CN102626417B - 牛蒡子苷在制备药物或保健食品中的应用 - Google Patents

牛蒡子苷在制备药物或保健食品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及牛蒡子苷在制备药物或保健食品中的应用，属于生物医学技术领域。本发明公开了牛蒡子苷做为促进NO/cGMP信号转导的药效成分制备预防或治疗***功能障碍药物；此外本发明还提供牛蒡子苷做为促进药物西地那非的药效成分制备预防或治疗***功能障碍药物。本发明对男性***功能促进作用显著，能作为治疗******功能障碍的药物使用，为牛蒡子苷提供了新的医疗用途。

Description

牛蒡子苷在制备药物或保健食品中的应用
技术领域
本发明涉及牛蒡子苷在制备药物或保健食品中的应用，具体涉及具有二苄基丁内酯木质素结构的牛蒡子苷在制备预防或治疗***功能障碍药物或保健食品中的应用，属于生物医学技术领域。 
背景技术
男性***功能障碍(Erectile dysfunction，ED)是指***不能***、***不坚或坚而不持久以致不能***者；国际阳痿学会对此作出的定义为：***时***不能有效地***导致***不满足。ED是男性最常见的一种性功能障碍，据不完全统计，在男性人群中，ED发生率就达15％。 
牛蒡子苷(arctiin，ARC)，又名牛蒡苷，最先是从菊科两年生草本植物牛蒡属牛蒡Arctium lappa L.的干燥成熟果实牛蒡子中提取分离而来的二苄基丁内酯木脂素类化合物，随后研究证实在牛蒡根及牛蒡叶也有少量存在。除了牛蒡中存在牛蒡子苷外，水母雪莲花Saussurea medusa Maxim.、日本榧树Torreya nucifera(L.)Sieb.et Zucc.以及药薯Ipomoea caiHca(L.)Sweet.等植物中均有发现。现代药理学证明牛蒡子苷具有抗炎及免疫调节、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗白血病活性、降血糖等多种药理活性。 
中国专利文献CN102342929A(申请号201010242681.4)公开了一类具有如下通式(1)所示结构的牛蒡子苷元及其衍生物在制备用于提高机体耐受力(抗疲劳)的药物中的用途，以及含有牛蒡子苷元及其衍生物的用于提高机体耐受力(抗疲劳)的药物组合物。所述牛蒡子苷元及其衍生物对AMPK磷酸化具有促进作用，整体动物试验表明该类化合物具有提高疲劳耐受能力。该类化合物可用于抗疲劳治疗。 
中国专利文献CN101134031(申请号200610068587.5)公开了牛蒡子苷元在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的用途。本发明还提供了以牛蒡子苷元为活性成分的用于治疗或预防慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物组合物。本发明提供的药物组合物在用于慢性肾功能衰竭及肾纤维化时，注射时使用剂量范围是30mg～1000mg；优选30～500mg；口服时使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～800mg。 
近年来牛蒡子苷已经成为国内外的研究热点，但对其在治疗***功能障碍(ED)等方面的研究未见报道。 
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供牛蒡子苷在制备预防或治疗***功能障碍药物或保健食品中的应用。 
本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的： 
牛蒡子苷在制备预防或治疗***功能障碍药物中的应用。 
上述应用，牛蒡子苷做为促进NO/cGMP信号转导的药效成分制备预防或治疗***功能障碍药物。 
上述应用，牛蒡子苷做为促进药物西地那非的药效成分制备预防或治疗***功能障碍药 物。 
上述应用，牛蒡子苷的每日施用剂量为20mg-1000mg。 
牛蒡子苷在制备预防或治疗***功能障碍保健食品中的应用。 
上述应用，牛蒡子苷的每日摄入剂量为10mg-2000mg。 
经研究发现，牛蒡子苷对离体兔***海绵体的舒张作用与促进NO的释放有关，能提高***海绵体cGMP浓度，说明牛蒡子苷是通过多种细胞内机制作用于内皮和(或)平滑肌引起海绵体的舒张。所以牛蒡子苷能够治疗***功能障碍的机制与促进NO-cGMP信号通路有关。 
本发明有益效果如下： 
1、本发明经研究发现牛蒡子苷对去氧肾上腺素(phenylephrine，PE)引起的大鼠主动脉收缩有明显的浓度依赖性的舒张作用，牛蒡子苷对大鼠胸主动脉的舒张具有内皮依赖性，同时对血管型***功能障碍(A-ED)大鼠有明显的防治作用，表现在能明显缩短A-ED大鼠电刺激***潜伏期，并能升高大鼠***组织的NO和cGMP含量，这与以往报道的牛蒡子苷用途都不同，为预防和治疗***功能障碍提供了新的途径。 
2、经一系列的实验证明，牛蒡子苷在预防和治疗***功能障碍方面具有显著效果，能够浓度依赖性地引起兔***海绵体舒张，当NOS抑制剂L-NAME(浓度为10-4mol/L)存在时牛蒡子苷最大舒张效应降低。 
3、本发明经研究发现牛蒡子苷对PE诱发收缩的离体兔海绵体肌条，ACH(乙酰胆碱)或Sildenafil(西地那非)引起浓度依赖性的舒张效应，牛蒡子苷能加强ACH和Sildenafil对离体兔海绵体肌条的舒张效应。 
附图说明
图1、浓度为10-4mol/L的L-NAME(NOS合酶抑制剂)，浓度为10-5mol/L的吲哚美辛(Indo)预处理对牛蒡苷血管环舒张效应的影响。(E+)：内皮完整；(E-)：去内皮。 
图2、浓度为10-4mol/L的L-NAME，浓度为10-5mol/L的ODQ(可溶性鸟甘酸环化酶抑制剂)预处理对牛蒡子苷兔***海绵体舒张效应的影响； 
图3、牛蒡子苷预处理对ACH兔海绵体舒张效应的影响； 
图4、Sildenafil预处理对牛蒡子苷兔海绵体舒张效应的影响； 
图5、牛蒡子苷预处理对Sildenafil兔海绵体舒张效应的影响； 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。 
材料来源说明： 
实施例中所述牛蒡子苷购自宝鸡市辰光生物科技有限公司；吲哚美辛、L-NAME(NOS合酶抑制剂)、ODQ(可溶性鸟瞰算环化酶抑制剂)、ACH(乙酰胆碱)购自sigma公司；去氧肾上腺素(phenylephrine，PE)购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司；西地那非购自济南伟都医药科技有限公司；其他试剂均为分析纯，购自天津化工有限公司。 
实施例1：牛蒡子苷舒血管作用 
取雄性Sprague-Dawley大鼠，用木锤击晕后行颈部脱臼，剪开胸腔，迅速取出胸主动脉条上段，置于4℃的K-H液(119mmol/L NaCl，4.7mmol/L KCl，1.2mmol/LMgCl2，2.5mmol/L CaCl2，12mmol/LNaHCO3，1.2mmol/LNaH2PO4，11mmol/L Glucose，pH 7.4)中。 剔除其周围***后，将主动脉条上段剪成2-3mm长的主动脉环，迅速悬挂至离体灌流装置中。主动脉环先稳定于37℃的K-H液中，K-H液预先用95％O2+5％CO2的混合气体饱和。逐步调节主动脉环张力至2g，稳定60min；稳定过程中每隔15min更换1次预先用95％O2+5％CO2的混合气体饱和过的K-H液。稳定后，用60mmol/L浓度的KCl刺激，共重复刺激3次，以激发最大收缩。标本以5μmol/L的PE(去氧肾上腺素)预收缩后，用10-5mol/L的ACH溶液舒张主动脉环以检查血管内皮的完整性，舒张幅度达50％以上者可认为内皮完整。需去内皮的血管环在悬挂至离体灌流装置前，先用机械法去除血管内皮。已完全去内皮的血管，用ACH后不产生舒张。(可参照陈俊、刘继红等，粉防己碱松弛立体新西兰兔***海绵体作用的研究，2003，中华男科学) 
牛蒡苷对PE预收缩的血管环的作用 
取雄性Sprague-Dawley大鼠去内皮和内皮完整的血管环，分别以5×10-6mol/L的PE溶液预收缩血管环，在达到峰值稳定后，以累积加药法依次加入牛蒡子苷(终度为10-6-5×10-4mol/L)，给药间隔约3-5min，以药物作用达到坪值为准，记录牛蒡子苷作用的量效曲线，并计算最大效应(maximume ffect，Emax)取内皮完整的血管环，在浴槽中分别加入吲哚美辛(终浓度为10-5mol/L)、L-NAME(终浓度为10-4mol/L)孵育30min后，加入PE(终浓度为5×10-6mol/L)，在收缩达到坪值后，以累积加药法依次加入牛蒡子苷(终浓度为10-6-5×10-4mol/L)记录牛蒡子苷作用的量效曲线。结果如图1所示，牛蒡子苷可以浓度依赖性地引起去内皮和内皮完整主动脉血管环舒张，当NOS合酶抑制剂L-NAME(终浓度为10-4mol/L)存在时明显抑制了牛蒡苷对内皮完整血管的舒张，预先给予吲哚美辛并不能抑制牛蒡苷引发的血管舒张作用。牛蒡子苷对内皮完整血管舒张的EC50为240.24μmol/L如图2。该结果说明牛蒡子苷对大鼠胸主动脉的舒张具有内皮依赖性和非内皮依赖性。 
实施例2：牛蒡苷对兔***海绵体舒张作用 
成熟雄性家兔空气注射致死，迅速剖取***体置于预冷的95％O2+5％CO2气体饱和的Ringer-Krebs液(130mM NaCl，5mM KCl，1.27mM MgSO4，0.95mM CaCl2，5mM glucose，10mM NaH2PO4/Na2HPO4，pH 7.4)中，去除标本上附着的脂肪、筋膜等组织，将标本沿纵轴剖开，分为左右两条标本，每条约7mm×3mm×3mm，标本置于37度恒温浴槽中(连续通入95％O2+5％CO2)，前负荷2g，平衡1h，期间每15min更换营养液1次，实验时加入10μmol/L吲哚美锌(indo)可显著降低标本的自律性。标本以5μmol/LPE刺激收缩后，加入2μmol/LACH可引起明显舒张来检测内皮的完整性，内皮完整者进行实验。 
肌条平衡稳定后，在浴槽中加入浓度为5×10-5mol/L的PE溶液预收缩，处于收缩平台期后依次加入累积浓度为10-6～10-4mol/L(终浓度)的牛蒡子苷，以肌条最大收缩张力为100％，各浓度引起的舒张程度与最大收缩力的比值计算其舒张效应。分别用10-4mol/LL-NAME、10-4mol/L ODQ预处理和应用机械方法去除内皮后，分别记录累积浓度(10-6～10-4mol/L)的牛蒡子苷，观察应用不同抑制剂后牛蒡子苷对***海绵体平滑肌条的舒张效应。结果如图2所示，实验结果表明牛蒡子苷可舒张PE诱发的***海绵体平滑肌收缩作用，并呈浓度依赖性，Logestic回归分析EC50为54.75×10-5mol/L。ODQ可部分抑制牛蒡子苷对肌条的舒张效应；应用NOS抑制剂L-NAME预处理也抑制牛蒡子苷对内皮完整肌条的舒张效应。 
实施例3：牛蒡子苷对ACH引起的离体兔海绵体舒张效应的影响 
兔***海绵体肌条置于37度恒温浴槽中(连续通入95％O2和5％CO2)，前负荷2g，平衡1h，期间每15min更换营养液1次，肌条平衡稳定后，在浴槽中加入5×10-5mol/L的PE溶液预收缩，处于收缩平台期后依次加入累积浓度为10-6～10-5mol/L(终浓度)的ACH，记录ACH作用的量效曲线；牛蒡子苷(5、10、40μmol/L)孵育30min后，重测ACH的量效曲线。结果表明对PE诱发收缩的兔海绵体，ACH引起浓度依赖性的舒张效应，牛蒡子苷能浓度依赖性的加强ACH对海绵体的舒张效应，ACH对海绵体发挥舒张效应的机制已证实为通过乙酰胆碱受体促进释放NO而产生，因此，牛蒡子苷对兔海绵体舒张效应的机制与促进内皮细胞释放NO有关。 
实施例4：牛蒡子苷对sildenafil引起的离体兔海绵体舒张效应的影响 
兔***海绵体肌条置于37度恒温浴槽中(连续通入95％O2和5％CO2)，前负荷2g，平衡1h，期间每15min更换营养液1次，肌条平衡稳定后，在浴槽中加入浓度为5×10-5mol/L的PE溶液预收缩，处于收缩平台期后依次加入累积浓度为10-6～4×10-5mol/L(终浓度)的牛蒡子苷，记录记录牛蒡子苷作用的量效曲线；Sildenafil(终浓度1μmol/L)孵育30min后，重测牛蒡子苷的量效曲线；牛蒡子苷(终浓度40μmol/L)孵育30min后，测Sildenafil的量效曲线。对PE诱发收缩的兔海绵体，Sildenafil引起浓度依赖性的舒张效应，牛蒡子苷能浓度依赖性的加强sildenafil对海绵体的舒张效应如图4，Sildenafil也能促进牛蒡子苷对海绵体的舒张效应如图5，但牛蒡子苷对Sildenafil的促进作用要强于Sildenafil对牛蒡子苷的作用。因此，牛蒡子苷可以用于Sildenafil的辅助药物。 
实施例5：牛蒡子苷对血管型ED大鼠的影响 
将雄性大鼠(140±20g)随机分为6组，每组10只：假手术组(等容量蒸馏水组)、模型组(等容量蒸馏水)、阳性对照组(西地那非组)、牛蒡子苷物100、50、25mg/kg组。灌胃给药7天后大鼠经戊巴比妥钠麻醉后腹腔麻醉后，做下腹正中切口，切开皮肤、皮下组织、腹膜，进入腹腔，于髂总动脉分叉处向下找到髂总动脉，向下可见膀胱上动脉起自髂总动脉，其深面找到左髂内动脉，游离血管周围组织、筋膜，用6-0丝线于髂内动脉起始端结扎左髂内动脉，同法结扎右侧髂内动脉。假手术组打开腹腔后，即关腹不做髂内动脉结扎。手术后继续给药14天后，测定各组大鼠电刺激***潜伏期及***组织中NO、cGMP含量。 
实验结果表明，牛蒡苷各剂量组均能缩短大鼠电刺激***潜伏期，并显著升高***组织中NO、cGMP含量，与模型组大鼠比较有显著性差异(P＜0.01)。实验结果见表1、2。 
表1牛蒡子苷对A-ED模型大鼠***潜伏期的影响 
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01. 
表2牛蒡子苷物对A-ED模型大鼠***组织NO和cGMP的影响(x±s n＝10) 
Figure BDA0000143456800000051
注：与模型组比较，*p＜0.05，**p＜0.01 。 

Claims (2)

1.牛蒡子苷作为唯一活性成分在制备预防或治疗***功能障碍药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，牛蒡子苷做为促进NO / cGMP信号转导的药效成分制备预防或治疗***功能障碍药物。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，牛蒡子苷做为促进药物西地那非的药效成分制备预防或治疗***功能障碍药物。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，牛蒡子苷的每日施用剂量为20mg-1000mg。
5. 牛蒡子苷作为唯一活性成分在制备预防或治疗***功能障碍保健食品中的应用。
6. 如权利要求5所述的应用，其特征在于，牛蒡子苷的每日摄入剂量为10mg-2000mg。
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