CN102627620B

CN102627620B - 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用

Info

Publication number: CN102627620B
Application number: CN201210104623.4A
Authority: CN
Inventors: 辛敏行; 金秋; 丛欣; 袁云霞; 陈吉; 刘肇彧; 赵勇
Original assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd; Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-04-10
Filing date: 2012-04-10
Publication date: 2015-12-16
Anticipated expiration: 2032-04-10
Also published as: CN102627620A

Abstract

本发明提供了一种具有式（I）结构的苯并呋喃衍生物及其这些化合物作为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的用途。本发明还提供了这些化合物的制备方法。这些化合物对PARP具有较好的抑制作用，可应用于制备治疗PARP相关性疾病的药物。

Description

一类苯并呋喃衍生物及其医药应用

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类具有式(I)结构的苯并呋喃衍生物，及这些化合物的医药用途。

背景技术

PARP，poly(ADP-ribose)polymerase，即聚(腺苷酸二磷酸核糖)聚合酶，存在于所有哺乳动物细胞及大多数真核细胞中，是一类蛋白质翻译后的修饰酶，主要负责利用NAD+将ADP核糖单元加成到DNA(或者各种受体蛋白上)，参与聚ADP核糖基化过程。因此，PARP与基因的转录调控、蛋白的降解以及细胞的增殖分化等密切相关。研究发现，PARP在促进DNA修复，控制RNA转录，调节细胞死亡和控制免疫应答等方面发挥着重要作用，这些作用促使利用PARP抑制剂有可能用于一些疾病的治疗，这些疾病包括缺血性再灌注损伤、脓毒性休克、神经毒性、炎性疾病、多发性硬化症、HIV、乙肝、糖尿病、癌症等。治疗癌症是PARP抑制剂的一个非常重要应用，PARP抑制剂能通过增加癌细胞的凋亡、限制癌症生长转移发挥作用；PARP还能通过增强癌症治疗中的放疗和化疗的治疗效果，达到协同增效作用；另外，PARP抑制剂在BRCA1或BRCA2缺陷、突变的癌症中有着更好的期待疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为卤素；

m为0、1、2或3；

R²任选地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀杂芳基，所述C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₁₀杂芳基独立可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀杂芳基的取代基所取代；

n为0、1、2、3或4；

R³选自氢、CH₂NR⁴R⁵或CONR⁴R⁵；

R⁴和R⁵分别独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₀芳基；

或者R⁴、R⁵和其所连接的N一起组成5至8元环，所述5至8元环是饱和的或不饱和的，包括与R⁴、R⁵所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述5至8元环独立可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀杂芳基的取代基所取代。

进一步优选地，本发明提供的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自氟或氯；

m为0或1；

R²选自卤素、羟基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀杂芳基；

n为0或1；

R³选自氢、CH₂NR⁴R⁵或CONR⁴R⁵；

R⁴和R⁵分别独立的选自氢、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；

或者R⁴、R⁵和其所连接的N一起组成5至6元环，所述5至6元环是饱和的或不饱和的，包括与R⁴、R⁵所连接的氮原子在内，所述5至6元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子，所述5至6元环独立可选地被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、羧基、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₁₀杂芳基取代。

更进一步地优选，本发明提供的结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自氟；

m为0或1；

R²选自氟、羟基、咪唑基、吡啶基；

n为0或1；

R³选自氢、CH₂NR⁴R⁵或CONR⁴R⁵；

R⁴和R⁵分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；

或者R⁴、R⁵和其所连接的N一起组成吡咯烷基。

最优选地，本发明通式(I)所示的化合物包括但不限于：

本发明还涉及一种药用组合物，包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的通式化合物(I)作为活性成分；一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。也可以包括本发明提供的通式化合物(I)和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明涉及的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、及其药物组合物可应用于治疗因PARP活性抑制而改善的疾病，这些疾病选自血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病、多发性硬化症。

本发明涉及的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、及其药物组合物可应用于肿瘤治疗的辅助手段或者用于强化放疗或者化疗对肿瘤的治疗。

本发明涉及的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、及其药物组合物可应用于缺乏同源重组(HR)依赖性的DNA双链断裂(DSB)修复的个体化癌症治疗的药物用途。

作为优选地，所述癌症含有一种或多种通过HR修复DNADSB的能力相对于正常细胞而减低或丧失的癌细胞。

作为优选地，所述癌症选自具有BRCA1或BRCA2缺陷、突变等表型的癌症。

作为优选地，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌等癌症。

为了检验本发明提供的化合物对于PARP酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对PARP酶的活性。

PARP是一种转录后修饰酶，DNA损伤可以激活该酶，PARP在体内的催化过程主要是一种NAD+依赖的poly(ADP-ribose)过程，其底物主要是包括PARP在内的一些核蛋白，histone为其中一种，本实验通过测定PARP在NAD+作用下对包被于96孔板中Histonepoly(ADP-ribose)程度，测定PARP活性，相应地测定PARP抑制剂作用后PARP活性，从而评价该类化合物对PARP活性抑制程度。

发明的详细说明

除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。

本发明中，术语“C₁-C₆烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。

术语“C₃-C₈环烷基”是指具有总共3至8个碳环原子的饱和的环结构。此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

术语“C₆-C₁₀芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生自芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基。

术语“C₃-C₁₀杂芳基”是指在其环中含有3至10个碳原子并含有1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。C₃-C₁₀杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氮杂萘基、异吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并噻唑基。所述C₃-C₁₀杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、碘。

“氰基”表示-CN基团。

“氨基”表示-NH₂基团。

“硝基”表示-NO₂基团。

“羧基”表示-COOH基团。

所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。

在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。

“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。

“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。

前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。

具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)部分化合物的制备实例如下：

实施例1：化合物1的制备

2-对羟基苯基苯并呋喃-7-甲酰胺(1)的制备

2-溴-2-(2，2-二乙氧乙氧基)苯(中间体B)的制备

称取2-溴苯酚(A，1.73g，10mmol)和DMF(25mL)置于50mL三颈瓶中，加入溴代乙醛缩二乙醇(3.94g，20mmol)和K₂CO₃(4.14g，30mmol)于三颈瓶中，加毕，升温至回流反应4h，冷至室温，将反应液浓缩，加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，酯层用饱和NaHCO₃(30mL*2)洗两次，再用饱和NaCl(30mL)洗一次，最后，酯层用无水NaSO₄干燥，浓缩得棕色油状物B(2.75g，95％)。

7-溴苯并呋喃(中间体C)的制备

称取2-溴-2-(2，2-二乙氧乙氧基)苯(B，2.75g，9.5mmol)和PPA(4g)置于50mL三颈瓶中，加入氯苯(40ml)，升温至回流，反应4h，冷至室温，倾出上层，残渣二氯甲烷洗涤，有机层合并，无水NaSO₄干燥，浓缩得棕色油状物C(0.84g，45％)。

7-氰基苯并呋喃(中间体D)的制备

称取7-溴苯并呋喃(C，0.84g，4.3mmol)和CuCN(0.57g，6.4mmol)置于5mL微波管中，加入NMP(4ml)，升温至180℃反应2h，抽滤，将滤液浓缩，经柱层析分离(PE/EA＝8∶1)，得淡黄色固体(0.29g，47％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝144.1.¹H-NMR(400M，CDCl₃)δ：7.89(d，1H，ArH)，7.79(d，1H，ArH)，7.64(d，1H，ArH)，7.35(t，1H，ArH)，6.90(d，1H，ArH)ppm.

7-氰基苯并呋喃-2-硼酸(中间体E)的制备

称取7-氰基苯并呋喃(D，0.66g，4.2mmol)和THF(15mL)置于50mL三颈瓶中，降温至-76C，滴加n-BuLi(2.0mL，5mmol)，此温度下反应1h，加入B(OMe)₃(0.97ml，8.4mmol)，反应2h，加入1NHCl(15ml)，升至室温反应30min，停止反应，分液，水层乙酸乙酯萃取，柱层析(PE/EA＝1∶1)，得到固体(0.48g，62％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝188.1.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.79(brs，2H，OH)，8.10(dd，1H，ArH)，7.87(dd，1H，ArH)，7.62(s，1H，ArH)，7.42(t，1H，ArH)ppm.

2-对羟基苯基苯并呋喃(中间体F)的制备

称取7-氰基苯并呋喃-2-硼酸(E，80mg，0.43mmol)和对溴苯酚(89mg，0.51mmol)置于25mL三颈瓶中，随后加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(15mg，0.02mmol)、Na₂CO₃(91mg，0.86mmol)、甲苯(10ml)、乙醇(2ml)和水(0.43ml)，升温至82C，反应4h，饱和NH₄Cl调节pH值，分液，水层乙酸乙酯萃取，柱层析(PE/EA＝20∶1)，得到固体(57mg，57％)。MS(ESI)m/z：[M-H]^-＝234.1.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：10.02(s，1H，OH)，7.98(d，1H，ArH)，7.81(d，2H，ArH)，7.76(d，1H，ArH)，7.43(d，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，6.94(d，2H，ArH)，ppm.

2-对羟基苯基苯并呋喃-7-甲酰胺(1)的制备

称取2-对羟基苯基苯并呋喃(F，28mg，0.12mmol)和甲醇/水(4ml∶1ml)置于10mL三颈瓶中，随后加入K₂CO₃(90mg，0.66mmol)、30％H₂O₂(0.23ml)，室温反应5min，饱和NH₄Cl调节pH值，分液，水层乙酸乙酯萃取，柱层析(PE/EA＝2∶1)，得到固体(22mg，54％)。MS(ESI)m/z：[M-H]^-＝252.1.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：9.92(s，1H，OH)，7.84(d，2H，ArH)，7.80(d，1H，ArH)，7.74(d，2H，CONH₂)，7.67(d，1H，ArH)，7.33(t，1H，ArH)，7.27(s，1H，ArH)，6.92(d，2H，ArH)ppm，HPLC：92.94％.

实施例2：化合物2的制备

2-对(甲氨基甲基)苯基苯并呋喃-7-甲酰胺(2)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物2(82mg，59％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝281.2.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.07(d，2H，ArH)，7.84(d，1H，ArH)，7.81(d，2H，CONH₂)，7.75(m，1H，ArH)，7.64(d，2H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.36(t，1H，ArH)，4.10(s，2H，NCH₂Ph)，2.53(s，3H，NCH₃)ppm，HPLC：94.59％.

实施例3：化合物3的制备

5-氟-2-对(甲氨基甲基)苯基苯并呋喃-7-甲酰胺(3)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物3(22mg，24％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝299.1.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.05(d，2H，ArH)，7.97(d，2H，CONH₂)，7.71(dd，1H，ArH)，7.65(d，2H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.50(dd，1H，ArH)，4.04(s，2H，NCH₂Ph)，2.48(s，3H，NCH₃)ppm，HPLC：90.42％.

实施例4：化合物4的制备

2-(3-氟-4-甲氨基甲基苯基)苯并呋喃-7-甲酰胺(4)

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物4(110mg，86％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝299.0.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.00(dd，1H，ArH)，7.91(d，1H，ArH)，7.84(m，2H，ArH)，7.70(s，2H，CONH₂)，7.47(t，1H，ArH)，3.81(s，2H，NCH₂Ph)，2.34(s，3H，NCH₃)ppm，HPLC：88.90％.

实施例5：化合物5的制备

2-(4-二甲氨甲酰基苯基)苯并呋喃-7-甲酰胺(5)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物5(22mg，52％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝309.1.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.12(d，2H，ArH)，7.91(d，1H，ArH)，7.89(s，2H，CONH₂)，7.83(d，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.63(d，2H，ArH)，7.43(t，1H，ArH)，3.07(s，3H，NCH₃)，3.02(s，3H，NCH₃)ppm，HPLC：97.09％.

实施例6：化合物6的制备

2-(4-(吡咯烷-1-甲酰基)苯基)苯并呋喃-7-甲酰胺(6)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物6(35mg，66％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝335.1.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.13(d，2H，ArH)，7.92(d，1H，ArH)，7.89(s，2H，CONH₂)，7.83(d，1H，ArH)，7.74(d，2H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.44(t，1H，ArH)，3.57(t，2H，NCH₂)，3.51(s，2H，NCH₂)，1.93(s，4H，CH₂CH₂)ppm，HPLC：98.00％.

实施例7：化合物7的制备

2-(4-(1-咪唑基)苯基)苯并呋喃-7-甲酰胺(7)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物7(75mg，61％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝304.2.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.39(s，1H，ArH)，8.16(d，2H，ArH)，7.83(m，6H，ArH+CONH₂)，7.76(m，1H，ArH)，7.62(s，1H，ArH)，7.69(t，1H，ArH)，7.15(s，1H，ArH)ppm，HPLC：90.41％.

实施例8：化合物8的制备

2-(4-(3-吡啶基)苯基)苯并呋喃-7-甲酰胺(8)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物8(50mg，79％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝315.0.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.69(d，2H，ArH)，8.17(d，2H，ArH)，8.01(d，2H，ArH)，7.86(m，5H，ArH+CONH₂)，7.75(d，1H，ArH)，7.68(s，1H，ArH)，7.38(t，1H，ArH)ppm，HPLC：91.87％.

实施例9：化合物9的制备

2-(4-(4-吡啶基)苯基)苯并呋喃-7-甲酰胺(9)的制备

采用制备化合物1相类似的方法可制得化合物9(15mg，15％)。MS(ESI)m/z：[M+H]⁺＝315.0.¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)δ：8.69(d，2H，ArH)，8.18(d，2H，ArH)，8.01(d，2H，ArH)，7.86(s，2H，CONH₂)，7.85(d，1H，ArH)，7.81(d，2H，ArH)，7.77(d，1H，ArH)，7.68(s，1H，ArH)，7.40(s，1H，ArH)ppm，HPLC：92.57％.

实施例10：化合物体外生化水平PARP活性实验

实验原理：

PARP是一种转录后修饰酶，能够依赖NAD催化自身及其他包括histone在内核蛋白poly(ADP-ribose)，本方法通过测定PARP对底物histone的催化程度，测定化合物的PARP抑制作用。

材料准备：

PBST(0.1％tween-20/PBS)；1％DMSO/H2O；ddH2O；50-200ul排枪及枪头；96孔配药板；加样槽；各量程单道枪及枪头；EP管(1.5-15ml)；TREVIGENKIT(4677-096-K)。

Olaparib可以依据WO2008/047082A2中公开内容而制得。

实验步骤：水化(buffer)50ul/well，30min；加入待测化合物，10ul/well；positive与negative孔加入10ul/wellbuffer；加入PARP(0.5unit/15ul)，RT10min；加入cocktail&DNA(25ul/well)，RT60min；加入strep-HRP50ul/well，RT60min；PPST洗涤3次，PBS洗涤3次；于450nM处测定OD值。

结果及计算：

药物抑制率的计算：抑制率＝(对照组OD-给药组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％

化合物的浓度和抑制剂通过Prism5.0(GraphPad的软件)统计分析，基于此计算化合物的IC₅₀值(达到抑制率最大值的50％所需的化合物的浓度)。

本发明提供结构如式I所示化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度(IC₅₀)见表1：

表1化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度(IC₅₀)

化合物	1	2	3	4	5	6	7	8	9	Olaparib
											活性强度	++	+++	++	+++	++	++	++	+	+	+++

+++表示IC₅₀＜100nM；++表示IC₅₀范围为100-1000nM；+表示IC₅₀范围为1000nM-10μM。

Claims

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹为卤素；

m为0、1、2或3；

R²选自卤素：n为0、1、2、3或4；

R³选自CH₂NR⁴R⁵，R⁴和R⁵分别独立地选自氢、C₁-C₆烷基；

所述化合物不是：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自氟；

m为0；

R²选自卤素：所述卤素为氟，n为1，R⁴和R⁵分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。

3.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：

4.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体。

5.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP活性的药物中的应用。

6.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗因PARP活性抑制而改善的疾病；所述疾病选自血管疾病、脓毒性休克、缺血损伤、神经毒性、出血性休克、炎性疾病或多发性硬化症。

7.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物作为肿瘤治疗的辅助手段或者用于强化放疗和/或化疗对肿瘤的治疗。

8.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症，其中所述治疗癌症是指针对BRCA1或BRCA2缺陷、突变表型的癌症。

9.根据权利要求8的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或者***癌。