CN102657617A - 一种尼美舒利的热熔挤出速释制剂及其热熔挤出方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，涉及一种尼美舒利的热熔挤出速释制剂及其热熔挤出方法。本发明的主要特征是以共聚维酮（PVP-VA64，Kollidon VA64)或聚维酮（PVPK30）作为主要的分散载体材料，必要时加入糖醇类辅料作为增塑剂，达到降低挤出温度、易化挤出过程的目的，同时使制备的尼美舒利固体分散体具有快速溶出的特点。

Description

一种尼美舒利的热熔挤出速释制剂及其热熔挤出方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种热熔挤出方法，用于制备尼美舒利的速释制剂。

背景技术

尼美舒利是一种非甾体抗炎药，可选择性抑制环氧化酶Ⅱ，具有显著的抗炎、镇痛和解热作用，但尼美舒利是一种水难溶性晶体药物，溶解度小，生物利用度低，口服给药存在胃肠道不良反应。常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，降低了微粉化效果。目前将难溶性药物利用高水溶性载体材料制备成固体分散体，提高药物溶解度、加快药物溶出速度效果突出，得到日益广泛的关注和应用。传统的固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、研磨法、喷雾干燥法，但由于这些制备方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法是近年来应用于药物制剂领域的一项新的制备固体分散体技术，它将原料药、聚合物辅料同时加到挤出机中，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在捏制器和螺杆元件的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品，尤为可贵的是制备工艺易于实现工业化放大生产。

前期曾有用热熔挤出技术制备吲哚美辛固体分散体的专利申请（采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺，申请号：201110122431.1），但只涉及一种药物，并且所用辅料多含有明胶。

本发明针对药物尼美舒利进行热熔挤出固体分散体的制备，主要采用了聚维酮（PVPK30）或共聚维酮（PVP-VA64，Kollidon VA64)作为分散载体材料，必要时加入糖醇类辅料作为增塑剂，即可降低温度易化挤出工艺过程，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态。

另外，尼美舒利的溶出对介质具有较强的pH值依赖性，随溶出介质pH值的升高，其溶出速度加快，溶出度增大。在近中性pH7.4或更低的pH溶出介质中，药物本身的溶出度较低。本发明针对尼美舒利药物自身特点，采用热熔挤出技术制备速释型尼美舒利固体分散体，使药物在pH7.4水性介质中的体外溶出度得到较大幅度的提高。

发明内容

本发明提供了一种速释型尼美舒利固体分散体的热熔挤出制备方法，主要特征是以亲水性高分子材料共聚维酮（PVP-VA64，Kollidon VA64)或聚维酮（PVPK30）作为主要的分散载体材料，必要时加入糖醇类辅料作为增塑剂，易化挤出工艺过程，有效改善药物在固体分散体中的分散状态，提高尼美舒利的溶出度。

本发明是通过以下措施实现的：

一种尼美舒利固体分散体的热熔挤出速释制剂，其特征是包括以下重量百分比的成分：

尼美舒利                5～20%

亲水性高分子材料        70～90%

增塑剂                  0～20%

所述的亲水性高分子材料为共聚维酮（PVP-VA）或聚维酮（PVP）。

所述的增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一种或几种。

所述的尼美舒利固体分散体的热熔挤出制剂的热熔挤出工艺，其特征是包括以下步骤：

1）分别将原料药尼美舒利和药用辅料粉碎后过60～100目筛，按比例混合均匀，制成物理混合物；药用辅料为上述的亲水性高分子材料和增塑剂；

2）设定双螺杆挤出机的挤出温度为110～150℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1）中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出；

3）条带状挤出物冷却后，粉碎处理过20-80目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末。

所述热熔挤出工艺，其特征是还包括以下步骤：

4）步骤3）所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂、层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包上肠溶衣，制成相应固体制剂。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明制备的尼美舒利固体分散体在pH≥7.4的水性介质中均可达到快速溶出的效果。

2、本发明中的制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。通过熔融、螺杆剪切和挤压，药物在载体材料中分散更均匀。

附图说明

图1、实施例1中制备的尼美舒利固体分散体、物理混合物、尼美舒利原料药的差示扫描量热分析（DSC）图谱；

差示扫描量热分析：称取5毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝为参比物，在氮气流中升温范围为25℃～200℃，以10℃/min^-1的速率升温扫描。

图2、实施例1中制备的尼美舒利固体分散体、物理混合物、尼美舒利原料药的粉末X-射线衍射图谱；

粉末X-射线衍射分析：铜靶，管压40KV，管流200mA，扫描角度2θ角度为5-45°，扫描速度为5°/min。

图3、实施例1中制备的尼美舒利固体分散体、物理混合物、尼美舒利原料药的药物溶出曲线图。

溶出度测定：分别精密称取原料药、物理混合物、挤出物粉末适量（相当于药物约50mg），照中国药典2010版二部附录XC第二法，以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900mL为溶出介质，转速为60r/mi n，于2，5，10，15，20，30，45，60min时取溶液6ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液稀释，在393nm波长处测定吸光度，根据标准曲线方程（C=22.854A-0.0713，r²=0.9996）计算药物累计溶出量。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量百分比含量。

实施例1

将尼美舒利（10%）、木糖醇（10%）、PVPK30（80%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在145℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出77%，5min达到84%；其物理混合物的溶出分别为16%、29%；原料药在45min时溶出为22%。

实施例2

将尼美舒利（20%）、木糖醇（5%）、PVPK30（75%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在145℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出74%，10min达到85%。

实施例3

将尼美舒利（10%）、PVP-VA64（90%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在145℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出67%，5min达到82%。

实施例4

将尼美舒利（10%）、木糖醇（5%）、PVP-VA64（80%）、单硬脂酸甘油酯（5%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在125℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出70%，5min达到82%。

实施例5

将尼美舒利（10%）、木糖醇（5%）、PVP-VA64（85%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在135℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出69%，5min达到82%。

实施例6

将尼美舒利（5%）、山梨醇（5%）、PVP-VA64（90%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在140℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出78%，5min达到90%。

实施例7

将尼美舒利（10%）、山梨醇（5%）、PVP-VA64（85%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在140℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过60目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，5min溶出70%，15min达到85%。

实施例8

将尼美舒利（10%）、木糖醇（20%）、PVPK 30（70%）混合均匀制备成物理混合物，设置挤出机温度在145℃，待温度升到设定值且稳定后，匀速加入物理混合物，得到条带状挤出物，冷却，粉碎过40目筛，得到尼美舒利固体分散体颗粒。体外溶出试验结果，2min溶出75%，5min达到81%。

Claims (4)

1.一种尼美舒利固体分散体的热熔挤出速释制剂，其特征是包括以下重量百分比的成分：

尼美舒利                                5～20%

亲水性高分子材料                        70～90%

增塑剂                                  0～20%

所述的亲水性高分子材料为共聚维酮或聚维酮。

2.根据权利要求1所述的尼美舒利固体分散体的热熔挤出制剂，其特征是：所述的增塑剂为山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的尼美舒利固体分散体的热熔挤出制剂的热熔挤出工艺，其特征是包括以下步骤：

1）分别将原料药尼美舒利和药用辅料粉碎后过60～100目筛，混合均匀，制成物理混合物；药用辅料为上述的亲水性高分子材料和增塑剂；

2）设定双螺杆挤出机的挤出温度为110～150℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤1）中的物理混合物加到挤出机中，经过熔融、挤压，最后以条带状挤出；

3）条带状挤出物冷却后，粉碎处理过20-80目筛，得到药物固体分散体颗粒或粉末。

4.根据权利要求3所述热熔挤出工艺，其特征是还包括以下步骤：

4）步骤3）所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂、层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包上肠溶衣，制成相应固体制剂。

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