CN102652016A - 用于治疗口面部疱疹的粘膜粘附口腔片剂 - Google Patents

用于治疗口面部疱疹的粘膜粘附口腔片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102652016A
CN102652016A CN2010800561769A CN201080056176A CN102652016A CN 102652016 A CN102652016 A CN 102652016A CN 2010800561769 A CN2010800561769 A CN 2010800561769A CN 201080056176 A CN201080056176 A CN 201080056176A CN 102652016 A CN102652016 A CN 102652016A
Authority
CN
China
Prior art keywords
slow release
mucosal adhesive
herpes
buccal
acyclovir
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800561769A
Other languages
English (en)
Inventor
皮埃尔·埃塔利
多米尼克·克斯坦迪尼
卡罗琳·莱马尔单德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioalliance Pharma SA
Original Assignee
Bioalliance Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/634,225 external-priority patent/US8592434B2/en
Priority claimed from EP09290925A external-priority patent/EP2335690A1/en
Application filed by Bioalliance Pharma SA filed Critical Bioalliance Pharma SA
Publication of CN102652016A publication Critical patent/CN102652016A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及通过使用包含无环鸟苷的抗病毒剂的缓释的粘膜粘附口腔片剂来治疗和/或预防粘膜皮肤单纯疱疹病毒疾病。这些片剂尤其适合治疗和/预防口面部疱疹。

Description

用于治疗口面部疱疹的粘膜粘附口腔片剂
技术领域
本发明涉及通过使用包含无环鸟苷的抗病毒剂的缓释的粘膜粘附口腔片剂来治疗和/或预防粘膜皮肤单纯疱疹病毒疾病。这些片剂尤其适合口面部疱疹疾病的治疗和/预防。
背景技术
单纯疱疹病毒(HSV)是疱疹家族中最广泛传播的病毒。其被确认为一些涉及粘膜皮肤组织、中枢神经***和在严重的情况下、内脏的感染过程的致病体。全世界大约十亿人已经感染疱疹病毒，根据包膜蛋白中的抗原差异，所述疱疹病毒属于两种类型：HSV1型(HSV-1)和HSV2型(HSV-2)。HSV的最大贮库是与唇疱疹病毒感染相关的，最常见的是由在儿童时期初次感染HSV-1引起的。根据若干个因素如年龄、种族、性别、婚姻状况和社会地位，HSV-1和HSV-2的患病率被评估为分别在50-95%之间和6-50%之间。HSV-1主要引起口腔感染，而HSV-2是生殖器溃疡的最常见的原因。
唇疱疹(也称为“口面部疱疹”、“***疱疹(orolabial herpes)”、“感冒疮”或“热病性疱疹”)是由HSV-1感染引起的最常见的复发性疾病，其具有相当高的发病率(全世界人口的85%为HSV-1血清反应阳性的)。在许多病例中，其在口上或周围引起通常被称作感冒疮或热病性疱疹的大水疱或疡。因此，其影响美感并且会诱发患者相当地不适。由唇疱疹伴发的疡通常在2-3周之内愈合，但是引起他们的病毒却没有从身体里离开。唇疱疹的频繁复发非常频繁。那意味着口面部感染之后感染的疱疹病毒在面神经中成为休眠状态，并且周期性地再活化在口或面部最初发生感染的相同区域形成疡。
估计有20-40%的人在某些时候经历过口面部疱疹。在欧洲，总发病率是大约每年千分之三，并且80岁以上的老年人的发病率超过每年千分之十。在美国，大约1亿3千万名12岁以上的个体感染HSV-1。大约三分之一的感染HSV-1的患者会经历唇疱疹的频繁复发。
大多数人无症状感染HSV-1。初次感染通常发生在儿童时期。其通常是无症状的，但会表现为不同的形式：短暂性的龈口炎、咽炎或口腔的其他损害，有时伴发热。
HSV感染粘膜，在表皮的进入位点(表皮和真皮的细胞)复制，以及如果病毒的数量足够的话，则可能在初次感染的位点感染(innervate)细胞的感觉神经末梢。然后病毒被运送至感觉神经神经核，对于唇疱疹而言是三叉神经节，且在宿主细胞的生命周期内以潜伏状态保持在感觉神经元中。在部分的藏有潜伏病毒的神经元群中可以发生HSV再活化。在再活化后，HSV可以从受感染细胞至粘膜沿轴突播散。因此，由于HSV保持哺乳动物体内，口面部疱疹是复发性疾病。这意味着，潜伏的HSV再活化之后，患者在其一生中将经历多次唇疱疹的发生。当前唇疱疹治疗的主要的挑战是降低复发，其意思是降低这些复发的频率、持续时间和严重度。从初次感染直至再活化及再复发之间的永久HSV的储存场所被发现是在三叉神经节的背根或在神经节感觉根。然而，神经节中的病毒基因组的触发不能唯一地解释唇疱疹的复发。其他位点也可被感染HSV并成为永久HSV的储存场所。最新的研究进展认为HSV可能会很好的隐藏在上皮细胞中。因此，粘膜和皮肤细胞也可能作为着潜伏的HSV的潜在场所(Zakay-Rones Z.等，Microbiologica,1986;N.Hochman等，Israel Journal of Dental Sciences,1989)。
此外，唇疱疹感染期间唾液中的病毒载量增加了HSV的保持时间。的确，唾液中高浓度的病毒体导致病毒通过口腔粘膜再次蔓延。这种感染进一步为HSV提供了储存，以及由此的HSV潜伏机会。
迄今为止没有唇疱疹的治疗对潜伏HSV的储存发生作用。
再活化可能通过患者特有的多种因素触发，例如情绪紧张、发热、暴露在紫外线中、月经、月经前期紧张症、外科(如牙齿的或神经的)手术、唇部纹身、皮肤磨削术或口腔创伤。免疫抑制也有利于再活化。
唇疱疹感染的临床表现主要依赖于感染的解剖部位、宿主的免疫状态和病毒的抗原类型。大多数损害发生在唇部。然而，损害也可发生在鼻部、面颊或下颚。发生在口腔或面部的损害比较少见。口腔内的损害难以定位并且很难与阿弗他溃疡、口腔念珠菌病或癌症疡(cancer sore)区分。
在具有免疫能力的人群中，唇疱疹的发生伴随着可预测的病程(在图1中所示)，称为发病(episode)。唇疱疹的发病包括：
-前驱症状：唇疱疹的发病开始于前驱期，在此期间患者经历疼痛、灼热感、痒、麻刺感或损害区域的不适。这就是患者的唇疱疹开始发展的第一征象。前驱期可靠地预测了损害爆发的开始。
-红斑：红斑，皮肤的发红可能出现，但是不一定每一个患者都出现。
-丘疹：进展至粘膜-皮肤的损害快速爆发。损害的临床表现是丘疹(小、硬、不含脓的皮肤炎症性***)或皮肤的硬结。
-水泡：在接下来的12个小时内，已知的感冒疮或热病性疱疹的最严重的损害，以趋于快速破裂的并在72-96小时内融合成为溃疡的多个的、充满液体的水泡出现在唇的唇红缘。损害区域和疼痛通常在24小时内达到最大值。这也是感冒疮最具传染性的阶段。
最初的感冒疮或热病性疱疹称为原发性水泡(或原发性水泡损害)。有时，患者出现次级水泡(或次级水泡状损害)，其为出现在初级小泡之后和周围的其他感冒疮或热病性疱疹。
-结痂：然后，溃疡发展至结痂期。在感冒疮损害没有通过口的湿气保持潮湿的那些区域，溃疡将变干并用褐色痂皮结痂。这种痂斑的形成通常伴随瘙痒或灼热感。通常痂斑将破裂或断裂，其反过来引起出血。随着时间推移，感冒疮将复原。
-红斑：在复原红斑期，将会存在皮肤的发红，但是不一定每一个患者身上都出现。
-复原/正常皮肤：感冒疮自身完全消退，通常无瘢痕形成。
典型的唇疱疹在大约7-14天内自发消退。尽管大多数发病是缓和的，但是一些可能会严重或毁损面容，造成心理困扰和生理不适。
平均起来，所有发病的25%不会进展超过丘疹期。这些称为“顿挫的”(或“顿挫性的”或“非水泡状的”)发病。这些中大约一半不会进展超过前驱期。
大多数患者在他们一生中经历反复发病。这意味着他们一生中不得不处理多次疱疹的发生。当病毒存在的时候，这种感染会被传播。损害发展的最初八小时内病毒的量达到最大值，并且病毒的量随着损害成熟而减少。唇疱疹通过唾液或通过直接接触损害的皮肤或粘膜或感染者的口腔分泌物传播。在一些日托机构，由于大量儿童互相亲密接近，传播的风险通常会增加。在这些机构中大多数的传播被认为是无症状的。家庭中的传播据信是来自于亲吻，尽管如此，当一个人具有可见的疡时避免共用茶杯、饮食用具、毛巾等是有益的。
在HIV患者中，与经典的急性粘膜皮肤溃疡性损害不同，唇疱疹以慢性、高增殖性斑块出现，并且其可能与抗性分离(resistant isolates)有关。
历史上将治疗唇疱疹的困难归因于损害的快速进展、病毒感染的自然历史和限制未治疗的患者中损害持续时间的强烈再次免疫响应。
前驱症状之前或其发生之后的最初8小时内病毒的复制最活跃，并且当使用足够的浓度且在病毒复制暂时支配宿主免疫响应时期内开始治疗，抗病毒剂的机会窗口可能会存在。因此，早期高剂量抗病毒疗法是合理的治疗策略，以及，如下面所示，目前已经评估超短的、精细的治疗方法。
目前，推荐作为HSV疾病的第一线治疗的唯一化合物属于核苷类似物类，病毒DNA多聚酶的竞争性抑制剂。阿昔洛韦和喷昔洛韦是目前用在唇疱疹治疗中的有效成分。阿昔洛韦显示为治疗疱疹感染最有效的抗病毒药物。
已经开发了阿昔洛韦的几种不同的制剂用于治疗和/或预防疱疹感染：阿昔洛韦200mg片剂、5%阿昔洛韦乳膏或用于灌注的阿昔洛韦悬浮液。按照经口或局部途径的给药的药物***生物利用度远称不上最佳。阿昔洛韦的口服吸收是低的并且高度可变的，导致15-30%范围内的低的生物利用度。5%阿昔洛韦乳膏经皮吸收甚至更差，因为化合物通过粘膜和皮肤的递送有限。灌注法使用局限于发生在免疫抑制患者中的全身性感染。
在具有免疫力的患者中，阿昔洛韦的治疗用药法是200mg口服片剂，每天5次服用5天。这种治疗显示缩短了痂皮脱落的时间(Raborn,J.Am.Dent.Assoc,1987)。然而，由于其不完善的效果，阿昔洛韦的治疗经常延长。此外，研究已经显示这种治疗对疼痛的持续时间和恢复的时间没有作用(Raborn,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod,1997)。
Spruance等评估了每天5次口服阿昔洛韦400mg，服用5天的用药法(Spruance,J.Infect.Dis.1990)。纵观此次研究，阿昔洛韦减缓疼痛和缩短了损害的愈合时间。然而，这两种治疗的最大不便之处是患者不得不每天5次服用这些片剂，服用5天的不顺应性。
在频繁复发的唇疱疹病例中(每年发生5次以上)，推荐使用阿昔洛韦片治疗(Rooney,Annals of Internal Medicine,2004)。然而，这样的治疗对患者来说非常不便，因为不得不每天2次服用400mg阿昔洛韦片，服用4个月。目前，频繁复发的唇疱疹的唯一已知的预防疗法是长时间(4-6个月)规律施用抗病毒片剂。
对具有提高药代动力学类型和临床效能的药物的需求导致伐昔洛韦(阿昔洛韦的L-缬氨酸酯)的开发，其是具有增加的生物利用度的阿昔洛韦的前药(按照伐昔洛韦的口服给药的阿昔洛韦的绝对生物利用度：54%)。伐昔洛韦是通过经口途径给药的(例如
Figure BDA00001749931800051
包含500mg或1000mg盐酸伐昔洛韦或
Figure BDA00001749931800052
包含500mg伐昔洛韦盐酸盐)。同样，已经开发泛昔洛韦，喷昔洛韦的前药-(6-脱氧喷昔洛韦的二乙酰基酯，具有按照伐昔洛韦的口服给药，喷昔洛韦的绝对生物利用度为77%)并注册用于唇疱疹的早期治疗。近来，在唇疱疹前驱症状的第一小时之内施用口服4g伐昔洛韦，伐昔洛韦分2次给药
Figure BDA00001749931800053
每天2次服用1天)(Spotswood L.Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2004)和1.5g泛昔洛韦。这两种治疗早期用高***性剂量给药对于短期治疗是有效的。这些治疗显示与安慰剂相比引起损害愈合时间的缩短。
总之，基于伐昔洛韦或泛昔洛韦的治疗是用高剂量(1.5g或4g)每天应用一或两次的口服治疗。这些治疗显示出不同的缺点。的确，尽管能缩短损害愈合的时间，但是它们不能避免水泡状损害且不会减轻快速的疼痛和其他症状。此外，不论剂量和治疗持续的时间，多次报道了副作用和显著的头疼(在大约10%的治疗的患者中)和/或恶心(Spruance,Antimicrob Agents Chemother 2003)。
局部治疗，如软膏，通常优先选择。的确，它允许在复制点和/或损害点增加有效成分的浓度。现在，对了正在发展的口面部疱疹的患者(每年发病1-5次)，阿昔洛韦或喷昔洛韦乳膏或软膏被大量施用，因为在一些国家，它们易得，因为它们为非处方药或不需要处方的制剂。这也避免延迟得到口服阿昔洛韦和伐昔洛韦所需要的强制性的处方。尽管在乳膏或软膏载体中的阿昔洛韦在使感冒疮损害更快愈合中有一些效果，但是，甚至当前驱期就应用时，其不能防止感冒疮损害的出现。损害的治疗性诱导预防现象也称作“顿挫性损害”，并且代表单纯疱疹治疗的法宝(Spruance,Antimicrob.Agents Chemother.2002)。这样的乳膏或软膏似乎在水泡期更有效，因为通过水泡泡膜或保湿性质能较容易地递送。许多研究研究了阿昔洛韦乳膏的效果。然而，根据一致意见并没有报道在疼痛的持续时间或严重程度上有所降低(Opsteltel,Can Fam Physician 2008)。而且，局部治疗显示有限的疗效，且需要多天多倍使用(Spruance,Herpes,2002)。一些研究显示这种有限的疗效是由于在表皮基底部药物的渗透不充分的结果(Parry,J.InvestDermatol,1992)。最后，局部治疗对患者来说也不合适(incompliant)。例如，在醒着的时候患者不得不每两小时局部涂抹喷昔洛韦1%乳膏4天或局部阿昔洛韦5%乳膏每天5次用5天。
国际专利申请第WO2009/115510号涉及包含阿昔洛韦、喷昔洛韦和/或奥昔洛韦作为有效成分的局部用的组合物。方便地，一旦检测到疱疹复发的第一信号，如口腔损害的麻刺感或其他前驱期的现象，就开始用所述发明的组合物治疗。有利的，治疗导致顿挫性损害。其需要每天涂敷5次且要持续5天。
此外，推荐的每天涂敷5次用5天增加了患者顺应性的问题。而且，局部治疗在疼痛方面效果很弱且能够产生局部刺激。
因此，需要有另一种治疗和/或预防唇疱疹的治疗方法，其也允许患者的顺应性，减轻全部症状和/或其耐受性良好。
除了经口服(片剂或胶囊剂)或经表皮(乳膏或软膏)的途径以外，没有开发提高阿昔洛韦的生物利用度和/或增加在复制点和/或损害位点的浓度的其他给药途径。
因此，本发明的目的是使用适合阿昔洛韦粘膜的传递和显著的唇和口面部传递的组合物来实现上述需要。
因此，克服本领域以前的唇疱疹治疗的其他不足也是本发明的目标。
发明内容
本发明涉及用于在治疗和/预防口面部疱疹中使用的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其中，优选使用单次剂量。
本发明通过下列编号的实施方案举例说明，其可以根据以下公开的来改变。
本发明的第一个实施方案(实施方案1)是预防或改善感染单纯疱疹病毒(HSV-1)的患者口面部疱疹的严重程度的方法，其包括给所述患者施用粘膜粘附口腔片剂(例如通过向口腔粘膜应用粘膜粘附口腔片剂)，所述粘膜粘附口腔片剂包含有效量的无环鸟苷抗病毒剂，且其特征在于如下6个性质中的至少1种，至少2种，至少3种，至少4种，至少5种或所有6个性质：
(a)给药以后粘膜粘附口腔片剂在所述口腔粘膜上附着至少5小时的时间；
(b)给药以后粘膜粘附口腔片剂提供所述无环鸟苷抗病毒剂的持续释放至少20小时的时间；
(c)所述无环鸟苷抗病毒剂是阿昔洛韦，且粘膜粘附口腔片剂提供最大唾液阿昔洛韦浓度("Cmax")至少为200,000ng/ml；
(d)所述无环鸟苷抗病毒剂是阿昔洛韦，且给药以后粘膜粘附口腔片剂提供大于22.5ng/ml的唾液阿昔洛韦浓度至少24小时的时间；
(e)所述无环鸟苷抗病毒剂是阿昔洛韦，且给药以后粘膜粘附口腔片剂提供7-13个小时时间达到最大唾液阿昔洛韦浓度(″Tmax")；和
(f)所述粘膜粘附口腔片剂包含一种、两种、三种、四种或所有五种以下成分：
(i)一种或多种稀释剂，其占总重量的1%至75%；5%至40%；或10%至20%；
(ii)一种或多种不能促进所述无环鸟苷抗病毒剂吸收的增溶剂，其占总重量1%至10%、2%至8%、或4%至6%；
(iii)一种或多种粘合剂，其占总重量0.1%至5%或0.1%至2%；
(iv)一种或多种选自天然聚合物、合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物，其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白，所述生物粘附聚合物占总重量的5%至80%、10%至50%、或10%至30%；和
(v)一种或多种使得所述无环鸟苷抗病毒剂的持续释放的聚合物，其占总重量5%至80%、10%至50%、或10%至30%，
其中，(A)施用单次剂量的所述无环鸟苷抗病毒剂和/或(B)患者正在遭受口面部疱疹的前-水泡状症状。
本发明的实施方案2是实施方案1所述的方法，其中施用单次剂量的所述无环鸟苷抗病毒剂。
本发明的实施方案3是实施方案1或实施方案2所述的方法，其中，口面部疱疹患者正在遭受前-水泡状症状，以及其中，给所述非-前水泡状症状的位点施用粘膜粘附口腔片剂。
本发明的实施方案4是实施方案1至3中的任一实施方案所述的方法，其中，患者正在遭受前驱症状。
本发明的实施方案5是实施方案1至4中的任一实施方案所述的方法，其中，在前驱症状出现的两小时内、90分钟内或1小时内施用粘膜粘附口腔片剂。
本发明的实施方案6是实施方案1至5中的任一实施方案所述的方法，其中，患者正在遭受红斑或丘疹症状。
本发明的实施方案7是实施方案1至6中的任一实施方案所述的方法，其中，患者正在遭受口面部疱疹的前-水泡状症状，且进一步包括在前-水泡状症状的后续发生期间重复所述给药。
本发明的实施方案8是实施方案1至7中的任一实施方案所述的方法，其中，在给药以后粘膜粘附口腔片剂粘附至所述口腔粘膜至少6小时、至少8小时、至少10小时或至少12小时的时间。
本发明的实施方案9是实施方案1至8中的任一实施方案所述的方法，其中，给药以后粘膜粘附口腔片剂在至少70%患者中，更优选在至少80%患者中使阿昔洛韦的持续释放至少24小时的时间。
本发明的实施方案10是实施方案1至9中的任一实施方案所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂提供至少300,000ng/ml、或至少350,000ng/ml、和非必需的高达400,000ng/ml、高达450,000ng/ml或高达500,000ng/ml的Cmax。
本发明的实施方案11是实施方案1至10中的任一实施方案所述的方法，其中，给药以后粘膜粘附口腔片剂提供大于22.5ng/ml的唾液阿昔洛韦浓度至少30小时的时间。
本发明的实施方案12是实施方案1至11中的任一实施方案所述的方法，其中，给药以后粘膜粘附口腔片剂提供大约8至12小时的Tmax。
本发明的实施方案13是实施方案1至12中的任一实施方案所述的方法，其中，给药以后粘膜粘附口腔片剂提供大约8小时或大约12小时的Tmax。
本发明的实施方案14是实施方案1至13中的任一实施方案所述的方法，其中，所述无环鸟苷抗病毒剂是阿昔洛韦。
本发明的实施方案15是实施方案14所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂包含50mg量的阿昔洛韦。
本发明的实施方案16是实施方案15所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂包含100mg量的阿昔洛韦。
本发明的实施方案17是实施方案1至16中的任一实施方案所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂重100至150mg。
本发明的实施方案18是实施方案1至17中的任一实施方案所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂重115mg。
本发明的实施方案19是实施方案1至18中的任一实施方案所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂包含：
(i)5%至40%的一种或多种稀释剂；
(ii)2wt%至8wt%的一种或多种不能促进所述无环鸟苷抗病毒剂吸收的增溶剂；
(iii)0.1wt%至2wt%的一种或多种粘合剂；
(iv)10wt%至50wt%的一种或多种选自天然聚合物、合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物，其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白；和
(v)10wt%至50wt%的一种或多种提供所述无环鸟苷抗病毒剂的持续释放的聚合物。
本发明的实施方案20是实施方案1至19中任一实施方案所述的方法，其中，所述一种或多种不能促进所述阿昔洛韦吸收的增溶剂中的至少一种是烷基硫酸碱金属盐。
本发明的实施方案21是实施方案1至20中的任一实施方案所述的方法，其中，所述烷基硫酸碱金属盐为十二烷基硫酸钠。
本发明的实施方案22是实施方案21所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂包含至少2wt％或至少4wt％的十二烷基硫酸钠。
本发明的实施方案23是实施方案22所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂包含大约4.5wt%的十二烷基硫酸钠。
本发明的实施方案24是实施方案1至23中的任一实施方案所述的方法，其中，所述一种或多种稀释剂中的至少一种为微晶纤维素。
本发明的实施方案25是实施方案1至24中的任一实施方案所述的方法，其中，所述一种或多种粘合剂中的至少一种为聚维酮。
本发明的实施方案26是实施方案1至25中的任一实施方案所述的方法，其中，所述一种或多种提供阿昔洛韦持续释放的聚合物中的至少一种为羟丙甲纤维素。
本发明的实施方案27是实施方案1至26中的任一实施方案所述的方法，其中，所述一种或多种生物粘附聚合物中的至少一种为乳蛋白浓缩物。
本发明的实施方案28是实施方案1至27中的任一实施方案所述的方法，其中，所述粘膜粘附口腔片剂是由包括如下步骤的方法制备：
(a)使所述阿昔洛韦与烷基硫酸碱金属盐和稀释剂将混合形成混合物；
(b)在粘合剂存在下润湿(a)中制备的所述混合物；
(c)使(b)中制备的所述混合物干燥并标定(calibrating)；
(d)使(c)中制备的混合物粒化形成初级颗粒；
(e)用生物粘附聚合物、持续释放的聚合物和压缩剂混合所述初级颗粒；和
(f)压制在(e)中得到的混合的混合物。
本发明的另一方面涉及缓释的粘膜粘附口腔片剂，其包含至少一种无环鸟苷抗病毒剂、1wt%至75wt%的稀释剂、和1wt%至10wt%的烷基硫酸碱金属盐、0.1wt%至5wt%的粘合剂、5wt%至80wt%的至少一种选自天然聚合物(其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白)或合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物、以及进一步包含5wt%至80wt%的至少一种提供持续释放无环鸟苷抗病毒剂的聚合物。
缓释的粘膜粘附口腔片剂可用于长期有效的治疗和/或预防用于缩短顿挫性发病的持续时间，用于缩短口面部疱疹发病的持续时间，用于减少继发性水泡状发病的发生，用于治疗和/或预防口面部疱疹且而没有由所述组合物引起明显的副作用，用于缩短原发性或继发性水泡状的愈合时间，用于降低口面部疱疹的全身症状强度，用于减少唾液病毒量而因此减少局部病毒的蔓延，个体内部和/或个体之间病毒的传播，和/或用于唇疱疹前驱期。
本发明的另一方面涉及缓释的粘膜粘附口腔片剂，其包含至少一种无环鸟苷抗病毒剂、1wt%至75wt%的稀释剂、和1wt%至10wt%的烷基硫酸碱金属盐、0.1wt%至5wt%的粘合剂、5wt%至80wt%的至少一种选自天然聚合物(其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白)或合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物，以及进一步包含5wt%至80wt%的至少一种提供持续释放至少一种无环鸟苷抗病毒剂的聚合物。
本发明的又一方面提供了缓释的粘膜粘附口腔片剂，其包含至少一种无环鸟苷抗病毒剂、1wt%至75wt%的稀释剂、和1wt%至10wt%的烷基硫酸碱金属盐、0.1wt%至5wt%的粘合剂、5wt%至80wt%的至少一种选自天然聚合物(其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白)或合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物，以及进一步包含5wt%至80wt%的至少一种提供持续释放用于治疗口面疱疹的有效成分的聚合物。
根据本发明使用的粘膜粘附口腔片剂的其它方面可以在国际专利申请公开WO2007/110778中找到，以引用的方式将其整体并入到本文。
附图说明
图1是唇疱疹病理学演变的示意图。
图2是制备本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂的过程的示意图。
图3表示mITT人群的愈合时间。
图4表示没有复发唇疱疹的患者的比例。
图5是显示使用本发明的生物粘附缓释载体超过数小时内血浆中阿昔洛韦的浓度与口服阿昔洛韦片时血浆中阿昔洛韦的浓度比较的图表。
图6是显示使用本发明的生物粘附缓释载体超过数小时内唾液中阿昔洛韦的浓度与口服阿昔洛韦片时唾液中阿昔洛韦的浓度比较的图表。
图7是显示使用本发明的生物粘附缓释载体超过数小时内唇部的阿昔洛韦的浓度与口服阿昔洛韦片时唇部的阿昔洛韦的浓度比较的图表。
具体实施方案
术语“粘膜-皮肤的”意思是包括粘膜和表皮的皮肤区域。这些主要发生在临近口面部，例如在唇部。
术语“口腔的”意思是位于口内的区域。
术语“治疗”意思是缓和、抑制口面部疱疹的进展或治愈口面部疱疹，或一种或多种口面部疱疹的症状。
术语“症状”意思是痒、麻刺感、疼痛、灼热感、囊性损害、不适和触痛。
术语“预防”意思是降低口面部疱疹的复发的频率。
术语“长期预防”意思是在最后一次发作后至少9月内降低口面部疱疹复发的频率。
贯穿全文类似的表达“缓释”、“缓慢释放”或“持续释放”可交换使用，且意思是有效成分是在30分钟后立即释放，然后在至少15小时，或至少18小时，或至少20小时，或至少24小时，且直至36小时的延长时间周期内释放。
术语“发生”意思是口面部疱疹期的开始。
术语“复发”意思是在口面部疱疹最初发病所有损害愈合以后新发病的发生。
表达“频繁复发的口面部疱疹”意思是每年发生5次以上。
表达“严重口面部疱疹”意思是持续的和/或蔓延的损害，特别是在免疫受损患者中。
“口面部疱疹”意思是一种具有面部或表皮或粘膜损害或口炎的疱疹。
表达“复发时间”意思是从口面部疱疹的最初发病的所有损害愈合到新的损害的发生。
表达“原发性水泡状损害”是首次发生的损害，其可以位于唇部且不会蔓延超过唇周围1厘米范围。纯粹的口内损害不能视作原发性损害。
表达“顿挫性损害”意思是前驱症状之前的疱疹性损害，其不会进展超过丘疹期。
表达“继发性损害”意思是除了和/或在原发性损害之后的1天或者更多天之外的进展，其位于距离原发损害至少1厘米处。
表达“发病的延续时间”意思是从前驱症状的开始至原发性和继发性损害愈合的时间。
表达“顿挫性发病的持续时间”意思是从前驱症状开始到丘疹损害愈合的时间。
表达“症状停止的时间”意思是从治疗开始至所有症状：疼痛、燃烧感、痒、麻刺感、囊状损害、触痛和不适停止的时间。
表达“顿挫性原发损害的愈合时间(TTH)”意思是从治疗开始至原发损害愈合或症状停止的时间，以后出现的为准。
表达“口内/粘膜继发性损害的愈合时间”意思是从治疗开始至口内/粘膜非原发损害愈合的时间。
术语“愈合”意思是痂皮脱落。红斑可以表示后续痂皮的脱落。
表达“愈合时间”意思是从治疗开始(记录日期和时间)至愈合的时间。
表达“ITT群体”意思是使用至少一种药物治疗研究的剂量的所有随机患者。
表达“mITT群体”意思是使用至少一种药物治疗研究的剂量和达到水泡状期的所有随机患者。
表达“PP群体”意思是无较大协议偏差的mITT群体的所有患者。
本发明的缓释口腔粘膜粘附缓口腔片剂在美国专利申请第20090169511号中有所描述，以引用的方式并入本文。
本发明涉及用于粘膜尤其是唇部口腔粘膜的缓释的粘膜粘附口腔片剂的用途，缓慢释放的无环鸟苷抗病毒剂用于治疗口面部疱疹。所述缓释的粘膜粘附口腔片剂具有如下所述的多种优点。
本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂主要的综合优点是允许无环鸟苷抗病毒剂在唾液中的快速释放(应用之后30分钟)且持续长时间(超过24小时)。如以下证明，这种有利的动态释放导致口面部疱疹早期的(第一天)和延长的(至少9个月以内)有效治疗和/或预防。此外，本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂使用单次剂量并令人惊讶地给遭受口面部疱疹的患者多种缓解。这种单次剂量特别使得避免感冒疮损害发生。换言之，本发明的粘膜粘附口腔片剂增加了在治疗的患者中“顿挫性损害”的数量。而且，与治疗的技术发展水平相比且特别是与目前局部治疗(必须每天用5次且持续5天(或更多天))相比，所述单次剂量使得患者有更好的顺应性。
本发明的另一个实施方案是提供用于治疗口面部疱疹的具有低剂量阿昔洛韦的缓释的粘膜粘附口腔片剂。这种低剂量包含每片10至200mg之间且优选50mg。因此，本发明的粘膜粘附口腔片剂用低剂量有效成分可以有效地治疗和/或预防。这与优选高剂量有效成分的目前的治疗方法相比是令人惊讶的。就顿挫性损害而言显示了一种意想不到的疗效。的确，本发明的粘膜粘附口腔片剂显著地减少进展超过丘疹期的患者的数量。换言之进入水泡状损害期的患者的数量大量减少。这种结果更值得关注，因为其是使用单次剂量得到的。当将其应用在遭受前驱症状的患者身上时，这种结果尤其显著。因此，本发明的目的是提供用于治疗口面部疱疹的缓释的粘膜粘附口腔片剂，尤其是在前驱期。由于口面部疱疹在水泡状期更具有个传染性，本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂的另一个优点是通过限制水泡状损害发生而降低病毒的传播风险。
还证明了本发明的粘膜粘附口腔片剂减少流顿挫性发病的持续时间。因此，本发明的另一方面涉及缓释的粘膜粘附口腔片剂在遭受前驱期的患者中的用途，其减少了顿挫性发病的持续时间。
本方面的又一方面是提供了缓释的粘膜粘附口腔片剂以减少口面部疱疹发病的持续时间。的确，已经证实发病的全部持续时间显著减少。因为观察到在发病对全部持续时间的效果，可以预期即使在前驱期之后使用，本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂在治疗上也是有效的。
本发明的另一方面涉及用于减少由唇疱疹诱导的持续时间或症状(痒、麻刺感、疼痛、灼烧感、不适和/或触痛)严重性的缓释的粘膜粘附口腔片剂。令人惊讶的，缓释的粘膜粘附口腔片剂显示早期疗效。的确，全身症状强度在第3天(因此，在顿挫性发病之间，如图1中所定义)开始显著减低且在第5天最显著。
更精确的，在此进行的研究证实用缓释的粘膜粘附口腔片剂比用安慰剂症状停止的时间大约短0.4天。
本发明的又一实施方案涉及通过降低继发性水泡状损害的发生而用于治疗口面部疱疹的缓释的粘膜粘附口腔片剂。的确，与安慰剂相比，显示口腔粘膜粘附缓释剂降低了继发性损害发生大约50%。
本发明的另一实施方案提供了用于治疗口面部疱疹的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其没有由阿昔洛韦引起不良副作用。的确本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂耐受性非常好且出现很有限的全身效应(显著的腹泻、头疼)和，与目前局部治疗相比，不引起局部刺激。
本发明的又一实施方案提供了通过显著降低原发性水泡状损害的愈合时间而用于治疗口面部疱疹的缓释的粘膜粘附口腔片剂。
更精确的，在此进行的研究已经证实愈合时间比安慰剂短大约0.4天。
本发明的另一方面涉及通过减低发病或顿挫性发病的复发用于治疗口面部疱疹的缓释的粘膜粘附口腔片剂。确实，在此已经显示其用于第一时间预防水泡状损害的复发。因此，本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂特别适用于治疗口面部疱疹复发或严重的口面部疱疹。
本发明的另一目的是提供用于早期或短期有效治疗和/或预防发病或顿挫性发病的缓释的粘膜粘附口腔片剂。
本发明的另一目的是提供用于治疗频繁复发的和/或严重的口面部疱疹(特别是免疫受损患者)缓释的粘膜粘附口腔片剂。
本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂不仅适用于表皮的损害，还适用于粘膜的、蔓延的损害。本发明的另一目的是提供用于阿昔洛韦粘膜传递的缓释的粘膜粘附口腔片剂的用途，使得在病毒储存库中无环鸟苷抗病毒剂保持有效浓度，降低局部病毒蔓延，及由此降低个体内和个体间病毒的传播。
确实，除唾液中早期和延长的无环鸟苷抗病毒剂的有效浓度外，本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂使得粘膜中、表皮中和/或三叉神经节中无环鸟苷抗病毒剂保持早期和延长的有效浓度。
本发明的另一个实施方案是提供用于治疗口面部疱疹的具有低剂量阿昔洛韦的缓释的粘膜粘附口腔片剂。所述低剂量包含每片10至200mg之间，而优选50mg。
本发明的另一方面是提供用于粘膜传递阿昔洛韦的粘膜粘附口腔片剂的用途，其使得在感染点早期和持续释放阿昔洛韦以产生对抗HSV-1的“持续抗病毒压力”。
本发明的另一方面是提供用于粘膜传递阿昔洛韦、粘附在口腔内、保持一段长时期的时间且在任何时间可除去、由此可灵活使用的缓释的粘膜粘附口腔片剂的用途。
本发明的另一方面是提供了可以在口腔的不同点使用的，优选在牙龈上使用的用于粘膜传递阿昔洛韦的缓释的粘膜粘附口腔片剂。
本发明的缓释口腔粘膜粘附缓口腔片剂在美国专利申请第20090169511号中有所描述，以引用的方式并入本文。
这些缓释的粘膜粘附口腔片剂包含至少一种无环鸟苷抗病毒剂、1wt%至75wt%的稀释剂、和1wt%至10wt%的烷基硫酸碱金属盐、0.1wt%至5wt%的粘合剂、5wt%至80wt%的至少一种选自天然聚合物(其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白)或合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物，以及进一步包含5wt%至80wt%的至少一种提供持续释放无环鸟苷抗病毒剂的聚合物。
稀释剂的实例包括微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、羟甲基纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、磷酸三钙、乳糖、starck等等。在生物粘附缓释载体中稀释剂存在的量为1wt%至75wt%、5wt%至40wt%，或10wt%至20wt%之间。
烷基硫酸碱金属盐也是本发明的缓释的粘膜粘附口腔片剂的组分。这种硫酸碱金属盐充当增溶剂的作用，改善了有效成分的成粒。在制剂中可以使用的烷基硫酸碱金属盐包括十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钾、十二烷基硫酸钠和磺基琥珀酸二乙酯。一般以1wt%至10wt%、2wt%至4wt%、2wt%至6wt%、2wt%至8wt%、或2wt%至10wt%之间的浓度存在于缓释的粘膜粘附口腔片剂中。
用于本发明的粘合剂可以选自羧基乙烯基聚合物、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、***树胶、淀粉、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇等等。所述粘合剂以0.1wt%至5wt%，或0.1wt%至2wt%的量存在于生物粘附缓释载体中。
所述生物粘附聚合物选自：
-天然聚合物
多糖类：壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、环糊精、玻璃酸钠、黄多醣胶，
天然蛋白质：来自动物来源或植物来源、天然乳蛋白、天然豆蛋白、天然大豆蛋白、天然土豆蛋白、天然小麦蛋白、麦醇溶蛋白，
－合成聚合物：卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物。
生物粘附聚合物以5wt%至80wt%的浓度存在于缓释的粘膜粘附口腔片剂中。其也可以以10wt%至30wt%、10wt%至40wt%或10wt%至50wt%的量存在。关于天然乳蛋白，这些在EP 0542824中描述。其可以从巴氏消毒的全脂牛奶得到，并包括全乳蛋白、酪蛋白浓缩蛋白和乳清浓缩蛋白。超滤后从脱脂牛奶中回收全乳蛋白。酪蛋白产品通过如下步骤得到：在其等电点通过使酪蛋白不溶于牛奶中，并进一步洗涤和干燥酪蛋白。用酶类凝固乳酪并分离出黄绿液体残留物(其残留物是乳清)得到乳清蛋白浓缩物。然后通过超滤、离子交换层析或热沉降进一步浓缩乳清。关于植物蛋白，其可以从豌豆、大豆、土豆、小麦或麸朊中得到。在WO 2007/017571中描述了生产豌豆蛋白的方法。
在缓释的粘膜粘附口腔片剂中可以使用的持续释放的聚合物包括含多糖类的亲水聚合物，如纤维素醚类、黄多醣胶、硬葡聚糖、豆角胶、***树胶、黄氏树胶、角豆胶、海藻酸、海藻盐、鹿角菜胶(carrageenates)、琼脂和瓜尔胶中的一种或其混合物。在本发明中可以使用的其它聚合物包括基于纤维素的聚合物，如单独的羟丙甲纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素)、醋酸纤维素、纤维素酯类、纤维二糖、纤维素树脂，或其混合物。持续释放的聚合物以5wt%至80wt%的浓度存在。其也可以以10wt%至30wt%、10wt%至40wt%或10wt%至50wt%的量存在。
本发明的另一个实施方案涉及粘膜生物粘附缓释载体，其包含10至200mg阿昔洛韦、1wt％至75wt％的微晶纤维素的稀释剂和2wt％至10wt％的十二烷基硫酸钠，以及进一步包含0.1wt％至5wt％的聚乙烯吡咯烷和10wt％至40wt％的至少一种选自天然乳蛋白及其混合物的生物粘附聚合物和10wt％至40wt％的羟丙甲纤维素。
0.1至5％的硬脂酸镁和0.1至1％的胶体二氧化硅可以加入粘膜生物粘附缓释载体以促进制备过程。所述至少一种无环鸟苷抗病毒剂优选是阿昔洛韦。
用于本发明的粘膜生物粘膜缓释载体允许有效成分立即局部释放，以及使有效成分缓释，然后提供早期和延长的疗效。
本发明的优选实施方案为缓释的粘膜粘附口腔片剂，其包含50mg阿昔洛韦，15wt％的微晶纤维素、4.5wt％的十二烷基硫酸钠，且进一步包含0.4wt％聚乙烯吡咯烷、20wt％的乳蛋白浓缩物、15wt％的羟丙甲纤维素、0.5wt％的硬脂酸镁和0.4wt％的胶体二氧化硅。
用于制备所述缓释的粘膜粘附口腔片剂的方法包括如下步骤：
a)用烷基硫酸碱金属盐、稀释剂和粘合剂使至少一种无环鸟苷抗病毒剂的混合物成粒；
b)用至少一种生物粘附聚合物、至少一种持续释放的聚合物和至少一种压制剂(compression agent)混合所述成粒的混合物；和
c)压制在(b)中得到的混合的混合物。
本发明的又一方面提供了向哺乳动物递送至少一种无环鸟苷抗病毒剂的方法，所述方法包括给需要所述至少一种无环鸟苷抗病毒剂的哺乳动物经粘膜施用粘膜粘附口腔片剂，其包含至少一种无环鸟苷抗病毒剂、1wt%至75wt%的稀释剂、和1wt%至10wt%的烷基硫酸碱金属盐、0.1wt%至5wt%的粘合剂、5wt%至80wt%的至少一种选自天然聚合物(其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白)或合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物，以及进一步包含5wt%至80wt%的至少一种提供持续释放至少一种无环鸟苷抗病毒剂的聚合物。
已经描述了一系列的本发明的实施方案。尽管如此，应该理解可以做出多种修改而不偏离本发明的实质和范围。
实施例
实施例1－包含50mg阿昔洛韦的缓释的粘膜粘附口腔片剂的制备(图2)
称量50mg阿昔洛韦、15wt％的微晶纤维素和4.5wt％的十二烷基硫酸钠，并用0.7至2mm的筛子过筛，然后在混合器中预混合以得到“初始混合物”。
同时，溶入将0.4wt％的聚维酮溶解在净化水中：将所得的溶液加入最初的混合物中并进一步搅拌。然后用制药工业用混合器或制粒机(如行星式拌和机或高剪切混合机)将润湿的混合物成粒并干燥，然后标定为0.5至2mm。所得的的小丸形成“初级颗粒”。
称量20%乳蛋白浓缩物、15%羟丙甲纤维素、0.5%至1%硬脂酸镁和0.4%的胶体二氧化硅，并用0.5至2mm筛子网过筛。然后将这些成分加入初始颗粒以形成“最终混合的”混合物。根据本发明，用压片机如旋转压片机压缩最终混合的混合物以制成压制的载体。
片剂的大小为直径大约8至10mm。选择尺寸使其在尖牙窝感到舒适。
本发明的优选的片剂的数量和质量组分如下表所示。
Figure BDA00001749931800201
Figure BDA00001749931800211
实施例2-研究计划
在遭受复发性口面部疱疹的具有免疫能力的患者中执行随机化、双盲法、单次剂量多中心研究比较“阿昔洛韦实施例1的缓释的粘膜粘附口腔片剂(下文中指的是AMBT 50mg)、对比的匹配的安慰剂的比较(以1:1比率随机化)的单次剂量治疗。
在治疗具有口面部疱疹的患者身上进行多中心的研究。符合纳入/排除标准的大约1730名患者根据1∶1比率随机化接受AMBT 50mg单次剂量或匹配的安慰剂。仅对在随机化之后的6个月之内口面部疱疹发病的那些患者使用片剂。据计算必须包括780个患者(390/组)以充分比较AMBT 50mg和安慰剂的疗效；因此，1170个患者被随机化且没有治疗。
每个患者研究的持续时间包括随机化之前最多10天的筛查期。然后患者等待新的口面部疱疹发病出现(直到最高6个月)。如果患者在在随机化之后的6个月内没有出现口面部疱疹发病，他/她将从研究中排除。一旦患者刚出现前驱诊断，他/她自我启动他/她的治疗。评估患者直至14天，或直至原发性损害的愈合，以先出现为准。对于那些开始治疗的患者，最长时间的患者参与持续时间是204天(包括六个月的期)。在一些选择中心，患者需要记录新发病的数量和9个月时期内的复发的时间。
对于那些在随机化之后6个月内由于没有出现口面部疱疹的复发而没有接受治疗的患者，这些患者参与时间是190天。
纳入标准
假如患者符合如下标准其将被随机化：
-男性或女性；
-年龄>18岁；
-有唇疱疹损害的复发历史，其中：
-复发定义为在之前12个月内至少发病4次；
-唇疱疹损害的特征在于定位在唇部的表皮和/或粘膜表面；
-至少50%的之前的发病产生典型损害进展至水泡状期(即经过斑、丘疹、水泡、痂皮和愈合进展的发病)；
-在至少50%复发发病的唇疱疹损害之前出现前驱症状(痒、麻刺感、疼痛等)；
-一般健康状况良好(ECOG<2)，具有免疫能力；
-签字并填写知情同意书；
-在研究开始至少1月前和贯穿研究的全部持续时间，如果使用有效避孕法：激素避孕、植入式避孕、注射式避孕双重屏障法(具有杀***药的膜片、具有杀***药的避孕套)或宫内节育器，具有生育潜能的妇女也可以包括在内；
-个体必须同意避免任何前驱或损害区域的机械损害(即擦洗、切缝、削刮该区、用酒精摩擦...)。
终末点
为了显示比较唇疱疹的单次剂量的AMBT 50mg与单次剂量的匹配的安慰剂的疗效，终末点是：
-前驱症状进展至顿挫性损害；
-原发性损害的愈合；
-非原发性损害的愈合；
-发病的持续时间；
-症状的持续时间；
-全身症状的强度；
-顿挫性损害的愈合；
-口内或粘膜损害的愈合；
-治疗后9个月期间的发病率和复发的时间(选择中心的辅助研究)；
-AMBT 50mg与那些安慰剂的局部耐受性和一般安全性的比较；
-在唾液中阿昔洛韦的浓度的评估(选择中心的辅助研究)和其与唾液中病毒载量的关系和疗效标准评估。
-评估AMBT 50mg的粘附时间，分离和/或吞咽的发生率以及被换下的片剂的数量(number of tablets replaced)。
不良反应
如果不能排除因果关系，则认为不良反应与药物相关。在缺少因果关系的情况下，认为不良反应与药物相关。
评估治疗突现的不良反应(TEAE)。TEAE定义为：
-在研究治疗实施之前未出现的，且在开始研究治疗之后发生的不良反应；
-在研究治疗之前出现，但在研究治疗实施以后在强度和频率上恶化的不良反应；
治疗突现期由治疗实施直至研究的结束。
准备所有报告的不良反应的患者列表。
血液学和生化参数
进行治疗组的描述性分析。确定视为临床上重大意义(clinicallysignificant)的不正常值。
局部耐受性
进行治疗组的描述性分析。
顺应性
进行关于顺应性和两种治疗的持续时间的详细描述。进行两组之间顺应性和治疗持续时间的比较。
结果
患者群体：
Figure BDA00001749931800231
技术人员能够进行已知的数据分析法以得到下述结果：
与安慰剂相比，原发性水泡状的愈合时间显著缩短(cf.图3)
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   242   279
  愈合时间   7.03±0.18   7.57±0.19
AMBT 50mg显著地预防了水泡状损害的发生并显著缩短了非水泡状发病的持续时间
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   376   395
  顿挫性发病的患者(%)   130(34.9%)   109(28.1%)
  持续时间(天)   2.41   2.49
AMBT 50mg显著地缩短了发病的持续时间(顿挫性发病和水泡状发病)
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   376   395
  持续时间(天)   5.50±0.17   6.11±0.18
AMBT 50mg显著地缩短了口面部疱疹症状的持续时间。
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   376   355
  持续时间(天)   4.07±0.16   4.54±0.17
全身症状强度的减轻开始于第3天并在第5天减轻最显著。AMBT50mg快速减轻与疱疹有关的疼痛。全身症状强度是通过患者自己用技术人员众所周知的视觉模拟评分法(VAS)记录。单位是毫米(mm)。长度越长，与疱疹相关的疼痛越严重。
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   378   397
  第1天(mm)   30.5   31.1
  第3天(mm)   21.2   22.9
  第5天(mm)   12.7   17.3
  第7天(mm)   8.2   10.7
  第14天(mm)   1.0   0.9
AMBT 50mg能显著降低继发性损害的愈合时间和发生
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   39(10.3%)   58(14.6%)
  持续时间(天)   8.70±0.57   10.11±0.48
AMBT 50mg耐受性非常好，就治疗的副作用(腹泻、头疼和/或点刺激)而言与安慰剂相比没有差异，且对血液学和生化学参数没有影响。
Figure BDA00001749931800251
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   376   395
  对治疗满意的患者   297(81.8%)   275(72.4%)
就发病或顿挫性发病的复发而言，AMBT 50mg使得其显著不同。在随访的9个月内，与安慰剂相比，AMBT 50mg的单次剂量降低了发生口面部疱疹和复发的患者的数量，所述新的发病出现在至少1月以后(cf.图4)
  AMBT 50mg   安慰剂
  患者   114(45.1%)   144(55.0%)
  中位数(天)   217   161
当患者在第一次前驱症状以后1小时内施用AMBT 50mg效果更显著。
  AMBT 50mg   安慰剂
  中位数(天)   248   165
此外，AMBT 50mg通过限制水泡状损害的发生显著地降低了病毒传播的风险。
总之，研究的完全评价证明了p=0.043的关于原发性水泡状损害愈合的一次终结点时间，二次终结点(在感染期间少数患者出现水泡状损害和发病的更短的全身持续时间，降低症状的强度)也是显著的。耐受性是显著的。长期随访显示在9个月的预防发病的复发的清楚趋势。
进行Ⅰ阶段的药动学/药效学(PK/PD)、单中心、开放、随机、3-期交叉研究以比较单次剂量的阿昔洛韦粘膜粘附口腔片剂(MBT)和100mg的MBT在血浆、唾液和唇粘膜中的药动学(PK)参数和耐受性与阿昔洛韦200mg常规药片
Figure BDA00001749931800262
的药动学(PK)参数和耐受性。通过7天的清除期分开3个治疗期。所有的三种治疗在早晨以单次剂量给药：阿昔洛韦
Figure BDA00001749931800263
或100mg MBT施用至刚好位于门齿之上的上龈上，并在口腔内保持直至完全浸蚀或分离，以及用一杯水施用阿昔洛韦口服片200mg。使用有效液相色谱法(HPLC)(定量的下限(LOQ)：10ng/mL)测量血浆、唾液和唇样本中的阿昔洛韦的浓度。
以下实施例3-7描述Ⅰ阶段不同方面的研究。
实施例3-阿昔洛韦生物粘附缓释载体的药动学
这种药动学研究的主要目的是评估在将生物粘附缓释载体使用到尖牙窝水平(牙龈上)之后在健康志愿者中的阿昔洛韦的***性通道。另一目的是评估唾液(其代表病毒储存场所)和唇水平(其构成单纯疱疹1感染的表现位点)的阿昔洛韦的局部浓度。
为了评估通过本发明的新方式给药阿昔洛韦的吸收程度，用本发明的生物粘附缓释载体得到数据并与口服给药200mg阿昔洛韦片比较。此外，为了评价本发明的新的生物粘附缓释载体的治疗潜能，比较血浆和局部浓度与针对HSV-1病毒阿昔洛韦的最小抑菌浓度(MIC)(22.5ng/ml)。
用12位健康志愿者从事本研究且是单中心的、随机的、交叉的和开放的评估。测试根据实施例1合成的包括50mg或100mg阿昔洛韦的两种阿昔洛韦生物粘附缓释载体。
在治疗实施之前取血浆、唾液和唇的(labial)(唇(lip))样本，然后有规律地在给药后24小时、36小时和48小时取样本。唇的样本通过利用剥离法来完成；即粘附剂盘被用于收集唇部的表面细胞层。为了避免唾液污染唇部，在唾液采样之前，且唇部被仔细擦拭之后进行唇的采样。
然后萃取并通过HPLC来测量阿昔洛韦。血浆和唾液样本的定量限设定在10ng/ml，且唇样本的定量限设定在6.5ng/cm2。
实施例4-阿昔洛韦***性转移的评估
血浆浓度曲线示于图5中。
对应于口服给药的阿昔洛韦的对照片剂显示出快速释放性能，其特征在于快速吸收阶段，具有在1.5小时254ng/ml最大浓度。如在图5中所示，对照片剂使得阿昔洛韦的血浆浓度在14小时内保持高于最小抑菌浓度(MIC)。
相反的，本发明的阿昔洛韦生物粘附缓释载体显示持续释放性能，在阿昔洛韦的吸收中有6小时延迟，并且在12小时最大浓度是45.9pg/ml。在渐增的吸收阶段之后，平均血浆浓度在8小时的时间段内保持在30.9和37.8ng/ml之间的恒定值。另外的，在16个小时的时间段内阿昔洛韦的血浆浓度现在保持在最小抑菌浓度(MIC)之上。从对照片剂的结果可以计算生物粘膜载体中释放的阿昔洛韦的相对生物利用度。这种生物利用度是35%，除是针对比对照组小两倍的剂量。当使用与对照相同的剂量计算时，生物利用度是70%。
本实施例证明：在强的血管口腔粘膜炎的浸渍之后通过转化粘液质途径，或者在吞咽富含溶解的阿昔洛韦的唾液之后通过口服途径发生阿昔洛韦的***转移。
实施例5-阿昔洛韦唾液浓度的评估
图6显示对照片剂和根据本发明的用生物粘附缓释载体得到的阿昔洛韦唾液浓度曲线。如在图6中所示，当施用对照片剂时，给药后30分钟左右阿昔洛韦存在于唾液中，对应于最大浓度的峰值为112ng/ml。阿昔洛韦唾液浓度保持高于最小抑菌浓度(MIC)4小时，但是在峰值以后很快下降，到给药后10小时检测不到。
相反，本发明的生物粘附缓释载体具有非常高的阿昔洛韦唾液浓度，甚至在给药30分钟后第一次取样后。例如，在施用50mg生物缓释载体后，测量的阿昔洛韦的唾液浓度为6.8μg/ml，且在施用100mg生物粘附缓释载体30分钟后为20μg/ml。
阿昔洛韦在24小时至36小时之间保持非常高的浓度，50和100mg生物粘附缓释载体分别具有387μg/ml和471μg/ml的最高浓度值。这证明本发明的生物粘附缓释载体允许在单纯疱疹病毒-1的位点处阿昔洛韦的释放非常快速(30分钟)且长时间持续(36小时)。这些浓度比治疗单纯疱疹病毒-1所需的阿昔洛韦最小抑菌浓度(MIC)更高，因为其分别比所需最小抑菌浓度(MIC)高17,000倍(对于50mg载体)至21,000倍(对于100mg载体)。
此外，本发明的生物粘附载体在局部唾液中AUC/MIC(曲线下面积/最小抑菌浓度)比达到103,000至216,000，而瞬时释放载体仅仅提供为8的AUC/MIC比。这些格外高的比值证明在唾液中阿昔洛韦的出现非常高，其非常接近感染位点且因此有利于相当好的局部疗效。
综合来看，这些结果证明本发明的阿昔洛韦生物粘附缓释载体有利于阿昔洛韦在病毒储存场所非常早期和持续的释放。并且，在唾液中阿昔洛韦的非常重要的量或许有利于限制个体内和个体间的传染，因为众所周知作为潜在的病毒储存场所的唾液在病毒蔓延中扮演重要的角色。
实施例6-阿昔洛韦的唇浓度的评估
如在图7中揭示的，在对照片剂给药后，在唇样本中检测不到阿昔洛韦。
相反，当施用本发明的阿昔洛韦生物粘附缓释载体时，在唇部测量的阿昔洛韦的量高达1mg/ml浓度。这种在唇位点阿昔洛韦的优势存在持续至少24小时的时间段。
因此，在本文中出现的结果证明根据本发明的载体有利于阿昔洛韦在唇部，即在疾病的表达位点，保持非常高的量。这意味着对抗HSV-1病毒的施加了增大的压力，特别是表皮水平，以及显示阿昔洛韦对抗唇疱疹的高疗效。
实施例7-阿昔洛韦生物缓释载体的粘附力持续的体内评估
为了评估根据本发明的生物粘附缓释载体的粘附时间，这种阿昔洛韦载体被用在12位健康志愿受试者的上唇内。在不同的时间检查载体的存在直至48小时。定期检查志愿者载体的损耗一直到用药后24小时。这些评估的结果示于表1中。
表1-粘附时间(小时)
  50mg载体   100mg载体
  中位数   14   18
  最小值   6   10
  最大值   18   24
这些结果证明载体粘附与“每日一次”形式的给药完全一致。的确，只要所述载体保持在给药位点，阿昔洛韦就在很接近目标感染位点的局部释放。因此，用在实施例1中公开的方法得到的阿昔洛韦生物粘附缓释载使得阿昔洛韦“每日一次”局部给药成为可能，同时达到有效成分关于MIC的有效局部浓度。

Claims (16)

1.用于治疗和/或预防口面部疱疹的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其中使用单次剂量。
2.如权利要求1所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于长期有效治疗和/或预防发病或顿挫性发病。
3.如权利要求1或2所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于早期或短期有效治疗和/或预防发病或顿挫性发病。
4.如权利要求1至3中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于防止产生感冒疮损害。
5.如权利要求1至4中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于防止出现水泡状损害。
6.如权利要求1至5中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于治疗口面部疱疹，其中发病或顿挫性发病的复发被降低。
7.如权利要求1至6中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于治疗频繁复发的和/或严重的口面部疱疹。
8.如权利要求1至7中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于缩短口面部疱疹发病的持续时间。
9.如权利要求1至8中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于缩短顿挫性发病的持续时间。
10.如权利要求1至9中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于降低口面部疱疹的全身症状强度。
11.如权利要求1至10中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于缩短原发性或继发性水泡状损害的愈合时间。
12.如权利要求1至11中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于减少继发性水泡状损害的发生。
13.如权利要求1至12中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于治疗口面部疱疹，并且所述组合物不引起明显的副作用。
14.如权利要求1至13中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于降低唾液中的病毒载量并由此降低局部病毒蔓延、个体内和/或个体间病毒的传播。
15.如权利要求1至14中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其用于口面部疱疹的前驱期。
16.如权利要求1至15中任一项所述的缓释的粘膜粘附口腔片剂，其包含至少一种无环鸟苷抗病毒剂、1wt%至75wt%的稀释剂、和1wt%至10wt%的烷基硫酸碱金属盐、0.1wt%至5wt%的粘合剂、5wt%至80wt%的至少一种选自天然聚合物或合成聚合物及其混合物中的生物粘附聚合物、并且还包含5wt%至80wt%的至少一种提供持续释放所述至少一种无环鸟苷抗病毒剂的聚合物，其中所述天然聚合物为多糖或来自动物来源或植物来源的天然蛋白。
CN2010800561769A 2009-12-09 2010-12-09 用于治疗口面部疱疹的粘膜粘附口腔片剂 Pending CN102652016A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/634,225 US8592434B2 (en) 2009-12-09 2009-12-09 Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
EP09290925A EP2335690A1 (en) 2009-12-09 2009-12-09 Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
US12/634,225 2009-12-09
EP09290925.8 2009-12-09
PCT/EP2010/069313 WO2011070125A1 (en) 2009-12-09 2010-12-09 Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102652016A true CN102652016A (zh) 2012-08-29

Family

ID=43500370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800561769A Pending CN102652016A (zh) 2009-12-09 2010-12-09 用于治疗口面部疱疹的粘膜粘附口腔片剂

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20130210841A1 (zh)
EP (1) EP2509586B1 (zh)
JP (1) JP2013513575A (zh)
CN (1) CN102652016A (zh)
CA (1) CA2782779C (zh)
DK (1) DK2509586T3 (zh)
ES (1) ES2678122T3 (zh)
HR (1) HRP20181103T1 (zh)
HU (1) HUE039647T2 (zh)
PL (1) PL2509586T3 (zh)
PT (1) PT2509586T (zh)
RS (1) RS57430B1 (zh)
TR (1) TR201810146T4 (zh)
WO (1) WO2011070125A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
JP2015010045A (ja) * 2013-06-27 2015-01-19 日産化学工業株式会社 農薬粒状組成物
CN105287396A (zh) * 2015-12-07 2016-02-03 黑龙江省智诚医药科技有限公司 一种阿昔洛韦缓释微丸及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410092A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 生物联合制药公司 用于递送活性成分的粘膜生物粘附缓释载体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5578315A (en) * 1993-12-01 1996-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Mucosal adhesive device for long-acting delivery of pharmaceutical combinations in oral cavity
GB0010446D0 (en) * 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
FR2889417B1 (fr) 2005-08-05 2008-02-08 Roquette Freres Proteines de pois texturee
EP1972332A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 BioAlliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
EP2197424A2 (en) * 2007-10-17 2010-06-23 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing antiviral agent and method for the preparation thereof
JP4972062B2 (ja) 2008-03-17 2012-07-11 メディヴィル・アクチエボラーグ 抗ウイルス製剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410092A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 生物联合制药公司 用于递送活性成分的粘膜生物粘附缓释载体

Also Published As

Publication number Publication date
PL2509586T3 (pl) 2019-04-30
PT2509586T (pt) 2018-08-08
US20130210841A1 (en) 2013-08-15
DK2509586T3 (en) 2018-08-06
EP2509586B1 (en) 2018-05-02
HRP20181103T1 (hr) 2018-09-07
HUE039647T2 (hu) 2019-01-28
JP2013513575A (ja) 2013-04-22
TR201810146T4 (tr) 2018-08-27
CA2782779C (en) 2015-07-14
RS57430B1 (sr) 2018-09-28
CA2782779A1 (en) 2011-06-16
WO2011070125A1 (en) 2011-06-16
EP2509586A1 (en) 2012-10-17
ES2678122T3 (es) 2018-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gollnick et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day
Friend et al. Combining prevention of HIV-1, other sexually transmitted infections and unintended pregnancies: Development of dual-protection technologies
EP1079802B1 (en) Formulations for the prevention or the treatment of diseases affecting mucosae or skin, or for pregnancy prevention
EA011298B1 (ru) Применение бактерицидных пиримидинов для профилактики передачи вич половым путём и фармацевтические композиции на их основе
CN112641768A (zh) 双硫仑在制备防治nlrp3炎症小体相关疾病的药物中的应用
Carbonell et al. Oral methotrexate and vaginal misoprostol for early abortion
JP7344911B2 (ja) 頸部障害の処置のためのロピナビルおよびリトナビル
CN102652016A (zh) 用于治疗口面部疱疹的粘膜粘附口腔片剂
CN101069726B (zh) 一种清热解毒、利湿祛瘀的中药制剂及其制备方法和应用
CN102631363A (zh) 鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用
CN100428930C (zh) 对羟基苯甲酸及其类似物在制备预防和治疗皮肤黏膜病毒性感染药物中的应用
US8592434B2 (en) Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
Galia et al. Oral low-molecular weight hyaluronic acid in the treatment of atrophic vaginitis
Vassantachart et al. Recurrent lumbosacral herpes simplex virus infection
ITMI20120867A1 (it) Composizione per il trattamento di lesioni.
KR20230018481A (ko) 질병의 치료를 위한 2-(다이에틸아미노)에틸 2-(4-아이소부틸페닐)프로피오네이트의 국소 투여
JP2004507507A (ja) 浮腫の処置のための、花粉抽出物を含む組成物の使用
CN101912376A (zh) 双层结构的苦参碱***泡腾片及制备方法
CN102600456A (zh) 一种治疗***炎、***的生物黏附***栓及其制备方法
CN102641277B (zh) 一种治疗妇科病、皮肤病的软膏及其制备方法
CN105833043A (zh) 一种中药组合物在制备治疗原发性高血压药物中的用途
US20210401846A1 (en) Medicament, compound, composition and method for treating herpes
Labialis Famciclovir for cutaneous herpesvirus infections: an update and review of new single-day dosing indications
TWI322691B (en) Follicle-stimulating hormone reducing agent
Yuming et al. Efficacy and safety of risedronate sodium in treatment of postmenopausal osteoporosis

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120829