CN102659539A

CN102659539A - 一种由α,β-不饱和酰氯制备二氢查尔酮类化合物的方法

Info

Publication number: CN102659539A
Application number: CN2012101496645A
Authority: CN
Inventors: 许家喜; 周阳
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2012-05-15
Filing date: 2012-05-15
Publication date: 2012-09-12

Abstract

本发明提供了一种二氢查尔酮类化合物的制备方法：以苯和α,β-不饱和酰氯为原料，以三氯化铝为催化剂，反应制备二氢查尔酮类化合物。该制备方法原料简单易得，操作方便，不需要使用贵金属催化剂或复杂的高压反应条件，适合于大规模的工业化生产。所得到的化合物可以作为合成治疗肝硬化、肝炎、癌症、糖尿病、高血压，结核杆菌感染，和动脉硬化等疾病药物的中间体。

Description

一种由α,β-不饱和酰氯制备二氢查尔酮类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及二氢查尔酮类化合物的制备方法。

背景技术

二氢查尔酮类化合物，即苯基苯乙基酮类化合物，是一种有机合成中间体，可用于合成治疗肝硬化、肝炎、癌症、糖尿病、高血压，结核杆菌感染，和动脉硬化等疾病的药物。

二氢查尔酮可作为合成溶血磷脂酸(LPA)拮抗剂的药物中间体 (Seiders, T. J.; Zhao, L.; Arruda, J. M. Stearns, B. A,; Volkots, D. PCT Patent, WO2011041694A2)，该药物可用于治疗器官纤维化、急性肝炎、肝硬化等疾病。专利WO2009143049A1报道了以二氢查尔酮作为中间体合成IAP蛋白抑制剂，可用于治疗癌症(Harris, J. M.; Neelamkavil, S. F.; Neustadt, B. R.; Boyle, C. D.; Liu, H.; Hao, J. S.; Stanford, A.; Chackalamannil, S.; Greenlee, W. J. PCT Patent, WO2009143049A1.)。专利WO2007115058A2中介绍通过二氢查尔酮合成的GPR119蛋白质受体，可用于治疗肥胖症、糖尿病及其并发症、代谢失调疾病和心脑血管疾病等(Neubert, A.; Barnes, D.; Kwak, Y. S, N.; kajima, K.; Bebernitz, G. R.; Coppola, G. M.; Kirman, L.; Serrano, W.; Michael, H.; Stams, T. PCT Patent, WO2007115058A2)。专利WO 007041885A1介绍了一种利用二氢查尔酮合成的抗结核杆菌感染药物，该药物治疗周期短 (Georges, J. E.; Alain, D. F.; etc. PCT Patent, WO2007041885A1)。

目前合成二氢查尔酮类化合物已经有多种方法，已报道的方法包括查尔酮的选择性催化氢化，选择性还原，及构建C-C单键等。具体包括：利用再生三元催化剂催化查尔酮的氢化还原（Mustafa, Z.; Hayriye, G.; Tuna, D.; Mustafa, A.; Mustafa, K. Tetrahedron Lett 2011, 52, 2333）；利用含钯的固相负载离子液体催化剂催化查尔酮的氢化还原（Hisahiro, H.; Tomomi, N.; Takashi, H.; Toshio, S. Green Chem., 2011, 13, 1133）；利用铂-金复合纳米催化剂催化查尔酮的氢化还原（Hong, Y. C.; Sun, K. Q.; Zhang, G. R.; Zhong, R. Y.; Xu, B. Q.; Chem. Commun., 2011, 47, 1300）；以硼氢化钠作为还原剂在钯碳催化剂作用下选择性还原查尔酮的C=C双键（Alyssa, T. R.; Kerstin, L. A.; Vincent, A. H.; Zach, M. R.; Cordes, D. B. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6823）；以钯的咪唑配合物作为催化剂用甲酸钠还原查尔酮的C=C双键（Dattatraya, B. B.; Ziyauddin, S. Q.; Kishor, P. D.; Shoeb, R. K.; Bhalchandra, M. B. Green Chem. 2011, 13, 1490）；以氧化银-氧化钼杂化材料为催化剂，由苯乙酮和苄醇反应通过构建C-C单键合成二氢查尔酮，产率可达97%（Cui, X. J.; Zhang, Y.; Shi, F.; Deng, Y. Q. Chem. Eur. J. 2011, 17, 1021）;利用双亚苄基丙酮钯作为催化剂，催化氯苯与醛的偶联反应，可以73%的产率合成二氢查尔酮（Paul, C.; Ruan, J. W.; Purdie, M.; Xiao, J. L. Org. Lett. 2010, 12, 3670-3673）；用1-苯基乙醇和苄醇在氧化铝负载的纳米银催化下反应，可以80%的产率得到二氢查尔酮（Shimizu, K.; Sato, R.; Satsuma, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3982）；Suzuki偶联反应也可用于制备二氢查尔酮，利用Pd催化苯丙酰氯和苯硼酸的偶联反应，在微波加热条件下，10 min内即可以78%的产率合成二氢查尔酮（Kekeli, E. K.; Xu, H. H.; Wolf, C. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5773）。

以上方法都可以用来合成带有不同取代基的二氢查尔酮，但上述反应都需要贵重金属催化剂，部分反应需要复杂的高压条件，本发明通过α,β-不饱和羧酸酰氯与苯经串联付氏酰基化和烷基化反应一锅法制备二氢查尔酮类化合物，反应条件温和，操作简单，所用原料廉价易得，无需使用昂贵的贵金属催化剂和高温条件，适合大规模生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种二氢查尔酮类化合物的制备方法，该制备方法原料简单易得，是一种适合于大规模工业生产的有效制备二氢查尔酮类化合物的简便方法。

本发明的技术方案如下：

一种二氢查尔酮类化合物的制备方法，α,β-不饱和羧酸酰氯与苯经串联付氏酰基化和烷基化反应得到二氢查尔酮类化合物。

上述反应式中：

R¹、R²和R³表示氢、具有1～10个碳原子的烷基、具有3～10个碳原子的环烷基、具有4～10个碳原子的环烷基烷基、具有6～12个碳原子的芳基、具有7～12个碳原子的芳烷基等，环烷基和芳基可以是骈环，R¹、R²和R³可以相同，也可以不同。

其中所述的烷基是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基等。优选具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，特别优选具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，最优选具有1～4个碳原子的直链或支链烷基。

所述的环烷基是指具有3～10个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。

所述的环烷基烷基是指具有4～10个碳原子的环状烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环辛基乙基、环丙基丙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基等，优选环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基、环丙基丙基、环戊基丙基、环己基丙基、环庚基丙基。

所述的芳基是指具有6～12个碳原子的芳基。优选为苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、取代萘基等。

所述的芳烷基是指具有7～12个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、取代苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-萘甲基、2-萘甲基、联苯甲基、取代萘甲基等。

优选的R¹、R²和R³表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苯甲基、苯乙基、苯丙基，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基。

所制备的二氢查尔酮例如下述2a～2e五种化合物：

2a：R¹= R²= R³= H;

2b：R¹ = R³= H, R²= Me;

2c：R¹ = H, R² = Ph, R³=Me;

2d：R¹ = R³= H, R² = Ph;

2e：R¹ = R² = Me, R³ = H ;

上述的制备方法，所述原料用的α,β-不饱和羧酸酰氯可以通过公开的商业市场渠道购买到，或通过文献报道的合成方法由α,β-不饱和羧酸制备。

上述的制备方法，所述串联傅克反应的催化剂为AlCl-₃。

上述的制备方法，串联傅克反应通常所用的溶剂为苯、环己烷、硝基苯、二硫化碳等溶剂，或它们的混合物。

上述的制备方法，付克反应的反应温度为0~100 ^oC，反应时间为1~24 h。

本发明的优点和积极效果：

本发明制备的二氢查尔酮类化合物可作为药物中间体，合成治疗肥胖、糖尿病、代谢失调疾病、心脑血管疾病，及细菌感染疾病的药物。

本发明提供的制备方法，以简单易得的α,β--不饱和羧酸酰氯和苯为原料，其可以通过公开的商业市场渠道购买到或按文献报道的已知方法来制备。该方法操作简单，可以用于合成结构多样性的二氢查尔酮类化合物，适合于大规模工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例的范围之中。

实施例一

1,3-二苯基-1-丙酮 2a的制备

在100 mL 烧瓶中加入7.2 g (0.1 mol) 丙烯酸，搅拌下缓慢向其中滴加8.7 mL (0.12 mol) SOCl₂，室温下搅拌12 h至无气泡生成。减压蒸馏除去SO₂、HCl气体，所得产物常压蒸馏，收集78-80 ^oC 馏分，得到无色澄清透明液体7.0 g (0.77 mol)，产率77%。

在100 mL 三颈烧瓶中，加入2.0 g (15 mmol) 无水AlCl₃和15 mL无水苯，搅拌下加热至回流，向其中缓慢滴加0.9 g (10 mmol) 的丙烯酸酰氯溶于8 mL苯的溶液。3 h内滴加完，随后继续反应20 min至酰氯转化完全。反应体系倾入到200 mL 1 mol/L盐酸溶液中，搅拌至沉淀全部溶解。分离有机相，水相用2 x 100 mL EtOAc萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到无色晶体2a 1.7 g (8.1 mmol)，产率81%； m.p. 72-73 ^oC . ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.07 (t, J =7.7 Hz, 2 H, CH₂), 3.30 (t, J = 7.7 Hz, 2 H, CH₂), 7.19-7.32 (m, 5 H, ArH), 7.43-7.47 (m, 2 H, ArH), 7.53-7.57 (m, 1 H, ArH), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, ArH)。

实施例二

1,3-二苯基-1-丁酮 2b的制备

按实施例一中描述的方法，以巴豆酸为原料，以83%的产率得到相应的酰氯，在55 ^oC条件下进行反应，后处理后减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离，以石油醚：乙酸乙酯=20:1为展开剂洗脱，以35%的产率得到无色油状液体产物2b。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH₃), 3.19 (dd, J = 8.3, 16.4 Hz, 1 H in CH₂), 3.30 (dd, J = 5.7, 16.4 Hz, 1 H in CH₂), 3.49-3.62 (m, 1 H, CH), 7.18-7.35 (m, 5 H, ArH), 7.42-7.50 (m, 2 H, ArH), 7.52-7.60 (m, 1 H, ArH), 7.93-7.97 (m, 2 H, ArH)。

实施例三

2-甲基-1,3-二苯基-1-丙酮 2c的制备

按实施例二所描述的方法，2-甲基丙烯酸作为起始原料，以60%的产率得到相应的酰氯，在30 ^oC条件下进行反应，得到淡黄色油状液体产物2c，产率34%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH₃), 2.69 (dd, J = 7.9, 13.7 Hz, 1 H in CH), 3.17 (dd, J = 6.3, 13.7 Hz, 1 H in CH), 3.70-3.79 (m, 1 H, CH), 7.15-7.20 (m, 3 H, ArH), 7.24-7.28 (m, 2 H, ArH), 7.42-7.46 (m, 2 H, ArH), 7.51-7.56 (m, 1 H, ArH), 7.91-7.93 (m, 2 H, ArH)。

实施例四

1,1,3-三苯基-1-丙酮 2d的制备

以肉桂酸为原料，50 mL 烧瓶中加入7.1 g (50 mmol) 肉桂酸，20 mL干燥的DCM作为溶剂，量取7.3 mL (100 mmol) 氯化亚砜向其中缓慢滴加，滴完后隔绝水汽常温搅拌12 h至无气泡产生。40 ^oC下用水泵减压蒸馏，除去溶剂和过量的SOCl₂，得到7.9 g浅黄色晶体，产率95 %，m.p. 36-38 ^oC。

在100 mL 三颈烧瓶中，加入2.0 g (15 mmol) 无水AlCl₃和25 mL无水苯，控制体系温度为30℃，搅拌下向其中缓慢滴加1.7 g (10 mmol)肉桂酸酰氯溶于8 mL苯的溶液。3 h内滴加完，随后继续反应1 h至酰氯转化完全。反应体系倾入到200 mL 1 mol/L盐酸溶液中，搅拌至沉淀全部溶解。分离有机相，水相用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体2d 1.43 g (5.0 mmol)，产率63%。 m.p. 93^oC, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.74 (d, J = 7.3 Hz, 2 H, CH₂), 4.83 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, CH), 7.15–7.20 (m, 2 H, ArH), 7.25–7.27 (m, 8 H, ArH), 7.42–7.45 (m, 2 H, ArH), 7.52–7.57 (m, 1 H, ArH), 7.92-7.94 (m, 2 H, ArH)。

实施例五

1,1,3-三苯基-1-丙酮 2d的制备

按照实施例四中描述的方法，制备肉桂酸酰氯。

在100 mL 三颈烧瓶中，加入2.0 g (15 mmol) 无水AlCl₃和25 mL无水苯，在回流并搅拌下向其中缓慢滴加1.7 g (10 mmol)肉桂酸酰氯溶于8 mL苯的溶液。3 h内滴加完，随后继续反应20分钟至酰氯转化完全。反应体系倾入到200 mL 1 mol/L盐酸溶液中，搅拌至沉淀全部溶解。分离有机相，水相用100 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体2d 1.43 g (5.0 mmol)，产率50%。 m.p. 93^oC, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.74 (d, J = 7.3 Hz, 2 H, CH₂), 4.83 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, CH), 7.15–7.20 (m, 2 H, ArH), 7.25–7.27 (m, 8 H, ArH), 7.42–7.45 (m, 2 H, ArH), 7.52–7.57 (m, 1 H, ArH), 7.92-7.94 (m, 2 H, ArH)。

实施例六

3-甲基-1,3-二苯基-1-丁酮 2e 的制备

以3-甲基丁烯酸为原料，在100 mL三口瓶中加入5.0 g (50 mmol) 3-甲基丁烯酸，加入8 g (75 mmol)氯化亚砜，室温下隔绝水汽搅拌12 h，40 ^oC下用水泵减压蒸馏除去溶剂和过量的氯化亚砜，以93%的产率得到相应的酰氯；

按照实施例四中描述的方法，所得酰氯与苯在30 ^oC下进行傅克反应，经后处理蒸除溶剂后，残余物减压蒸馏得到浅棕色油状液体产物2e，产率77%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.50 (s, 6 H, 2CH₃), 3.30 (s, 2 H, CH₂), 7.13-7.17 (m, 1 H, ArH), 7.24-7.29 (m, 2 H, ArH), 7.35-7.38 (m, 4 H, ArH), 7.42-7.53 (m, 2 H, ArH), 7.80-7.82 (m, 2 H, ArH)。

Claims

1.一种二氢查尔酮类化合物的制备方法，将苯和如式[1]所示的取代α,β-不饱和酰氯在三氯化铝催化剂作用下反应，经串联傅克酰基化和烷基化反应一锅法制备如式[2]所示的二氢查尔酮化合物，其中：R¹、R²和R³表示氢、具有1～10个碳原子的烷基、具有3～10个碳原子的环烷基、具有4～10个碳原子的环烷基烷基、具有6～12个碳原子的芳基、具有7～12个碳原子的芳烷基等，环烷基和芳基可以是骈环，R¹、R²和R³可以相同，也可以不同。

2.如权利要求1所述的二氢查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的傅克反应的催化剂为无水三氯化铝。

3.如权利要求1所述的二氢查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的不饱和酰氯可以是丙烯酸酰氯、巴豆酸酰氯、肉桂酸酰氯、2-甲基丙烯酸酰氯、3-甲基丁烯酸酰氯和对甲基肉桂酸酰氯等。

4.如权利要求1所述的二氢查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于所用的溶剂选自：苯、二硫化碳、硝基苯、环己烷等溶剂，或为它们的混合物。

5.如权利要求1所述的二氢查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于所述反应在0^oC～100^oC的温度下搅拌反应。