以使用在活性炭上的钯和甲酸铵作为氢源通过催化转移氢化来进行。
在流程8中，对于所有其它步骤而言，可以按照上文针对流程1和2所述的方法来制备式I-7的化合物。
除非另有说明，否则所需的起始的式IV、VII、XIII、XXV和XXXI的化合物是按照或修改科学文献中所述的操作制备的，所述科学文献例如J.Org.Chem.，1953，18(5)，p.552；J.Med.Chem.，1988，31(3)，p.688；Synthesis，2004，1，p.121；Organic Synthesis Coll.，1960，vol.40，p.54；PCT公开No.WO93/20055、WO2005/004808。
除非另有说明，否则所需的起始的式V、VIII和XXII的衍生物是可商购获得的或者是按照或调整科学文献中所述的合成操作制备的，所述科学文献例如J.Med.Chem.，2007，50(15)，p.3561；PCT公开No.WO2009/012647、WO2008/003690、WO2005/077932、US2005/0101644。
除非另有说明，否则式III-1、III-2和III-3的化合物是可商购获得的或者可以通过专利文献中所述的操作获得，所述专利文献例如PCT公开No.WO2007/093507、WO2007/052843、WO2006/105289、WO2006/038734、WO2006/021448、WO2004/058144、WO2004/002992、WO02/34754。
当需要旋光活性形式的本发明的化合物时，其可以通过使用纯对映异构体或非对映异构体作为起始材料进行上述操作之一或者通过使用标准操作拆分终产物或中间体的对映异构体或非对映异构体的混合物来获得。对映异构体的拆分可以通过在手性固相如REGIS PIRKLE COVALENT(R-R)WHELK-02，10μm，
Figure BDA00001779015200391
250×21.1mm柱上进行色谱法来实现。作为替代选择，立体异构体的拆分可以通过用手性酸如樟脑磺酸制备和选择性结晶手性中间体或手性产物的非对映异构的盐来获得。作为替代选择，可以使用立体选择性合成方法，例如通过在反应序列中酌情使用保护基的手性变型、手性催化剂或手性试剂来进行立体选择性合成方法。
酶技术也可以用于制备旋光活性化合物和/或中间体。
本发明的其它方面包括：
●包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物；
●用作药剂、特别是用于治疗细菌感染的药剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和
●式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗由细菌引起的感染性疾病。
下面的表1中所给出的所有列出的化合物除了实施例25和56外均对治疗由金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌引起的感染特别有利，并且对所述菌株表现出概括而言≤8mg/L的MIC。
下面的表1中所给出的编号1-19、50、54-55、57、59、61-65、67-75、77-78的化合物对治疗由金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌和/或肺炎链球菌引起的感染特别有利，并且对所述菌株表现出概括而言≤8mg/L的MIC。
下面的表1中所给出的编号1-6、11、17、18、27、28、35、36、39、45、46、54、64的化合物对治疗由金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌和/或肺炎链球菌和/或大肠埃希氏菌引起的感染特别有利，并且对所述菌株表现出概括而言≤8mg/L的MIC。
一般而言，式(I)化合物可以使用已知的且可接受的方法单独施用或者任选地还与其它所需的活性剂组合施用。这类治疗上有用的物质可以例如通过下列途径之一施用：口服施用，例如以糖衣丸(dragee)、包衣片剂、丸剂、半固体物质、软或硬胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用；胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用；以栓剂的形式直肠施用；吸入施用，例如以粉末制剂或喷雾剂的形式吸入施用；透皮施用或鼻内施用。
为了制备这类片剂、丸剂、半固体物质、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂，可以将治疗上可用的产物与药理学上惰性的无机或有机的药物载体物质、例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐、脱脂奶粉等混合。为了制备软胶囊，可以使用药物载体物质例如植物油、石油、动物或合成的油、蜡、脂肪和多元醇。
为了制备液体溶液和糖浆，可以使用药物载体物质例如水、醇、盐水溶液、右旋糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油和动物或合成的油。
对于栓剂而言，可以使用药物载体物质例如植物油、石油、动物或合成的油、蜡、脂肪和多元醇。
对于气雾剂制剂，可以使用适合用于该目的的压缩气体例如氧、氮和二氧化碳。药学上可接受的物质还可包括用于防腐和稳定的添加剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包囊添加剂和抗氧化剂。
也包括在本发明中的与其它治疗剂的组合可以包含一种、两种或更多种其它抗微生物和抗真菌的活性成分。
为了预防和/或治疗细菌感染，本发明的生物学活性化合物的剂量可以在宽限度内变化，并且可以根据个体要求进行调整。一般而言，每天10mg至4000mg的剂量是合适的，优选的剂量是每天50-3000mg。在合适的情况下，所述剂量也可以低于或高于所述值。日剂量可以以单剂量或以多剂量的形式施用。典型的单个剂量含有约50mg、100mg、250mg、500mg、1g或2g活性成分。
实施例
在下面的实施例中描述了本发明的具体实施方案，这些实施例用于更详细地阐述本发明：
一般而言，所有试剂和溶剂均以从商业供应商处接收的形式使用；反应常规地用无水溶剂在充分干燥的玻璃器皿中在氩气或氮气气氛下进行；蒸发是通过在减压下旋转蒸发来进行的，后处理操作是在过滤除去残余固体后进行的；所有温度均以℃给出；除非另有说明，否则操作是在室温下进行的，室温典型地在18-25℃范围内；柱色谱法(通过闪式操作)用于纯化化合物，是用Merck硅胶60(70-230目ASTM)进行的，另有说明的除外；一般而言，反应过程用TLC、HPLC或LC/MS追踪，给出反应时间仅用于举例说明；给出收率仅用于举例说明，并不必然是可达到的最大收率；本发明的终产物的结构一般是用NMR和质谱技术证明的。质子NMR谱是在Brucker 400MHz光谱仪上记录的。化学位移(δ)是用相对于作为内标的Me4Si的ppm报告的，J值的单位是赫兹(Hz)。每个峰被表示为宽单峰(br)、单峰(s)、双峰(d)、双二重峰(dd)、三二重峰(td)或多重峰(m)。质谱图是用q-Tof Ultima(Waters AG)质谱仪以正ESI模式产生的。该***装配有标准的Lockspray界面；每个中间体被纯化至符合随后的步骤所要求的标准，并且足够详细地被表征以确证所归属的结构是正确的；在非手性相上的分析型和制备型HPLC是用基于RP-C18的色谱柱进行的；使用了下面的缩略语：
丙酮-d6：    氘代丙酮
CDCl3：      氘代氯仿
DMSO-d6：    氘代二甲基亚砜
ELSD：       蒸发光散射检测
HPLC：       高效液相色谱
J：          偶合常数
LC/MS：      与质谱偶联的液相色谱
MeOH-d4：    氘代甲醇
Me4Si：      四甲基硅烷
MS：         质谱
NMR：        核磁共振
TLC：        薄层色谱
下面的实施例涉及表1中所示的式I化合物：
表1：例举的化合物
Figure BDA00001779015200431
Figure BDA00001779015200441
Figure BDA00001779015200461
Figure BDA00001779015200471
Figure BDA00001779015200481
Figure BDA00001779015200491
Figure BDA00001779015200501
Figure BDA00001779015200511
Figure BDA00001779015200521
表1的最左栏中所用的式I化合物的编号被用在整个申请文件中用以识别各化合物。
实施例1：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺：
3-氯-2-氧代-丙酸的制备：
将2-氧代-丙酸(50.0g，568mmol，1.0eq)在亚硫酰氯(79.0g，585mmol，1.03eq)中的溶液于室温搅拌60小时。将反应混合物在真空下干燥，得到粗品3-氯-2-氧代-丙酸，为淡黄色粘稠的油(60.0g，86％收率)。
3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸的制备：
于室温向搅拌着的5-甲氧基-7H-吲哚-2，3-二酮(10.0g，56.45mmol，1.0eq)和氢氧化钾(30.5g，543.6mmol，9.6eq)在水(60mL)中的溶液中滴加3-氯-2-氧代-丙酸(11.46g，91.10mmol，1.61eq)。于室温搅拌6天后，加入亚硫酸氢钠(2.3g，22.10mmol，0.4eq)在水(4mL)中的溶液，通过加入浓盐酸(12N，30mL)酸化反应混合物。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用饱和二氧化硫水溶液和水洗涤，然后用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯∶乙腈∶甲醇∶水，70∶5∶2.5∶2.5，v/v/v/v)纯化，得到3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸，为淡棕色固体(2.66g，21％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.55(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，3.84(s，3H)。
MS m/z(-ESI)：217.9[M-H]-。
3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
于室温向搅拌着的3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸(14.5g，66.15mmol，1.0eq)在甲醇(250mL)中的混悬液中滴加浓硫酸(36N，50mL)，将所得的混合物于65℃加热36小时。然后蒸发掉溶剂，通过滴加0℃的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭残余物。通过过滤收集所得的沉淀物，在真空下干燥，得到3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯，为灰白色粉末(15.0g，97％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：8.56(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.95(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：234.0[M+H]+。
4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇的制备：
于0℃向搅拌着的氢化铝锂(1.63g，42.88mmol，2.0eq)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入3-羟基-6-甲氧基喹啉-4-甲酸甲酯(5g，21.44mmol，1.0eq)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。于0℃搅拌1小时后，用冰-水(5mL)小心地淬灭反应混合物。于室温搅拌30分钟后，通过加入1N盐酸水溶液将pH调至6，将所得的混合物过滤，浓缩滤液，得到4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇，为黄色固体(4g，90％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：8.40(s，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.92(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：206.2[M+H]+。
3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛的制备：
于室温向搅拌着的4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇(220mg，0.75mmol，1.0eq)在丙酮(30mL)中的溶液中加入二氧化锰(650mg，7.5mmol，10.0eq)。于室温搅拌2小时后，通过decalite过滤反应混合物，浓缩滤液，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：己烷∶丙酮，1∶1，v/v)纯化，得到3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛，为黄色固体(85mg，34％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：11.04(s，1H)，8.61(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：204.0[M+H]+。
6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲腈的制备：
于室温向搅拌着的3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(2.5g，12.3mmol，1.0eq)在丙烯腈(25mL)中的混悬液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(345mg，3.07mmol，0.25eq)，将所得的混合物于回流下加热60小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3×100mL)和1N氢氧化钠水溶液(50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：己烷∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲腈，为淡黄色固体(2.3g，78％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：8.44(s，1H)，8.26(s，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.99(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：239.1[M+H]+。
6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸的制备：
于室温向搅拌着的6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲腈(9.5g，39.87mmol，1.0eq)在四氢呋喃(190mL)中的溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(950mL)，将所得的混合物于回流下加热8小时。然后将反应混合物冷却至室温，用2N盐酸水溶液酸化至pH＝6，通过过滤收集所得的沉淀物，得到6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸，为黄色固体(6.7g，65％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.43(s，1H)，8.12(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.97(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：258.1[M+H]+。
6-甲氧基-4H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-酮的制备：
于室温向搅拌着的6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸(20mg，0.08mmol，1.0eq)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三乙胺(13μL，0.09mmol，1.2eq)，然后加入叠氮基磷酸二苯酯(23mg，0.08mmol，1.0eq)在甲苯(1.5mL)中的溶液。于80℃搅拌1小时30分钟后，加入6M盐酸水溶液(0.5mL)，将所得的混合物于90℃加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3×10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯)纯化，得到6-甲氧基-4H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-酮，为黄色半固体(5mg，28％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：8.51(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.63(s，2H)，3.98(s，5H)。
MS m/z(+ESI)：230.1[M+H]+。
[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔 丁酯的制备：
于室温向搅拌着的6-甲氧基-4H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-酮(87mg，0.38mmol，1.0eq)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.38mmol，1.0eq)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液，然后加入乙酸(5μL，0.08mmol，0.2eq)，将所得的混合物于回流下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后加入氰基硼氢化钠(48mg，0.76mmol，2.0eq)在甲醇(1mL)中的溶液。于室温搅拌15小时后，蒸发掉溶剂，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(10mg，6％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.30(s，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.77(d，J＝5.6Hz，1H)，4.42(d，J＝10.9Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.93(s，3H)，3.18(m，1H)，3.00(m，4H)，2.35(m，2H)，1.72(m，2H)，1.39(m，12H)。
MS m/z(+ESI)：414.3[M+H]+。
1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基胺的制备：
于0℃向搅拌着的[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.05mmol，1.0eq)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.23mL，15.78mmol，15.0eq)。于室温搅拌15小时后，用二氯甲烷(3×30mL)和水(30mL)萃取反应混合物，通过加入1N氢氧化钠水溶液将pH调至12。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基胺，为棕色固体(325mg，84％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.32(s，1H)，7.82(d，J＝9.7Hz，1H)，7.20(m，2H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.91(s，3H)，3.18(m，1H)，2.98(m，4H)，2.61(m，1H)，2.33(m，2H)，1.72(m，2H)，1.23(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：314.3[M+H]+。
3-氧代-3，4--二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备：
于室温向搅拌着的1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(50mg，0.14mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸(31mg，0.14mmol，1.0eq)，然后加入1-羟基苯并***(21mg，0.15mmol，1.1eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol，1.15eq)和N，N-二异丙基乙胺(53μL，0.31mmol，2.25eq)。于室温搅拌15小时后，蒸发掉溶剂，将残余物用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺，为灰白色冻干的粉末(24mg，33％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.66(br，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.38(m，1H)，7.20(m，2H)，4.47(d，J＝11.0Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.93(s，3H)，3.78(m，1H)，3.50(s，2H)，3.20(m，1H)，3.08(m，2H)，3.00(m，2H)，2.42(m，2H)，1.81(m，2H)，1.58(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：505.2[M+H]+。
实施例2：6-{[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基氨 基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮：
于室温向搅拌着的1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(50mg，0.14mmol，1.0eq)在1，2-二氯乙烷(3mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液中加入3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲醛(28mg，0.14mmol 1.0eq)，然后加入乙酸(9μL，0.16mmol，1.15eq)和氰基硼氢化钠(12mg，0.18mmol，1.3eq)。于室温搅拌15小时后，用二氯甲烷(3×10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到6-{[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基氨基]-甲基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮，为灰白色冻干的固体(25mg，36％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.50(br，1H)，8.32(s，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(m，3H)，6.97(m，2H)，4.42(d，J＝11.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.91(s，3H)，3.68(s，2H)，3.42(s，2H)，3.10(m，1H)，3.00(m，4H)，2.40(m，1H)，2.30(m，2H)，1.82(m，2H)，1.29(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：491.2[M+H]+。
实施例3：6-{[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基氨 基]-甲基}-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200571
嗪-3-酮：
6-甲氧基-3-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
于室温向搅拌着的3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(3.1g，13.29mmol，1.0eq)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(3.35mL，19.94mmol，1.5eq)，然后加入三乙胺(5.6mL，39.88mmol，3.0eq)。于室温搅拌1小时后，除去溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到6-甲氧基-3-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-4-甲酸甲酯，为黄色固体(3.69g，76％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.93(s，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.93(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：366.0[M+H]+。
6-甲氧基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
将6-甲氧基-3-三氟甲磺酰基氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(3.69g，10.10mmol，1.0eq)、(4-甲氧基-苯基)-甲硫醇(3.43g，22.22mmol，2.2eq)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(409mg，0.71mmol，0.07eq)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(925mg，1.01mmol，0.1eq)和N，N-二异丙基乙胺(3.46mL，20.20mmol，2.0eq)在二
Figure BDA00001779015200581
烷(40mL)中的混合物在回流下加热16小时，然后通过decalite过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到6-甲氧基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-喹啉-4-甲酸甲酯，为灰白色固体(3.30g，88％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.78(s，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H)，4.31(s，2H)，3.98(s，3H)，3.86(s，3H)，3.68(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：370.0[M+H]+。
3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
于0℃向搅拌着的6-甲氧基-3-(4-甲氧基-苄基硫基)-喹啉-4-甲酸甲酯(35.90g，97.17mmol，1.0eq)在三氟乙酸(180mL)和茴香醚(36mL)中的溶液中加入乙酸汞(30.97g，97.17mmol，1.0eq)。于0℃搅拌45分钟后，除去溶剂，得到粗品，将其倒入硫化钠九水合物(75.85g，315.80mmol，3.25eq)在乙酸乙酯(300mL)、水(300mL)和乙酸(55.6mL，971.74mmol，10.0eq)中的溶液中。于室温搅拌1小时后，用1N盐酸水溶液将溶液酸化至pH＝6，将所得的混合物通过decalite过滤。分离有机层，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯和其相应的二聚体的混合物，为橙色固体(24.22g，99.5％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.93(br，1H)，7.99(m，1H)，7.49(br，1H)，6.97(br，1H)，3.97(br，3H)，3.85(br，3H)。
MS m/z(+ESI)：249.2[Mthiol]+，497.2[M二聚体+H]+。
(3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇的制备：
于0℃向搅拌着的3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯和其相应的二聚体(1.27g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入1.0M氢化铝锂在***中的溶液(10.23mL，10.23mmol)。于0℃搅拌1小时后，将反应混合物小心地用水和氢氧化钠水溶液(15重量％)淬灭。通过过滤收集所得的沉淀物，溶解在水(20mL)中，于0℃用饱和硫酸氢钠水溶液将pH调至3。将获得的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇和其相应的二聚体的混合物，为红色固体(1.11g，49％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.37(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(t，J＝6.0Hz，1H)，4.89(d，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：222.0[M硫醇+H]+，441.0[M二聚体+H]+。
3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛二硫化物类似物的制备：
于室温向搅拌着的(3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇和其相应的二聚体(500mg)在丙酮(30mL)中的溶液中加入二氧化锰(1.38g，15.89mmol)，将所得的混悬液在回流下加热8小时。然后将反应混合物通过decalite过滤，浓缩滤液，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，2∶1，v/v)纯化，得到3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛和其相应的二聚体，为黄色固体(64mg，13％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：10.94(s，1H)，9.14(s，1H)，7.90-8.12(m，2H)，7.41(m，1H)，3.96(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：437.0[M二聚体+H]+。
4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯的制备：
于室温向搅拌着的(3-巯基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-甲醇和其相应的二聚体(2.02g)在丙烯酸乙酯(21.7mL，203.72mmol)中的溶液中加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.04g，9.26mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时，冷却至室温并浓缩，得到4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯，为深棕色固体(1.47g，99.5％收率)。
MS m/z(+ESI)：320.2[M+H]+。
6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯的制备：
于室温向搅拌着的4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯(1.02g，3.21mmol，1.0eq)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(745μL，9.63mmol，3.0eq)，然后加入三乙胺(2.23mL，16.05mmol，5.0eq)和4-(二甲基氨基)吡啶(392mg，3.21mmol，1.0eq)。于室温搅拌20分钟后，除去溶剂，将粗产物用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，10∶1，v/v)纯化，得到6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯，为黄色固体(330mg，34％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.68(s，1H)，8.16(s，1H)，7.89(d，J＝10.0Hz，1H)，7.35(m，2H)；4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.79(s，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS m/z(+ESI)：302.3[M+H]+。
6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸的制备：
于室温向搅拌着6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸乙酯(350mg，1.16mmol，1.0eq)在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(731mg，17.42mmol，15.0eq)。于室温搅拌2小时后，用1N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝6，通过过滤收集所得的沉淀物，在真空下干燥，得到6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸，为黄色固体(280mg，88％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.68(s，1H)，8.15(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.76(s，2H)。
MS m/z(-ESI)：272.2[M-H]-。
6-甲氧基-4H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-酮的制备：
于0℃向搅拌着的6-甲氧基-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-甲酸(100mg，0.37mmol，1.0eq)在丙酮(5mL)中的溶液中加入三乙胺(255μL，1.85mmol，5.0eq)，然后加入氯甲酸乙酯(79mg，0.74mmol，2.0eq)。于0℃搅拌1小时后，加入叠氮化钠(50mg，0.74mmol，2.0eq)在水(0.5mL)中的溶液，将所得的混合物于0-5℃搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到叠氮化物中间体，将其溶解在甲苯(2mL)中，将所得的溶液在回流下加热3小时。然后加入10％硫酸水溶液(1mL)，将所得的混合物于回流下加热另外3小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至7-8。然后将溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-甲氧基-4H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-酮，为红色固体(35mg，39％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：8.64(s，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.13(s，2H)，4.00(s，3H)，3.65(s，2H)。
MS m/z(+ESI)：246.0[M+H]+。
[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔 丁酯的制备：
将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.45g，12.22mmol，2.0eq)、6-甲氧基-4H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-酮(1.50g，6.11mmol，1.0eq)和对-甲苯磺酸(526mg，3.06mmol，0.5eq)在甲苯(50mL)中的溶液于120℃加热2小时。将所得的溶液冷却至室温，除去溶剂，将粗品溶解在二氯甲烷(100mL)和甲醇(100mL)中，然后加入乙酸(0.5mL，8.66mmol，1.4eq)和氰基硼氢化钠(1.24g，19.73mmol，3.2eq)。于室温搅拌1小时30分钟后，用二氯甲烷(3×50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯∶氨-7N在甲醇中的溶液，1∶1∶0.05，v/v/v)纯化，得到[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(746mg，28％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.33(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.74-3.30(m，8H)，2.40-2.59(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，1.61-1.75(m，2H)，1.35(s，9H)，1.27-1.43(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：430.3[M+H]+。
1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基胺的制备：
按照流程1并且类似于实施例1使用[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(318mg，0.69mmol，1.0eq)作为起始材料制备了标题化合物，为淡棕色固体(211mg，88％收率)。
MS m/z(+ESI)：330.3[M+H]+。
6-{[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基氨基]-甲 基}-4H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200621
嗪-3-酮的制备：
按照流程1并且类似于实施例2使用1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-硫杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基胺(50mg，0.14mmol，1.0eq)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200622
嗪-6-甲醛(27mg，0.14mmol，1.0eq)作为起始材料制备了标题化合物，为淡黄色固体(21mg，28％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.67(br，1H)，8.38(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.89(m，3H)，4.52(s，2H)，3.91(s，3H)，3.68(s，2H)，2.98-3.28(m，7H)，2.88(m，1H)，2.41(m，1H)，2.29(m，1H)，1.88(m，2H)，1.31(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：491.6[M+H]+。
实施例4：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺：
(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸的制备：
于室温向搅拌着的4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.42mmol，1.0eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入溴-乙酸(1.23g，8.84mmol，2.0eq)，然后加入碳酸钾(6.15g，44.2mmol，10.0eq)。将反应混合物在回流下加热2小时，然后蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(3×40mL)和水(40mL)萃取残余物，通过加入0.1N盐酸水溶液将pH调至4。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸，为淡黄色固体(589mg，78％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：13.30(br，1H)，8.85(s，1H)，8.27(s，1H)，5.04(s，2H)。
MS m/z(+ESI)：172.2[M+H]+。
6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-酮的制备：
于室温向搅拌着的(4-硝基-吡唑-1-基)-乙酸(3.77g，21.65mmol，1.1eq)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA00001779015200631
(14.97g，39.37mmol，2.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(4.96g，59.06mmol，3.0eq)。于室温搅拌1小时30分钟后，加入3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(4.0g，19.69mmol，1.0eq)，将所得的混合物于室温搅拌3小时，然后加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(11.8mL，78.74mmol，4.0eq)。于室温搅拌48小时后，将反应混合物倒入水(1000mL)中，通过过滤收集所得的固体，得到6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-酮，为黄色固体(4.0g，57％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：9.38(s，1H)，9.37(s，1H)，8.95(s，1H)，8.27(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.43(s，1H)，3.98(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：339.1[M+H]+。
4-[3-羟基-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙基]-6-甲氧基-喹啉-3-醇的制备：
于0℃向搅拌着的6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-酮(200mg，0.59mmol，1.0eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入硼氢化钠(179mg，4.73mmol，8.0eq)。于0℃搅拌2小时后，用4N盐酸水溶液将反应混合物小心地酸化至pH＝1。蒸发掉四氢呋喃，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油乙酸乙酯∶甲醇，20∶1，v/v)纯化，得到4-[3-羟基-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙基]-6-甲氧基-喹啉-3-醇，为白色固体(170mg，84％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.90(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(s，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07(m，2H)，4.60(m，1H)，3.91(s，3H)，3.43(m，2H)，2.06(m，2H)。
MS m/z(-ESI)：343.0[M-H]-。
6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲的制备：
于室温向搅拌着的4-[3-羟基-2-(4-硝基-吡唑-1-基)-丙基]-6-甲氧基-喹啉-3-醇(100mg，0.29mmol，1.0eq)和三苯膦(122mg，0.46mmol，1.6eq)在N，N-二甲基甲酰胺(38mL)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(250μL，1.87mmol，6.43eq)。于室温搅拌3小时后，蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(3×20mL)和水(20mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲，为淡黄色固体(60mg，63％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：9.03(s，1H)，8.37(s，1H)，8.33(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(m，2H)，5.18(m，1H)，4.55(d，J＝6.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.66(d，J＝5.2Hz，2H)。
MS m/z(+ESI)：327.1[M+H]+。
1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)1H-吡唑-4-基胺的制备：
于室温向搅拌着的6-甲氧基-3-(4-硝基-吡唑-1-基)-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲(4.0g，12.26mmol，1.0eq)和铁粉(8.22g，147.10mmol，12.0eq)在乙醇(600mL)中的混悬液中加入氯化铵(4.0g，73.54mmol，6.0eq)。将所得的混合物于回流下加热2小时，然后通过decalite过滤，除去溶剂，将粗品用乙酸乙酯(3×200mL)和水(200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇，1∶1∶0至0∶25∶1，v/v/v)纯化，得到1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基胺，为白色固体(800mg，22％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.36(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.10(s，1H)，6.95(s，1H)，4.83(m，1H)，4.33-4.45(m，2H)，3.82-3.93(m，5H)，3.52(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：297.2[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基]-酰胺的制备：
按照流程3并且类似于实施例1使用1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基胺(100mg，0.34mmol，1.0eq)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸(85mg，0.40mmol，1.2eq)作为起始材料制备了标题化合物，为白色固体(95mg，58％收率)。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6.)δppm：10.73(s，1H)，10.4(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.45(m，3H)，7.22(m，2H)，5.07(m，1H)，4.49(s，2H)，3.90(s，3H)，3.59(m，2H)，3.51(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：488.2[M+H]+。
实施例13：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(5-氟-6-甲氧基-3，4- 二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺：
5，5-二氟-3-羟基-6-氧代-5，6-二氢-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
将3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(12.0g，51.45mmol，1.0eq)溶解在浓硫酸(82mL，1.54mol，30.0eq)中。将溶液冷却至0-10℃，向反应中鼓入氟气体12小时(100mL/min)。然后将反应混合物倒入碳酸钠(163g，1.54mol，30.0eq)和冰的混合物中。将所得的混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5，5-二氟-3-羟基-6-氧代-5，6-二氢-喹啉-4-甲酸甲酯，为橙色固体(11.0g，84％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.41(s，1H)，7.67(d，J＝10.0Hz，1H)，6.37(d，J＝10.0Hz，1H)，3.84(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：256.0[M+H]+。
3-乙酰氧基-5，5-二氟-6-氧代-5，6-二氢-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
将5，5-二氟-3-羟基-6-氧代-5，6-二氢-喹啉-4-甲酸甲酯(11.1g，43.50mmol，1.0eq)在丙酮(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入乙酸酐(8.2mL，87.0mmol，2.0eq)。于室温搅拌3小时后，蒸发掉溶剂，将粗产物用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到3-乙酰氧基-5，5-二氟-6-氧代-5，6-二氢-喹啉-4-甲酸甲酯，为白色固体(5.2g，40％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.87(s，1H)，7.76(d，J＝10.0Hz，1H)，6.63(d，J＝10.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.34(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：298.0[M+H]+。
3-乙酰氧基-5-氟-6-羟基-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
于室温向搅拌着的3-乙酰氧基-5，5-二氟-6-氧代-5，6-二氢-喹啉-4-甲酸甲酯(2.27g，11.32mmol，1.0eq)在甲醇(50mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(178mg，0.17mmol，0.015eq)。将所得的混合物在氢气流(1巴)下于室温搅拌2小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到3-乙酰氧基-5-氟-6-羟基-喹啉-4-甲酸甲酯，为淡黄色半固体(2.03g，95％收率)，将其直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4.)δppm：8.59(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(t，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.34(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：280.0[M+H]+。
3-乙酰氧基-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯的制备：
于室温向搅拌着的3-乙酰氧基-5-氟-6-羟基-喹啉-4-甲酸甲酯(1.18g，4.24mmol，1.0eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入甲醇(0.52mL，12.72mmol，3.0eq)，然后加入三苯膦(2.22g，12.72mmol，3.0eq)和偶氮二甲酸二乙酯(1.48g，12.72mmol，3.0eq)。于室温搅拌3小时后，蒸发掉溶剂，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，30∶1，v/v)纯化，得到3-乙酰氧基-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯，为黄色的油(0.81g，65％收率)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4.)δppm：8.68(s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(t，J＝9.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)，2.34(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：294.0[M+H]+。
5-氟-4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇的制备：
于0℃向搅拌着的氢化铝锂(138mg，3.63mmol，3.0eq)在四氢呋喃(5mL)中的混悬液中加入3-乙酰氧基-5-氟-6-甲氧基-喹啉-4-甲酸甲酯(355mg，1.21mmol，1.0eq)。于0℃搅拌2小时后，加入盐水以淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取所得的混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其混悬在二氯甲烷∶甲醇(10∶1，v/v)中并过滤，得到5-氟-4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇，为灰白色固体(62mg，23％收率)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4.)δppm：8.40(s，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(t，J＝9.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.00(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：224.1[M+H]+。
5-氟-3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛的制备：
于室温向搅拌着的5-氟-4-羟基甲基-6-甲氧基-喹啉-3-醇(120mg，0.43mmol，1.0eq)在丙酮(12mL)中的溶液中加入二氧化锰(299mg，4.3mmol，10.0eq)，将所得的混合物于35℃搅拌17小时。滤出固体，用丙酮(3×10mL)洗涤，浓缩滤液，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯∶己烷，1∶3，v/v)纯化，得到5-氟-3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛，为黄色固体(40mg，42％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：12.40(s，1H)，10.71(s，1H)，8.66(s，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(t，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：222.1[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[1-(5-氟-6-甲氧基 氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺的制备：
按照流程1并且类似于实施例1使用5-氟-3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛，哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为淡棕色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.65(s，1H)，8.38(s，1H)，8.23(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.5，9.2Hz，1H)，7.57(t，J＝9.0Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，4.45(m，1H)，4.08(m，1H)，3.97(s，3H)，3.77(m，1H)，3.50(s，2H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)，3.07(m，1H)，2.98(m，2H)，2.30-2.49(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：523.4[M+H]+。
实施例15：3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲 氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
[反式-4-(2，4-二氢-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]- 氨基甲酸叔丁酯的制备：
将[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，8.86mmol，1.0eq)、3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(2.14g，8.86mmol，1.0eq)和L-脯氨 酸(408mg，3.54mmol，0.04eq)在二甲基亚砜(23mL)和水(2.3mL)中的溶液于室温搅拌14小时。然后用二氯甲烷(230mL)和水(230mL)萃取反应混合物。将有机层用盐水(230mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，25∶1，v/v)纯化，得到[反式-4-(2，4-二氢-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(2.80g，71％收率)。
MS m/z(+ESI)：445.2[M+H]+。
乙酸4-乙酰氧基-3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-6-甲氧基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-基酯的制备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(2，4-二氢-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.5g，5.55mmol，1.0eq)在吡啶(50mL)中的溶液中加入乙酸酐(5.3mL，56.2mmol，10.1eq)，将所得的混合物于50℃搅拌14小时。在减压下除去吡啶，将粗品溶解在乙酸乙酯(100mL)中，将所得的溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、1N盐酸水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，为黄色半固体，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，25∶1，v/v)纯化，得到乙酸4-乙酰氧基-3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-基酯，为淡黄色固体(2.3g，77％收率)。
MS m/z(+ESI)：529.2[M+H]+。
乙酸3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-2-基酯的制备：
于室温向搅拌着的乙酸4-乙酰氧基-3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-基酯(2.3g，4.29mmol，1.0eq)在甲醇(60mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(500mg，4.70mmol，1.09eq)。将反应混合物在氢气流(10巴)下于室温搅拌72小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到乙酸3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-基酯，为黄色半固体(1.45g，71％收率)，将其直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI)：471.1[M+H]+。
{反式-4-[2-羟基-1-(3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-乙基]-环己基}-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的乙酸3-(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-2-基酯(1.90g，4.04mmol，1.0eq)在乙醇(120mL)中的溶液中加入硼氢化钠(920mg，24.2mmol，6.0eq)。干室温搅拌1小时后，用1N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH 4。蒸发掉溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，25∶1至15∶1，v/v)纯化，得到{反式-4-[2-羟基-1-(3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.26g，65％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.34(s，1H)，7.74(m，1H)，7.24(s，1H)，7.10(m，1H)，6.73(m，1H)，3.83(s，3H)，3.56(m，1H)，3.23，3.32(2m，2H)，2.84，2.94(2m，2H)，1.34-1.71(4m，10H)，1.34(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：431.3[M+H]+。
[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸 叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的{反式-4-[2-羟基-1-(3-羟基-6-甲氧基-喹啉-4-基甲基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.08g，2.26mmol，1.0eq)和三苯膦(1.90g，7.53mmol，3.33eq)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入偶氮二甲 酸二异丙酯(0.76g，3.80mmol，1.7eq)。干室温搅拌1小时后，蒸发掉溶剂，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色冻干的粉末(670mg，71％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.29(s，1H)，7.79(d，J＝10.0Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.84，4.38(2m，2H)，3.20(m，1H)，2.72，3.05(2m，2H)，1.36(s，9H)，1.15-1.20，1.82-1.84(2m，10H)。
MS m/z(+ESI)：413.4[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-3，4- 二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程6并且类似于实施例1使用[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.99(s，1H)，8.33(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.19(s，1H)，4.44(m，1H)，3.93(s，3H)，3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，3.63(s，2H)，3.12(m，1H)，2.76(m，1H)，1.83-2.10(m，5H)，1.20-1.48(m，5H)。
MS m/z(+ESI)：505.2[M+H]+。
实施例20：[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4- 基]-[2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-胺：
2-(2-溴-乙基硫基)-噻吩的制备：
于室温向搅拌着的噻吩-2-硫醇(813μL，8.61mmol，1.0eq)在1，2-二溴乙烷(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.50g，18.07mmol，2.1eq)，将所得的混合物于78℃搅拌3小时。然后通过过滤除去碳酸钾，浓缩母液，得到粗品，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：环己烷100％)纯化，得到2-(2-溴-乙基硫基)-噻吩，为淡黄色的油(1.86g，95％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：7.68(dd，J＝1.2，5.3Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.2，3.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝3.5，5.3Hz，1H)，3.56(m，2H)，3.19(m，2H)。
[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[2-(噻吩 -2-基硫基)-乙基]-胺的制备：
于室温向搅拌着的1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基胺(50mg，0.13mmol，1.0eq)在乙腈(6mL)中的溶液中加入2-(2-溴-乙基硫基)-噻吩(317mg，0.13mmol，1.0eq)，然后加入三乙胺(19μL，0.13mmol，1.0eq)。于80℃搅拌72小时后，浓缩反应混合物，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，1∶3∶0至0∶1∶0至0∶9∶1，v/v/v)纯化，得到[1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-1H-吡唑-4-基]-[2-(噻吩-2-基硫基)-乙基]-胺，为棕色粘稠的油(9mg，14％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.38(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.3，5.3Hz，1H)，7.22(m，4H)，7.03(m，2H)，4.85(m，1H)，4.52(m，1H)，4.47(m，1H)，4.36(m，1H)，3.92(s，3H)，3.54(m，2H)，3.03(m，2H)，2.91(m，2H)。
MS m/z(+ESI)：439.4[M+H]+。
实施例27：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[6-(6-甲氧基-4-甲基 -3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺： 7，8-二溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘的制备：
于0℃向搅拌着的3-溴-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-醇(100mg，0.39mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混悬液中加入三溴化磷(140mg，0.53mmol，1.3eq)。于室温搅拌2小时，将反应混合物倒入饱和碳酸钠水溶液(50mL)中。过滤所得混悬液，用水和甲醇洗涤滤饼，得到7，8-二溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘，为白色固体(100mg，80％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.89(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(s，3H)。
苄基-(3-溴-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-胺的制备：
于室温向搅拌着的7，8-二溴-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(100mg，0.31mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入苄基胺(67mg，0.63mmol，2.0eq)，然后加入碳酸钾(87mg，0.63mmol，2.0eq)。于120℃搅拌2小时后，除去溶剂，用乙酸乙酯(3×10mL)和水(10mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到苄基-(3-溴-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-胺，为淡黄色固体(50mg，46％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.52(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22-7.38(m，5H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.25(br，1H)，5.30(d，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：344.0/346.0[M+H]+。
4-苄基氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇的制备：
于室温向搅拌着的苄基-(3-溴-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-胺(100mg，0.29mmol，1.0eq)在二
Figure BDA00001779015200711
烷(6mL)和水(3mL)中的溶液三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.011mmol，0.04eq)，然后加入(4’，6’-二异丙基-3，4，5，6，2’-五甲基-联苯-2-基)-二甲基-膦(8mg，0.016mmol，0.06eq)。于室温搅拌10分钟后，加入氢氧化钾(82mg，1.46mmol，5.0eq)在水(3mL)中的溶液，将所得的混合物于105℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3×10mL)和水(10mL)萃取，通过加入1N盐酸水溶液将pH调至6。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，5∶1，v/v)纯化，得到4-苄基氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇，为淡黄色固体(30mg，36％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：9.68(br，1H)，8.14(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15-7.28(m，5H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.42(t，J＝3.2Hz，1H)，4.99(d，J＝3.2Hz，2H)，3.93(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：282.1[M+H]+。
4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇的制备：
将4-苄基氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇(50mg，0.18mmol，1.0eq)和70％氢氧化钯(18mg，0.09mmol，0.5eq)在甲醇(3mL)中的混悬液于室温在氮气流(10巴)下搅拌72小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇，为灰色固体(20mg，59％收率)，将其直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(br，2H)，4.06(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：192.1[M+H]+。
[6-(2-溴-乙酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：
于0℃向搅拌着的6-(乙酰基-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.23mmol，1.0eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氯化铝(55mg，0.42mmol，0.1eq)。于0℃搅拌30分钟后，历经2.5小时于0℃滴加溴(406mg，2.54mmol，0.7eq)。于0℃搅拌2.5小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物。然后除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，100∶1至20∶1，v/v)纯化，得到[6-(2-溴-乙酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(235mg，14％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.48(s，1H)，8.08(m，2H)，6.80(s，1H)，4.79(s，2H)，1.54(s，9H)。MS m/z(+ESI)：315.3/317.3[M+H]+。
{6-[2-(4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基氧基)-乙酰基]-吡啶-3-基}-氨基 甲酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的[6-(2-溴-乙酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(220mg，0，70mmol，1.0eq)和4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇(130mg，0.69mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(140mg，1.02mmol，1.5eq)。于室温搅拌30分钟后，除去溶剂，用乙酸乙酯(3×15mL)和水(10mL)萃取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，100∶1，v/v)纯化，得到{6-[2-(4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基氧基)-乙酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，为红-棕色固体(90mg，24％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.42(s，1H)，4.25(d，J＝10.4Hz，1H)，4.12(d，J＝10.4Hz，1H)，4.00(s，3H)，1.54(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：426.4[M+H]+。
[6-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的{6-[2-(4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基氧基)-乙酰基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(470mg，1.10mmol 1.0eq)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙酸(110mg，1.83mmol，1.7eq)，将所得的混合物于室温搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(370mg，5.89mmol，5.3eq)。于室温搅拌4小时后，用二氯甲烷(3×10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，200∶1至50∶1，v/v)纯化，得到[6-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(222mg，49％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.56(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.02(m，1H)，4.60(d，J＝10.8Hz，1H)，4.23(d，J＝10.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，1.52(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：410.3[M+H]+。
[6-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]- 氨基甲酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的[6-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.17mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入甲基碘(10.5μL，0.17mmol，1.0eq)，然后加入碳酸铯(55mg，0.17mmol，1.0eq)。于室温搅拌4小时后，蒸发掉溶剂，用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到[6-(6-甲氧基4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为橙色粘稠的油(89mg，75％收率)，将其直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI)：424.2[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-基并[1，4]噻嗪-6-甲酸[6-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺的制备：
按照流程5并且类似于实施例1使用[6-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为淡黄色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.97(br，1H)，10.86(br，1H)，8.97(s，1H)，8.54(br，1H)，8.46(d，J＝9.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.88(br，1H)，7.62(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，1H)，5.17(br，1B)，4.57(m，1H)，4.39(m，1H)，4.13(s，3H)，4.12(s，3H)，3.53(s，2H)。
MS m/z(+ESI)：515.1[M+H]+。
实施例35：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200741
嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基 -3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯的制备：
于室温向搅拌着的反式-4-苄基氧基羰基氨基-环己烷甲酸(23mg，0.08mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N，O-二甲基-羟胺盐酸盐(10mg，0.10mmol，1.2当量)，然后加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(63mg，0.16mmol，2.0eq)和碳酸氢钠(15mg，0.18mmol，2.2eq)。于室温搅拌12小时后，蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(3×10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，2∶1，v/v)纯化，得到[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯，为无色固体(8mg，30％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：7.27-7.37(m，5H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.64(s，3H)，3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.53(m，1H)，1.12-1.90(m，8H)。
MS m/z(+ESI)：321.1[M+H]+。
(反式-4-乙酰基-环己基)-氨基甲酸苄基酯的制备：
于-10℃向搅拌着的[反式-4-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(60mg，0.19mmol，1.0eq)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入甲基氯化镁(3M在四氢呋喃中的溶液，31mg，0.41mmol，2.2eq)。于-10℃搅拌3小时，蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(3×10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，2∶1，v/v)纯化，得到(反式-4-乙酰基-环己基)-氨基甲酸苄基酯，为白色固体(20mg，39％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：7.27-7.38(m，5H)，5.09(s，2H)，4.59(br，1H)，3.42-3.55(m，1H)，2.27(t，J＝12.0Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.11-2.14(m，8H)。
MS m/z(+ESI)：276.1[M+H]+。
[反式-4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯的制备：
于10℃向搅拌着的(反式-4-乙酰基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(850mg，3.12mmol，1.0eq)在甲醇(30mL)中的溶液中加入溴(160μL，3.12mmol，1.0eq)。于10℃搅拌4小时后，用石油醚(15mL)稀释反应混合物，通过过滤收集所得的沉淀物，得到[反式-4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯，为白色固体(920mg，83％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：7.26-7.39(m，5H)，5.09(s，2H)，4.60(br，1H)，3.94(s，2H)，3.48(m，1H)，2.69(t，J＝12.0Hz，1H)，1.13-2.14(m，8H)。
MS m/z(+ESI)：354.3/356.3[M+H]+。
[反式-4-(3-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己 基]-氨基甲酸苄基酯的制备：
于室温向搅拌着的4-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇(170mg，0.89mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(246mg，1.78mmol，2.0eq)，然后加入[反式-4-(2-溴-乙酰基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(315mg，0.89mmol，1.0eq)。于室温搅拌4小时后，蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(3×20mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到[反式-4-(3-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(2.33g，88％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.07(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.08(s，2H)，4.72(br，1H)，4.21和3.90(2d，J＝10.4Hz，2H，AB***)，3.97(s，3H)，3.42-3.58(m，1H)，1.12-2.20(m，9H)。
MS m/z(+ESI)：465.5[M+H]+。
[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基 甲酸苄基酯的制备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(3-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(15mg，0.03mmol，1.0eq)在二氯甲烷(3mL)和甲醇(3mL)中的溶液中加入乙酸(10μL，0.17mmol，5.4eq)，然后加入氰基硼氢化钠(10mg，0.16mmol，5.0eq)。于室温搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(3×10mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，10∶1，v/v)纯化，得到[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯，为白色固体(11mg，76％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.27(s，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.38(m，5H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78(br，1H)，5.09(s，2H)，4.58(br，1H)，4.24(m，2H)，4.05(s，3H)，3.46-3.55(m，1H)，3.36(m，1H)，0.82-2.18(m，9H)。
MS m/z(+ESI)：449.1[M+H]+。
反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺的制 备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸苄基酯(1.20g，2.68mmol，1.0eq)在甲醇(80mL)和四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(285mg，2.68mmol，1.0eq)。将所得的混合物在氢气流(1巴)下于40℃搅拌16小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺，为黄色固体(620mg，74％收率)，将其直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI)：315.2[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200771
嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程5并且类似于实施例27使用反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200772
嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(+ESI)：490.4[M+H]+。
实施例37：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200773
嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-5，9-二氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈的制备：
于室温向搅拌着的8-溴-7-氯-2-甲氧基-[1，5]二氮杂萘(100g，0.37mol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5L)中的溶液中加入氰化铜(I)(39.3g，0.44mol，1.2eq)。于130℃搅拌8小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(1.5L)处理。分离水层，用乙酸乙酯(2×1.5L)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用乙醇(20mL)洗涤，得到3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈，为灰白色固体(49.5g，62％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.98(s，1H)，8.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，4.05(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：220.1[M+H]+。
3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈的制备：
于-30℃向搅拌着的3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈(190mg，0.87mmol，1.0eq)和苯甲醇(187mg，1.73mmol，2.0eq)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入氢化钠(70mg，1.73mmol，2.0eq)。于-30℃搅拌2小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)和水(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1，v/v)纯化，得到3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈，为淡黄色固体(160mg，64％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：9.06(s，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(m，5H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.05(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：292.0[M+H]+。
3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲酸酰胺的制备：
于室温向搅拌着的3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈(1.0g，3.43mmol，1.0eq)和氢氧化钠(69mg，0.17mmol，0.05eq)在甲醇(100mL)中的混悬液中滴加30％过氧化氢(17.2mmol，5.0eq)。于70℃搅拌1小时后，向反应混合物中加入催化量的二氧化锰，浓缩反应混合物，得到粗品，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲酸酰胺，为白色固体(800mg，75％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.67(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(m，5H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(br，1H)，6.02(br，1H)，5.40(s，2H)，4.06(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：310.0[M+H]+。
(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-甲醇的制备：
于室温向装有Schwartz试剂(800mg，3.1mmol，1.5eq)的烧瓶中加入3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲酸酰胺(640mg，2.07mmol，1.0eq)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，将所得的混合物于室温搅拌10分钟。除去溶剂，得到粗品，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，1∶1，v/v)纯化，得到醛和醇的混合物。于室温将该混合物溶解在甲醇(20mL)中并且加入硼氢化钠(39mg，1.03mmol，0.5eq)。于室温搅拌5分钟后，除去溶剂，得到粗品，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，4∶1，v/v)纯化，得到(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-甲醇，为白色固体(390mg，64％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.65(s，1H)，8.18(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(m，5H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.28(s，2H)，4.07(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：297.1[M+H]+。
4-羟基甲基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇的制备：
于室温向搅拌着的(3-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-甲醇(390mg，1.32mmol，1.0eq)在甲醇(30mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(140mg，0.13mmol，0.1eq)。将所得的混合物在氢气流(4巴)下于室温搅拌1小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到4-羟基甲基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇，为白色固体(220mg，81％收率)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD.)δppm：8.38(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.06(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：207.1[M+H]+。
4-羟基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲醛的制备：
于室温向搅拌着的4-羟基甲基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-醇(250mg，1.21mmol，1.0eq)在乙腈(10mL)中的溶液中加入二氧化锰(530mg，6.05mmol，5.0eq)，将所得的混合物于35℃搅拌1小时。滤出固体，用丙酮(3×10mL)洗涤，浓缩滤液，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，1∶4，v/v)纯化，得到4-羟基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲醛，为淡黄色固体(180mg，73％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：11.89(s，1H)，11.19(s，1H)，8.66(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：205.1[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200801
嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂 -5，9-二氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程6并且类似于实施例15使用4-羟基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲醛、[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BDA00001779015200802
嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
MS m/z(+ESI)：489.4[M+H]+。
实施例43：3-氧代-3，4-三氢-2H-苯基并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(4-羟基-6-甲 氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨 基甲酸叔丁酯的制备：
于室温向在氧气氛下搅拌着的[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.6g，1.26mmol，1.0eq)在二甲基亚砜(45mL)和叔丁醇(13mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(354mg，3.15mmol，2.5eq)。在氧气氛下搅拌1小时后，将反应混合物用氮气净化并用二氯甲烷(3×200mL)和水(200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，250∶1至100∶1，v/v)纯化，得到[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到白色固体(70mg，42％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.42(s，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.57(m，1H)，5.00(br，1H)，4.24和4.36(2m，2H)，3.91(s，3H)，3.13(m，1H)，0.91-1.08和1.67-1.88(2m，10H)，1.33(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：429.3[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二 氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程6并且类似于实施例15使用[反式-4-(4-羟基--6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
MS m/z(+ESI)：520.4[M+H]+。
实施例44：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-4- 氧代-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨 基甲酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.35mmol，1.0eq)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入氯铬酸吡啶(2.92g，13.5mmol，10.0eq)。于室温搅拌15小时后，加入***(1000mL)，过滤所得的混悬液。浓缩滤液，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(280mg，37％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.69(d，J＝2.8Hz，1H)，8.62(s，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.8，9.1Hz，1H)，6.64(m，1H)，4.71(m，2H)，3.89(s，3H)，3.14(m，1H)，2.58(m，1H)，1.34(s，9H)，1.04-1.24，1.51-1.54，1.77(3m，9H)。
MS m/z(+ESI)：427.3[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-4-氧代-3，4-二 氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程6并且类似于实施例15使用[反式-4-(4-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.63(s，1H)，8.70(d，J＝2.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.31(dd，J＝2.8，9.1Hz，1H)，4.77(m，2H)，3.92(s，3H)，3.75(m，1H)，3.49(s，2H)，2.67(m，1H)，1.29，1.63，1.85(3m，9H)。
MS m/z(+ESI)：518.4[M+H]+。
实施例47：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基 -2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
4-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸的制备：
于室温向搅拌着的4-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯(15.0g，56.25mmol，1.0eq)在四氢呋喃(150mL)和水(80mL)中的溶液中滴加氢氧化钠(5.86g，140.6mmol，2.5eq)。于室温搅拌15小时后，除去四氢呋喃，将水层冷却至0℃，通过加入2N盐酸水溶液将pH调至3。通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤，在高真空下干燥，得到4-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸，为淡红色固体(12.9g，96％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.99(s，1H)，8.35(d，J＝9.6Hz，1H)，7.41(d，J＝9.6Hz，1h)，4.07(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：239.2[M+H]+。
4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸的制备：
于-45℃向搅拌着的4-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(5.1g，21.37mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入苯甲醇(5.78g，53.43mmol，2.5eq)，然后加入氢化钠(2.46g，53.43mmol，2.5eq)。于-40℃搅拌2小时并且于室温搅拌24小时后，将反应混合物用冰水淬灭，通过加入2N盐酸水溶液将pH调至3-4。通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤，在高真空下干燥，得到4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸，为淡红色固体(6.5g，98％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：9.32(s，1H)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31-7.47(m，6H)，6.12(s，2H)，4.07(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：311.1[M+H]+。
(4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(24.0g，77.34mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中加入叠氮基磷酸二苯酯(25.0mL，116.0mmol，1.5eq)，然后加入叔丁醇(8.5mL，89.71mmol，1.16eq)和三乙胺(104.5mL，773.4mmol，10.0eq)。于70℃搅拌30分钟并且于100℃搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，用乙酸乙酯(3×200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品(4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。
MS m/z(+ESI)：382.1[M+H]+。
4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基胺的制备：
于0℃向搅拌着的(4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.50g，6.55mmol，1.0eq)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10.0mL，131.2mmol，20.0eq)。于0℃搅拌20小时后，用二氯甲烷(3×200mL)和水(200mL)萃取反应混合物，通过加入1N氢氧化钠水溶液将pH调至12。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基胺，为淡黄色固体(1.70g，92％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.84(s，1H)，8.55(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(m，6H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.14(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：282.1[M+H]+。
3-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-醇的制备：
于室温向搅拌着的4-苄基氧基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基胺(200mg，0.71mmol，1.0eq)在甲醇(20mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(76mg，0.07mmol，0.1eq)。将所得的混合物在氢气流(3巴)下于室温搅拌16小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，50∶1至10∶1，v/v)纯化，得到3-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-醇，为黄色固体(39mg，29％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.97(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：192.1[M+H]+。
[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-乙酸的制备：
于室温向搅拌着的(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-乙酸(5.0g，19.4mmol，1.0eq)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(44.6mL，583.0mmol，30.0eq)。于室温搅拌3小时后，浓缩反应混合物，于室温将所得的残余物溶解在吡啶(150mL)中并加入邻苯二甲酸酐(5.0g，33.0mmol，1.7eq)。将反应混合物加热至回流达4小时，然后除去吡啶，加入乙酸酐(40mL)。将所得的混合物加热至回流达3小时，然后用乙酸乙酯(3×200mL)和水(200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，50∶1至10∶1，v/v)纯化，得到[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-乙酸，为白色固体(4.82g，86％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：12.04(br，1H)，7.93(s，4H)，4.00(m，1H)，1.07-2.39(m，11H)。
MS m/z(-ESI)：286.1[M-H]+.
[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-乙酸的制备：
将亚硫酰氯(50mL，685.0mmol，50.7eq)和[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-乙酸(3.88g，13.5mmol，1.0eq)的混合物加热至回流达4小时，然后加入溴(761μL，14.85mmol，1.1eq)。将所得的混合物是加热至回流达14小时，然后浓缩，得到残余物，将其直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：7.82(s，4H)，4.39(d，J＝11.6Hz，1H)，4.03(m，1H)，1.79-2.48(m，9H)。
2-溴-[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-N-(4-羟基-6-甲氧 基-[1，5]二氮杂萘-3-基)-乙酰胺的制备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-乙酸(1.22g，3.17mmol，1.1eq)和3-氨基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-醇(550mg，2.88mmol，1.0eq)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入三乙胺(2.0mL，14.38mmol，5.0eq)。于室温搅拌14小时后，除去溶剂，得到残余物，将其直接用于下一步骤(670mg，71％收率)。
MS m/z(+ESI)：539.0/541.0[M+H]+。
2-[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环 己基]-异吲哚-1，3-二酮的制备：
于室温向搅拌着的2-溴-[反式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基]-N-(4-羟基-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-3-基)-乙酰胺(3.24g，6.01mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.49g，18.03mmol，3.0eq)。于室温搅拌16小时并且于55℃搅拌2小时后，除去溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，50∶1，v/v)纯化，得到2-[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色固体(1.35g，49％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：11.16(m，1H)，8.38(m，1H)，8.15(m，1H)，7.81(m，4H)，7.13(m，1H)，4.61，5.05(2m，1H)，3.99-4.16(m，3H)，3.58(m，1H)，1.56-1.99(m，9H)。
MS m/z(+ESI)：459.4[M+H]+。
3-(反式-4-氨基-环己基)-6-甲氧基-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-2-酮的制备：
于室温向搅拌着的2-[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(1.15g，2.51mmol，1.0eq)在二氯甲烷(15mL)和甲醇(15mL)中的溶液中加入水合肼(2M在甲醇中的溶液，10mL，20.0mmol，7.96eq)。于室温搅拌16小时并且于55℃搅拌2小时后，除去溶剂，将残余物用制备型HPLC纯化，得到3-(反式-4-氨基-环己基)-6-甲氧基-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-2-酮，为黄色固体(260mg，32％收率)。
MS m/z(+ESI)：329.2[M+H]+。
反式-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺的制 备：
于室温向搅拌着的3-(反式-4-氨基-环己基)-6-甲氧基-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-2-酮(821mg，2.50mmol，1.0eq)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入硼烷二甲硫复合物(2M在四氢呋喃中的溶液，12.5mL，25.0mmol，10.0eq)。将反应混合物加热至回流达3小时，冷却至0℃，小心地用甲醇(10mL)淬灭，然后蒸发，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，1∶1，v/v)纯化，得到反式-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺，为黄色固体(340mg，45％收率)。
MS m/z(+ESI)：315.1[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-2，3-二氢 -1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程7并且类似于实施例1使用反式-4-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
MS m/z(+ESI)：506.5[M+H]+。
实施例48：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-羟基-3，4- 二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
3-(反式-4-氨基-环己基)-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-6-醇的制备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.36mmol，1.0eq)在乙酸(25mL)中的溶液中加入47％氢溴酸(36mL，0.33mol，75.0eq)。于130℃搅拌18小时后，将反应混合物冷却至0℃，通过过滤收集所得的沉淀物，用乙腈洗涤，在高真空下干燥，得到3-(反式-4-氨基-环己基)-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-6-醇，为淡黄色固体(1.13g，87％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.70(br，1H)，8.79(s，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(s，3H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，4.49(m，1H)，3.99(m，1H)，3.19(m，1H)，2.98(m，1H)，2.88(m，1H)，1.89-2.00(m，5H)，1.18-1.33(m，5H)。
MS m/z(+ESI)：299.1[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-羟基-3，4-二氢-2H-1- 氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程6并且类似于实施例15使用3-(反式-4-氨基-环己基)-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-6-醇和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O.)δppm：8.29(s，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.33(s，1H)，7.19(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.93(m，1H)，3.71(m，1H)，3.43(s，2H)，3.02(m，1H)，2.73(m，1H)，1.80-1.98(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)。
MS m/z(+ESI)：490.2[M+H]+。
实施例49：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-1- 甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
2-[反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3- 基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮的制备：
于-5℃向搅拌着的2-[反式-4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(500mg，1.09mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钠(405mg，3.82mmol，3.5eq)，然后加入碘甲烷(408μL，6.55mmol，6.0eq)。于-5℃搅拌14小时后，除去溶剂，用乙酸乙酯(3×100mL)和水(100mL)萃取残余物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，50∶1，v/v)纯化，得到2-[反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色半固体(420mg，81％收率)。
MS m/z(+ESI)：473.2[M+H]+。
3-(反式-4-氨基-环己基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-2-酮 的制备：
于室温向搅拌着的2-[反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(420mg，0.89mmol，1.0eq)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(20mL)中的溶液中加入水合肼(2M在甲醇中的溶液，3.56mL，7.12mmol，8.0eq)。于室温搅拌16小时并于55℃搅拌2小时后，除去溶剂，将残余物用制备型HPLC纯化，得到3-(反式-4-氨基-环己基)-6-甲氧基-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-2-酮，为淡灰色固体(160mg，56％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.66(m，1H)，8.15(m，1H)，7.15(m，1H)，4.81-4.89(m，1H)，3.98(s，3H)，3.44(s，3H)，2.82(m，1H)，1.08-1.78(m，8H)，0.80-1.00(m，1H)。
MS m/z(+ESI)：343.2[M+H]+。
反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基 胺的制备：
于室温向搅拌着的3-(反式-4-氨基-环己基)-6-甲氧基-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-2-酮(1.67g，4.88mmol，1.0eq)在四氢呋喃(600mL)中的溶液中加入硼烷二甲硫复合物(2M在四氢呋喃中的溶液中，60.0mL，120.0mmol，24.5eq)。将反应混合物加热至回流达3小时，冷却至0℃，用甲醇(100mL)小心地淬灭，然后蒸发，得到粗品反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺，将其直接用于下一步骤。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，3-二 氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程7并且类似于实施例47使用反式-4-(6-甲氧基-1-甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干的粉末。
MS m/z(+ESI)：520.6[M+H]+。
实施例50：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(3，4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
3-羟基-喹啉-4-甲醛的制备：
于室温向搅拌着的氢氧化钠(1.6g，40.0mmol，11.6eq)在氯仿(1mL)和水(10mL)中的溶液中加入喹啉-3-醇(500mg，3.44mmol，1.0eq)。于100℃搅拌2小时后，用二氯甲烷(3×20mL)和水(20mL)萃取反应混合物，通过加入1N盐酸水溶液将pH调至4。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇，200∶1，v/v)纯化，得到3-羟基-喹啉-4-甲醛，为黄色固体(60mg，10％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.78(s，1H)，8.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.84(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)。
MS m/z(+ESI)：174.1[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(3，4-二氢-2H-1-氧杂-9- 氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程6并且类似于实施例15使用3-羟基-喹啉-4-甲醛、[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.66(s，1H)，8.52(s，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(m，2H)，7.60(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，4.47(m，1H)，3.93(t，J＝10.3Hz，1H)，3.77(m，1H)，3.51(s，2H)，3.19(m，1H)，2.84(m，1H)，1.97(m，5H)，1.34(m，5H)。
MS m/z(+ESI)：474.5[M+H]+。
实施例62：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-4- 甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
2-[反式-4-(6-甲氧基-3，4-三氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异 吲哚-1，3-二酮的制备：
于室温向搅拌着的反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺(200mg，0.53mmol，1.0eq)在吡啶(4mL)中的溶液中加入邻苯二甲酸酐(200mg，1.34mmol，2.53eq)。将反应混合物加热至回流达3小时，然后除去吡啶，加入乙酸酐(1mL)。将所得的混合物加热至回流达2小时，然后用乙酸乙酯(3×10mL)和水(5mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮，为淡棕色半固体(190mg，69％收率)。
MS m/z(+ESI)：445.3[M+H]+。
2-[反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环 己基]-异吲哚-1，3-二酮的制备：
于室温向搅拌着的2-[反式-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(190mg，0.36mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(119mg，0.36mmol，1.0eq)，然后加入碘甲烷(23μL，0.36mmol，1.0eq)。于室温搅拌5小时后，向反应混合物中加入另外1当量碘甲烷，搅拌2小时后，除去溶剂，得到残余物，将其用乙酸乙酯(3×10mL)和水(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇，1∶3∶0至0∶1∶0至0∶9∶1，v/v/v)纯化，得到2-[反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮，为橙色固体(113mg，54％收率)。
MS m/z(+ESI)：459.4[M+H]+。
反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基 胺的制备：
于室温向搅拌着的2-[反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮(105mg，0.18mmol，1.0eq)在乙醇(3mL)中的溶液中加入水合肼(2M在甲醇中的溶液，90μL，0.18mmol，1.0eq)。于50℃搅拌16小时后，除去溶剂，得到反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺，为橙色半固体(80mg，93％收率)。
MS m/z(+ESI)：329.4[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二 氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程5并且类似于实施例27使用反式-4-(6-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-4，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基胺和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为橙色半固体。
MS m/z(+ESI)：520.6[M+H]+。
实施例63：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-乙氧基 -3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
于室温向搅拌着的3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-羟基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺(40mg，0.07mmol，1.0eq)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入乙基碘(6μL，0.07mmol，1.0eq)，然后加入氢化钠(55％纯度，3.2mg，0.07mmol，1.0eq)。于室温搅拌2小时后，加入另外1.0当量乙基碘，向反应混合物中加入氢化钠，将其于室温搅拌1小时。然后蒸发掉溶剂，用二氯甲烷(3×10mL)和水(10mL)萃取粗产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用制备型HPLC纯化，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-乙氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺，为灰白色冻干的粉末(11mg，27％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.66(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.21(m，2H)，4.44(m，1H)，4.22(m，2H)，3.89(m，1H)，3.79(m，1H)，3.51(s，2H)，3.12(m，1H)，2.75(m，1H)，2.05(m，1H)，1.94(m，4H)，1.22-1.45(m，8H)。
MS m/z(+ESI)：518.6[M+H]+。
实施例72：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3，4-二氢 -2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-噻唑-2-基]-酰胺：
6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸的制备：
于室温向搅拌着的6-甲氧基-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸(700mg，2.72mmol，1.0eq)在甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(140mg，0.14mmol，0.05eq)。将所得的混合物在氢气流(3巴)下于室温搅拌48小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸，为淡黄色半固体(520mg，74％收率)，将其直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.67(s，1H)，8.17(d，J＝9.6Hz，1H)，7.44(d，J＝9.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，4.38，4.49(2m，2H)，3.96(s，3H)，3.30，3.36(2m，3H)。
MS m/z(+ESI)：260.0[M+H]+。
2-溴-1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-乙酮的制备：
于0℃向搅拌着的6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-甲酸(100mg，0.39mmol，1.0eq)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙胺(110μL，0.77mmol，2.0eq)，然后加入氯甲酸乙酯(73μL，0.77mmol，2.0eq)。于0℃搅拌1小时后，于0℃向反应混合物中加入重氮甲烷在***中的溶液(20mL，新制备的)。于0℃搅拌2小时后，于0℃向反应混合物中加入33％在乙酸中的氢溴酸溶液(200μL，1.16mmol，3.0eq)。于0℃搅拌1小时后，除去溶剂，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，3∶1，v/v)纯化，得到2-溴-1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-乙酮，为淡黄色的油(33mg，25％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.32(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝2.8Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.21，4.52(2m，2H)，3.91(s，3H)，3.11-3.45(3m，3H)。
MS m/z(+ESI)：336.8，338.8[M+H]+。
4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-噻唑-2-基胺的制备：
于室温向搅拌着的2-溴-1-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-乙酮(850mg，2.5mmol，1.0eq)在乙醇(200mL)中的溶液中加入硫脲(190mg，2.5mmol，1.0eq)，将所得的混悬液加热至回流达15分钟。然后通过加入30％氨水溶液将反应混合物的pH调至8-10。除去溶剂，得到粗产物，将其用制备型HPLC纯化，得到4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-噻唑-2-基胺，为白色固体(60mg，13％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.43(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.56(s，1H)，4.18，4.50(2m，2H)，3.91(s，3H)，3.22，3.40(2m，3H)。
MS m/z(+ESI)：314.0[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂 -9-氮杂-菲-3-基)-噻唑-2-基]-酰胺的制备：
按照流程1并且类似于实施例1使用3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸和4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-氧杂-9-氮杂-菲-3-基)-噻唑-2-基胺作为起始材料制备了标题化合物，为白色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：12.74(br，1H)，10.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.87(m，1H)，7.76(dd，J＝1.9，8.2Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.19(s，1H)，4.61(m，1H)，4.25(m，1H)，3.94(s，3H)，3.45-3.60(m，5H)。
MS m/z(+ESI)：505.4[M+H]+。
实施例76：3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基 -1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺：
3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲酸酰胺的制备：
将3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲腈(5.0g，22.8mmol，1.0eq)混悬在10％氢氧化钠水溶液(125mL)中，将所得的混合物加热至回流达30分钟。然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应混合物，通过加入3N盐酸水溶液将pH调至3-4。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，1∶1至4∶1，v/v)纯化，得到3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲酸酰胺，为灰白色固体(3.44g，64％收率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：8.83(s，1H)，8.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93和8.05(2s，2H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，3.97(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：238.2[M+H]+。
3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲醛的制备：
于室温向搅拌着的3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲酸酰胺(500mg，2.1mmol，1.0eq)在四氢呋喃(35mL)中的溶液中加入双(环戊二烯基)锆盐酸盐(814mg，3.2mmol，1.5eq)。于室温搅拌10分钟后，将反应混合物通过decalite过滤，浓缩，用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，1∶8，v/v)纯化，得到3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲醛，为灰白色固体(185mg，28％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：11.24(s，1H)，8.82(s，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(d，J＝9.6Hz，1H)，4.10(s，3H)。
MS m/z(+ESI)：223.1[M+H]+。
{反式-4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-甲酰基-2-羟基-乙基]-环 己基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
将[反式-4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(3.1g，25.1mmol，1.0eq)、3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-甲醛(5.6g，25.1mmol，1.0eq)和L- 脯氨酸(1.16mg，10.1mmol，0.4eq)在二甲基亚砜(100mL)和水(15mL)中的溶液于室温搅拌16小时。然后用乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)萃取反应混合物。将水层用盐水(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，1∶1，v/v)纯化，得到{反式-4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-甲酰基-2-羟基-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(4.5g，39％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：9.85(d，J＝4.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(m，2H)，5.86(dd，J＝4.8，10.0Hz，1H)，4.37(br，1H)，4.01(s，3H)，3.38(m，1H)，2.62(m，1H)，1.10-2.07(m，9H)，1.43(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：464.2[M+H]+。
{反式-4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-甲酰基-乙烯基]-环己基}- 氨基甲酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的{反式-4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-甲酰基-2-羟基-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(4.5g，9.7mmol，1.0eq)在无水吡啶(100mL)中的溶液中加入乙酸酐(9.95g，97.5mmol，10.0eq)。于室温搅拌30小时并于50℃搅拌90小时后，除去溶剂，用乙酸乙酯(3×100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷，9∶2∶1至6∶2∶1，v/v/v)纯化，得到{反式-4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-甲酰基-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(3.40g，79％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：9.37(s，1H)，8.76(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.13(d，J＝9.2Hz，1H)，4.47(br，1H)，3.87(s，3H)，3.50(m，1H)，2.72(t，J＝12.0Hz，1H)，1.10-2.20(m，8H)，1.45(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：446.1[M+H]+。
{反式-4-[1-(苄基氨基-甲基)-2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙烯基]- 环己基}-氨基甲酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的{反式-4-[2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-1-甲酰基-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.12mmol，1.0eq)在乙醇(20mL)中的溶液中加入苄胺(360mg，3.36mmol，3.0eq)，然后加入乙酸(337mg，5.61mmol，5.0eq)和氰基硼氢化钠(352mg，5.61mmol，5.0eq)。于室温搅拌2小时后，用乙酸乙酯(3×20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯∶石油醚，3∶1至1∶1，v/v)纯化，得到{反式-4-[1-(苄基氨基-甲基)-2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(320mg，53％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.69(s，1H)，8.21(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90-7.26(m，6H)，6.54(s，1H)，4.55(m，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，2H)，3.47(br，1H)，3.32(s，2H)，2.50(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，1.35-1.55(m，4H)，1.43(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：537.2[M+H]+。
[反式-4-(1-苄基-6-甲氧基-1，2-二氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲 酸叔丁酯的制备：
于室温向搅拌着的{反式-4-[1-(苄基氨基-甲基)-2-(3-氯-6-甲氧基-[1，5]二氮杂萘-4-基)-乙烯基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol，1.0eq)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中加入氢氧化钠(500mg，12.5mmol，33.6eq)在水(6mL)中的溶液。于60℃搅拌16小时后，除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取残余物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯，5∶1至3∶1，v/v)纯化，得到[反式-4-(1-苄基-6-甲氧基-1，2-二氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(110mg，59％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.23(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.40(m，6H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40(br，1H)，4.19(s，2H)，4.09(s，3H)，3.93(s，2H)，3.45(m，1H)，3.05(s，1H)，1.10-2.20(m，8H)，1.43(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：501.3[M+H]+。
[反式-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔 丁酯的制备：
于室温向搅拌着的[反式-4-(1-苄基-6-甲氧基-1，2-二氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.20mmol，1.0eq)在乙醇(60mL)中的溶液中加入10％在活性炭上的钯(1.20g，1.13mmol，0.94eq)。将所得的混合物在氢气流(1巴)下于60℃搅拌3小时。然后通过过滤除去催化剂，浓缩溶液，得到粗产物，将其用柱色谱(硅胶，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷，1∶3∶1，v/v/v)纯化，得到[反式-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(292mg，59％收率)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm：8.13(s，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，4.38(br，1H)，4.22(br，1H)，4.05(s，3H)，3.40-3.48(m，3H)，3.09(m，1H)，2.70(m，1H)，1.05-2.10(m，10H)，1.45(s，9H)。
MS m/z(+ESI)：413.4[M+H]+。
3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸[反式-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢 -1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-酰胺的制备：
按照流程8并且类似于实施例1使用[反式-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，5，9-三氮杂-菲-3-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸作为起始材料制备了标题化合物，为灰白色冻干的粉末。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6.)δppm：10.67(s，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(m，3H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.76(m，1H)，3.52(s，2H)，3.42(m，2H)，2.99(m，1H)，2.58(m，1H)，1.97(m，4H)，1.62(m，1H)，1.29(m，5H)。
MS m/z(+ESI)：504.5[M+H]+。
下面的表中列出的实施例是用之前所述的操作制备的：
Figure BDA00001779015200961
Figure BDA00001779015200971
Figure BDA00001779015200981
Figure BDA00001779015200991
Figure BDA00001779015201001
Figure BDA00001779015201011
Figure BDA00001779015201031
Figure BDA00001779015201051
Figure BDA00001779015201061
Figure BDA00001779015201071
Figure BDA00001779015201081
Figure BDA00001779015201091
Figure BDA00001779015201101
Figure BDA00001779015201111
抗菌活性测定法
用最小抑菌浓度(MIC)方法测定了化合物的抗菌活性。除了肺炎球菌和流感嗜血菌以外，所有细菌的MIC均是按照CLSI指南(国家临床实验室标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards).2003.需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法(Methods fordilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically)，第5版；批准的标准M7-A6.国家临床实验室标准委员会，Wayne，PA.)通过使用阳离子调整的Mueller-Hinton液体培养基(CAMHB；BBL)的液体培养基微稀释法获得的，进行以下调整：(i)对于肺炎球菌，CAMHB补充有5％(v/v)马血清；(ii)对于流感嗜血菌，CAMHB补充有5％(v/v)法尔兹强化营养物(Fildes enrichment，BBL)(Pankuch，G.A.，Hoellman，D.B.，Lin，G.，Baj aksouzian，S.，Jacobs，M.R.，和Appelbaum，P.C.1998.通过MIC测定法和时间-杀菌试验测得的与五种活性剂相比HMR 3647抗流感嗜血菌和粘膜炎莫拉菌的活性(Activity of HMR 3647compared to those of five agents against Haemophilus influenzae andMoraxella catarrhalis by MIC determination and time-kill assay).Antimicrob.Agents Chemother.42：3032-3034)。将微量滴定板于35℃在环境空气中孵育20-24小时，然后用装配有放大镜的发光微量滴定板读数仪(MIC 2000；Cooke Laboratory Products，Alexandria，Va)进行检查。测试了本发明的化合物对多种细菌菌株的活性，所述细菌菌株包括：一些鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌；产气肠杆菌；阴沟肠杆菌和肺炎链球菌。除了实施例25和56对表皮葡萄球菌ATCC14990以及实施例20、49、51、56、58、60、66和76对肺炎链球菌ATCC4961之外，所有例举的化合物对金黄色葡萄球菌ATCC29213、表皮葡萄球菌ATCC14990和肺炎链球菌ATCC49619的MIC值均低于或等于8mg/L。实施例1-6、11、17、18、27、28、35、36、39、45、46、54和64对大肠埃希氏菌ATCC2592表现出的MIC值为8mg/L或更低。

Claims (32)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA00001779015100011
其中
A1表示-O-、-S-或-N-R3；
A2表示-CH2-、-O-、-N-R4、-C(＝O)-或-CH(O-R4)-；
A3表示C3-C8亚环烷基；具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的和不饱和的4至8元的杂环二基，该基团A3是未被取代的或被取代的；
A4表示C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、＞C＝O或经由碳原子与相邻的NR5-基团连接的选自-C2H4NH-、-C2H4O-和-C2H4S-的基团；且
G表示芳基或杂芳基，其是未被取代的或被取代的，且
R1和R2彼此独立地表示氢或选自以下的取代基：羟基、卤素、巯基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6杂烷基羰基氧基、C5-C6杂环基羰基氧基、C1-C6杂烷氧基，其中杂烷基、杂烷氧基或杂环基包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，这些取代基中的烷基部分是未被取代的或进一步被取代的；
R3、R4和R5彼此独立地表示氢或C1-C6烷基；
X1和X2彼此独立地表示氮原子或CR2，
条件是X1和X2中至少一个表示氮原子；
m是1；且(CH2)m部分任选被C1-C4烷基、卤素、羧基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基或酰基氨基取代；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
X1表示氮原子，且
X2表示基团CR2，特别是CH。
3.权利要求1或2的化合物，其中
A1表示-O-或-S-。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中
A2表示-CH2-。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中
A3是亚环己基或具有1或2个氮原子作为杂原子的饱和的和不饱和的4至6元的杂环二基。
6.权利要求5的化合物，其中
A3选自：
Figure FDA00001779015100021
其中
＊表示与式(I)中的(CH2)n基团连接的价键。
7.权利要求6的化合物，其中
A3选自
Figure FDA00001779015100031
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中
G选自下式的基团：
Figure FDA00001779015100032
Figure FDA00001779015100041
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中
G选自下式的基团：
Figure FDA00001779015100042
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中
n是0。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中
A4表示C1-C4亚烷基，特别是亚甲基；和＞C＝O。
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中
R1选自卤素，特别是氟，和C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基，特别是甲氧基。
13.权利要求1的化合物，其具有两个或更多个、优选所有下列特征的组合：
(a)X1是氮原子且
X2是CH；
(b)A1是-S-或优选是-O-；
(c)A2是-CH2-；
(d)A3是
(e)G选自下式的基团：
Figure FDA00001779015100051
(f)n是0；
(g)A4是C1-C4亚烷基，特别是亚甲基；或＞C＝O；
(h)R1是C1-C4烷氧基，特别是甲氧基。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中
A4表示C1-C4亚烷基、-C(＝O)-或经由碳原子与相邻的NR5-基团连接的基团-C2H4S-；
R1和R2彼此独立地表示氢或选自以下的取代基：羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，这些取代基中的烷基部分是未被取代的或进一步被取代的；且
n是0或1。
15.权利要求1或权利要求3-14中任意一项的化合物，其中
X1表示氮原子，且
X2表示氮原子。
16.权利要求1-3或5-15中任意一项的化合物，其中
A2表示-NH-。
17.权利要求1-16中任意一项的化合物，其中
A3是未被取代的或被选自C1-C4烷氧基、氰基、氨基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、C1-C4烷氧基羰基、羧酸的基团取代。
18.权利要求1-11或14-17中任意一项的化合物，其中
R1是C1-C3烷基。
19.权利要求1-5或8-18中任意一项的化合物，其中
A3选自：
其中
＊表示与式(I)中的(CH2)n基团连接的价键。
20.权利要求1-6或8-18中任意一项的化合物，其中
A3选自：
Figure FDA00001779015100062
其中
＊表示与式(I)中的(CH2)n基团连接的价键。
21.制备权利要求1-20中任意一项、特别是权利要求1-13中任意一项所述的式I化合物的方法，其中式II的化合物
与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
在各式中
A1、A2、A3、R1、R5、X1、X2、m和n如式I中所述，
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素；
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基；或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接。
22.制备权利要求1-20中任意一项、特别是权利要求1-13中任意一项所述的式I化合物的方法，其中式IV的化合物
Figure FDA00001779015100071
与式V的化合物反应，
Figure FDA00001779015100072
生成式VI的化合物，
Figure FDA00001779015100073
在各式中
A1、A2、R1、X1、X2、m和n如式I中所述，
A3是未被取代的或被取代的、饱和的或不饱和的具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的4至8元的杂环二基，所述杂原子中至少一个是氮原子，且
H[-N]表示与A3的氮环原子键合的氢原子；
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所定义，
E是氨基保护基或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义，且
当L1是硝基时，将该硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基；或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或者
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，
和使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
23.制备权利要求1-20中任意一项、特别是权利要求1-13中任意一项所述的式I化合物的方法，在所述式I中
A1是-O-且
A2是-CH2-，
其中式VII的化合物
Figure FDA00001779015100081
与式VIII的化合物反应，
Figure FDA00001779015100082
生成式IX的化合物，
Figure FDA00001779015100091
在各式中
X1、X2、R1和n如式I中所述，
A3是未被取代的或被取代的、饱和的或不饱和的4至8元的杂环二基，其具有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述杂原子中至少一个是氮原子，并且A3的一个氮杂原子与式VIII化合物中末端的-CH2-COOH连接，且
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所定义，且
E是氨基保护基或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义；
将式IX的化合物还原，从而将其转化成式XI的化合物，
Figure FDA00001779015100092
其中A3、L1、R1、X1、X2和n如上文所定义；且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基；或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，
和使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
24.制备权利要求1-3或5-20中任意一项、特别是权利要求1-3或5-13中任意一项的式I化合物的方法，在所述式I中
A2是-O-或-N-R4，
其中式XIII的化合物
Figure FDA00001779015100101
与式XIV的化合物反应，
Figure FDA00001779015100102
生成式XV的化合物，
Figure FDA00001779015100103
在各式中
A1、A3、R1、R4、X1、X2和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所定义，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义；
L2是-A1-H，
L3是卤素原子或-N(R4)PG2，其中PG2是氨基保护基，
然后将所述式XV的化合物转化为式XVI的化合物，
Figure FDA00001779015100111
其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1和n如上文所定义，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C1-C3亚烯基或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，
和使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
25.制备权利要求1-20中任意一项、特别是权利要求1-3或5-13中任意一项所述的式I化合物的方法，在所述式I中
A2是-CH2-或-N-R4，
其中使式XIII的化合物
Figure FDA00001779015100121
与式XVIII的化合物反应，
Figure FDA00001779015100122
生成式XIX的化合物，
Figure FDA00001779015100123
在各式中
A1、A3、R1、X1、X2和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所定义，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义；
L2是-A1-H，
L3是卤素原子或-N(R4)PG2，其中PG2是氨基保护基，
L4是卤素原子，
L5是CH2或O，
然后将所述式XIX的化合物转化为式XX的化合物，
Figure FDA00001779015100131
其中A1、A2、A3、X1、X2、L1、R1和n如上文所定义，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C1-C3亚烯基或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，
和使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
26.制备权利要求1-15或17-20中任意一项所述的式I化合物的方法，在所述式I中
A1是-O-且
A2是-CH2-，
其中使式VII的化合物
Figure FDA00001779015100132
与式XXII的化合物反应，
Figure FDA00001779015100141
生成式XXIII的化合物，
Figure FDA00001779015100142
在各式中
X1、X2、R1、A3和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义，
然后将所述式XXIII的化合物转化为式X的化合物，
Figure FDA00001779015100143
其中X1、X2、R1、A3、L1和n如上文所定义，
将所述式X的化合物进一步转化为式XI的化合物，
其中X1、X2、R1、A3、L1和n如上文所定义，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，然后使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C1-C3亚烯基或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，
和使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
27.制备权利要求1或2或5-15或17-20中任意一项所述的式I化合物的方法，在所述式I中
A1是-N-R3且
A2是-O-，
其中使式XXV的化合物
与式XXVI的化合物反应，
Figure FDA00001779015100161
生成式XXVII的化合物，
Figure FDA00001779015100162
在各式中
X1、X2、A3、R1、R3和n如针对式I所定义的那样，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义，
L2是-NHR3或-N(R3)PG2，其中PG2是氨基保护基，
L3是-OH或-OPG3，其中PG3是酚保护基，
X是卤素原子，
将所述式XXVII的化合物进一步转化和环化，生成式XXVIII的化合物，
其中A3、X1、X2、L1、R1、R3和n如上文所定义，
然后将所述式XXVIII的化合物还原为式XXIX的化合物，
Figure FDA00001779015100171
其中A3、X1、X2、L1、R1、R3和n如上文所定义，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，然后使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C1-C3亚烯基或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基，除去所述保护基，
和使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
28.制备权利要求1-2、4-15或17-20中任意一项所述的式I化合物的方法，在所述式I化合物中
A1是-N-R3且
A2是-CH2-，
其中使式XXXI的化合物
Figure FDA00001779015100172
与式XXII的化合物反应，
Figure FDA00001779015100181
生成式XXXII的化合物，
Figure FDA00001779015100182
在各式中
X1、X2、R1、A3和n如式I中所述，
L1是硝基或N(R5)E，
R5如式I中所述，且
E是氨基保护基PG1或式-A4-G的基团，其中
A4和G具有与式I中所述含义相同的含义，
X是卤素原子，
将所述式XXXII的化合物进一步转化为式XXXV的化合物，
其中X1、X2、R1、R3、A3、L1和n如上文所定义，
将所述式XXXV的化合物进一步环化和还原，生成式XXXVII的化合物，
其中X1、X2、R1、R3、A3、L1和n如上文所定义，且
当L1是硝基时，将所述硝基还原为氨基，然后使获得的氨基衍生物与式III的化合物反应，
G-A4b-L0    (III)
其中
L0选自-CH2Y、-CHO、-COOH和-COCl，
Y是甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素，且
A4b不存在或表示C1-C3亚烷基、C1-C3亚烯基或选自-CH2NH-、-CH2O-和-CH2S-的基团，所述基团经由氮、氧或硫原子与G连接；或
当L1是N(R5)E且E是氨基保护基时，除去所述保护基，
使使脱保护的中间体与上面所定义的式III的化合物反应。
29.权利要求1-20、特别是1-13中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
30.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗细菌感染的药物。
31.权利要求29或30的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌导致的细菌感染的药物，所述病原菌例如特别是葡萄球菌、链球菌、肠球菌或大肠埃希氏菌或流感嗜血菌或鲍氏不动杆菌。
32.权利要求30的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗由下列细菌菌株导致的细菌感染的药物：鲍氏不动杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希氏菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌；产气肠杆菌；阴沟肠杆菌；肺炎链球菌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110177796A (zh) * 2017-01-06 2019-08-27 高丽大学校世宗产学协力团 新的喹啉酮衍生物和包含所述喹啉酮衍生物作为活性成分用于预防或治疗变应性疾病例如哮喘或特应性的药物组合物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2721034B1 (en) * 2011-06-17 2016-07-20 Basilea Pharmaceutica AG N-heterotricyclic antibiotics
AR090880A1 (es) * 2012-04-30 2014-12-10 Janssen R & D Ireland Derivados de pirimidina
GB201406486D0 (en) 2014-04-10 2014-05-28 Redx Pharma Ltd Antibacterial compounds
CA2971835A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014580A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
CN101076525A (zh) * 2004-11-10 2007-11-21 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 用作肿瘤坏死因子－α抑制剂的稠合三环化合物
WO2008128953A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing heterocycles as antibacterial agents
WO2009125808A1 (ja) * 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
WO2009128019A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic antibiotics

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430148A (en) 1992-03-31 1995-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative quinazolines
BR0114881A (pt) 2000-10-26 2003-09-30 Smithkline Beecham Plc Derivados de benzoxazinona, sua preparação e uso
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
TW200427688A (en) 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
AU2004289690A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
JP5023054B2 (ja) 2005-03-31 2012-09-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗バクテリア剤としての二環式ピラゾール化合物
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
WO2007093507A1 (en) 2006-02-13 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterobicyclic sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009012647A1 (fr) 2007-07-20 2009-01-29 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Procédés de préparation de dérivés de quinazoline et leurs utilisations pharmaceutiques
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
DE102008028996B4 (de) 2008-06-20 2011-06-09 Technische Universität Braunschweig Verfahren zur Nachbehandlung einer Schweißverbindung
EP2321307B1 (en) 2008-08-04 2012-12-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Tricyclic alkylaminomethyloxazolidinone derivatives

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014580A1 (en) * 2004-07-08 2006-02-09 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
CN101076525A (zh) * 2004-11-10 2007-11-21 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 用作肿瘤坏死因子－α抑制剂的稠合三环化合物
WO2008128953A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing heterocycles as antibacterial agents
WO2009125808A1 (ja) * 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
TW200948817A (en) * 2008-04-11 2009-12-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminocyclohexane derivatives
WO2009128019A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic antibiotics

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110177796A (zh) * 2017-01-06 2019-08-27 高丽大学校世宗产学协力团 新的喹啉酮衍生物和包含所述喹啉酮衍生物作为活性成分用于预防或治疗变应性疾病例如哮喘或特应性的药物组合物
US11168094B2 (en) 2017-01-06 2021-11-09 Azcuris Co., Ltd. Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient
CN110177796B (zh) * 2017-01-06 2022-04-08 阿斯克里斯有限公司 喹啉酮衍生物及其用于预防或治疗变应性疾病的药物组合物

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