CN102604118A - 聚乙二醇树枝状聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了聚乙二醇树枝状聚合物及其制备方法。该聚乙二醇树枝状聚合物以有机二胺为引发核，以聚乙二醇和丙烯酸酯为重复支化单元，以双键或伯胺基为表面官能团。本发明还以聚乙二醇、丙烯酸酯和有机二胺为起始单体，先经过酶催化转酯反应再进行Michael加成反应，制备合成不同代数的聚乙二醇树枝状聚合物。本发明制备的聚乙二醇树枝状聚合物的分子内部具有较大的空腔，能包埋药物分子等其他小分子，并且分子表面有大量官能团，能与其他分子进行反应；反应原料安全无毒，能被机体迅速排除体外；制备方法中使用酶催化反应和Michael加成反应，反应条件温和，绿色环保，成本低廉，易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，涉及聚合物及其制备技术，具体涉及聚乙二醇树枝状聚合物及利用酶催化反应和Michael加成反应制备该类聚合物的方法。
背景技术
树枝状聚合物是一类具有高度支化结构的非线形聚合物，其结构具有极好的几何对称性，而且分子的体积、形状可以得到精确控制。由于树枝状聚合物的独特结构，使其具有传统线形聚合物所没有的低粘度、高流变性、良好的溶解性及大量末端官能团等一系列独特的物理和化学特性，在生物医学及先进材料设计等领域具有广阔的应用前景。
而目前已成功制备的树枝状聚合物仍存在一定的不足：
（1）含大量N原子的树枝状聚合物的毒性
以聚酰胺-胺型树枝状高分子（简称：PAMAM）为例，由于其含大量N原子，进入生物体后会形成阳离子，这种阳离子，特别是大分子的表面的阳离子，与细胞膜表面阴离子的相互作用，破坏了细胞的生物化学环境，因而呈现出了一定的毒性；
（2）含芳环的树枝状聚合物的生物降解性
以谷氨酸-丙氨酸二肽树枝状聚合物为例，谷氨酸作为重复单元的构成部分，所合成的树枝状聚合物代数越高，则所携带的芳环越多，芳环在生物体内难以被迅速降解，也难以被完全排出，因而在生物体内滞留的时间变长，对生物体健康不利；
（3）与亲水性、强极性负载物的兼容性
现有的树枝状聚合物多数呈现出疏水性质，限制了其与大量亲水性、强极性药物的结合运用，虽然通过聚乙二醇的表面修饰可以解决接枝的问题，但其内部疏水空间却得不到利用，树枝状聚合物特有的包裹负载功能被浪费。
因此合成不含阳离子基团、拥有良好生物降解性、以及水溶性较好的树状大分子，可以降低化合物进入生物体内时的毒性，提升其作用后被生物体降解的速度以减少存留，更可以拓宽其作为载体的应用范围。
聚乙二醇（简称：PEG）是一种用途极为广泛的聚醚高分子化合物，能够溶解于水和许多溶剂中。聚乙二醇树枝状聚合物使用PEG为原料，其分子结构主要为含PEG的分子链段，该聚合物具有优异的生物相容性，在体内能溶于组织液中，能被机体迅速排除体外而不产生任何毒副作用，因此在医学上的应用受到了广泛的重视。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，将与生物体相容性良好的聚乙二醇引入树枝状聚合物的重复单元中，制备一类新型的聚乙二醇树枝状聚合物，从而弥补上述多个现存的不足。本发明以PEG、丙烯酸酯和有机二胺为起始单体，先经过Novozyme 435酶催化转酯反应再进行Michael加成反应，制备合成不同代数的PEG树枝状聚合物。
本发明的反应原理如下式：
酶催化转酯反应：
Michael加成反应：
聚乙二醇树枝状聚合物，以有机二胺为引发核，以聚乙二醇和丙烯酸酯为重复支化单元，以双键或伯胺基为表面官能团。
所述有机二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺或1,6-己二胺。
所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸乙烯酯。
所述聚乙二醇的平均分子量为200、400、600、800、1000或2000。
本发明还提供一种聚乙二醇树枝状聚合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）酶催化反应制备支化单元：以物质的量计，将1份聚乙二醇溶于有机溶剂中，配制成为0.5~2mmol/mL的溶液，加入2～10份丙烯酸酯，搅拌均匀后，按质量体积比为5~20mg/mL加入Novozyme 435，40～90℃搅拌条件下反应36~60h；反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为聚乙二醇双丙烯酸酯；
（2）Michael加成反应制备第1代聚乙二醇树枝状聚合物G1：首先以物质的量计，将1份有机二胺溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂，然后将8～30份步骤（1）得到的聚乙二醇双丙烯酸酯溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后搅拌条件下将有机二胺溶液慢慢地滴加到聚乙二醇双丙烯酸酯溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1；
（3）Michael加成反应制备第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物G1.5：首先以物质的量计，将1份步骤（2）得到的产物G1溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂，然后将20～60份有机二胺溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后搅拌条件下将G1溶液慢慢地滴加到有机二胺溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G1.5；
（4）Michael加成反应制备第2代聚乙二醇树枝状聚合物G2：首先以物质的量计，将1份步骤（3）得到的产物G1.5溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂，然后将50～120份步骤（1）得到的聚乙二醇双丙烯酸酯溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后在搅拌条件下将G1.5溶液慢慢地滴加到聚乙二醇双丙烯酸酯溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2；
（5）重复上述步骤（3）和（4），可以制备得到不同代数的聚乙二醇树枝状聚合物产物。
所述酶催化反应的催化剂为Novozyme 435，有机溶剂为醚、甲苯或四氢呋喃；所述Novozyme 435由南极假丝酵母脂肪酶B吸附固定于大孔丙烯酸树脂得到；所述Michael加成反应的催化剂为碱、醇盐、三乙胺或吡啶，有机溶剂为甲醇、乙醇、醚、甲苯或四氢呋喃。
所述聚乙二醇树枝状聚合物的核分支数Nc为4，支化连接分支数Nb为2。
所述聚乙二醇树枝状聚合物的整数代产物G n（n=1、2、3、4、5等）的端基为双键，端基数Ne为N c ·N b n-1 ，内层重复单元数Nr为
。
所述聚乙二醇树枝状聚合物的半数代产物G n（n=1.5、2.5、3.5、4.5等）的端基为伯氨基，端基数Ne为N c ·N b n-1.5 ，内层重复单元数Nr为
。
本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：
（1）本发明制备的PEG树枝状聚合物的分子内部具有较大的空腔，能包埋药物分子等其他小分子，并且分子表面有大量官能团，能与其他分子进行反应；
（2）本发明使用PEG作为反应物，原料安全无毒，能被机体迅速排除体外，可用于医药卫生领域；
（3）本发明的制备方法中先后使用酶催化反应和Michael加成反应，反应条件温和，绿色环保，成本低廉，易于实现工业化。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于此。
实施例1
使用PEG200、丙烯酸乙酯（简称：EA）和乙二胺为原料、甲醇为加成反应的催化剂和溶剂制备PEG树枝状聚合物，制备方法如下：
（1）支化单元的制备：取2.00g PEG200溶于20mL四氢呋喃（简称：THF）中，加入6.00g EA，搅拌均匀后，加入100mgNovozyme 435，50℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏除去溶剂、过量EA和副产物乙醇，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为PEG200双丙烯酸酯，淡黄色透明液体，平均分子量为308g/mol；
（2）第1代聚乙二醇树枝状聚合物（G1）的制备：取3.08gPEG200双丙烯酸酯溶于10mL甲醇中，取0.06g乙二胺溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将乙二胺的甲醇溶液慢慢滴加到PEG200双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1，淡黄色透明液体，平均分子量为1292g/mol；
（3）第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物G1.5的制备：取0.12g乙二胺溶于5mL甲醇中，取0.1292g G1溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将G1的甲醇溶液慢慢滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G1.5，平均分子量为1532g/mol；
（4）第2代聚乙二醇树枝状聚合物（G2）的制备：取0.616gPEG200双丙烯酸酯溶于2mL甲醇中，取0.1532g G1.5溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将G1.5的甲醇溶液慢慢滴加到PEG200双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2，平均分子量为3996g/mol；
（5）第2.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G2.5）的制备：取0.12g乙二胺溶于5mL甲醇中，取0.1998g G2溶于0.5mL甲醇中，搅拌条件下将G2的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G2.5，平均分子量为4476g/mol；
（6）第3代聚乙二醇树枝状聚合物产物（G3）的制备：取1.232gPEG200双丙烯酸酯溶于4mL甲醇中，取0.2238g G2.5溶于0.5mL甲醇中，搅拌条件下将G2.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG200双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3，平均分子量为9404g/mol；
（7）第3.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G3.5）的制备：取0.096g乙二胺溶于2mL甲醇中，取0.1880g G3溶于0.5mL甲醇中，搅拌条件下将G3的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G3.5，平均分子量为10364g/mol；
（8）第4代聚乙二醇树枝状聚合物（G4）的制备：取4.928gPEG200双丙烯酸酯溶于15mL甲醇中，取0.2072gG3.5溶于0.5 mL甲醇中，搅拌条件下将G3.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG200双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4，平均分子量为20220g/mol；
（9）第4.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G4.5）的制备：取0.96g乙二胺溶于15mL甲醇中，取0.2022gG4溶于0.25mL甲醇中，搅拌条件下将G4的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G4.5，平均分子量为22140g/mol；
（10）第5代聚乙二醇树枝状聚合物（G5）的制备：取4.928gPEG200双丙烯酸酯溶于15mL甲醇中，取0.2214gG4.5溶于0.25mL甲醇中，搅拌条件下慢慢地将G4.5的甲醇溶液滴加到PEG200双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G5，平均分子量为41852g/mol。
实施例2
使用PEG400、丙烯酸甲酯（简称：MA）和1,3-丙二胺（以下简称：丙二胺）为原料，叔丁醇钾为加成反应的催化剂制备PEG树枝状聚合物，制备方法如下：
（1）支化单元的制备：取4.00gPEG400溶于25mL THF中，加入5.16gMA，搅拌均匀后，加入250mg的Novozyme 435，50℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏除去溶剂、过量MA和副产物甲醇，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为PEG400双丙烯酸酯，淡黄色透明液体，平均分子量为508g/mol；
（2）第1代聚乙二醇树枝状聚合物（G1）的制备：取5.08gPEG400双丙烯酸酯溶于10mL叔丁醇中，取0.074g丙二胺和0.112g叔丁醇钾溶于1mL叔丁醇中，搅拌条件下将丙二胺的叔丁醇溶液慢慢地滴加到PEG400双丙烯酸酯的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂叔丁醇，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/叔丁醇(20/1，v/v) 的洗脱剂进行洗脱，产物结构经红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱等测试方法表征，为产物G1，淡黄色透明液体，平均分子量为2106g/mol；
（3）第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G1.5）的制备：取0.148g丙二胺溶于5mL叔丁醇中，取0.2106gG1和0.0112g叔丁醇钾溶于1mL叔丁醇中，搅拌条件下将G1的叔丁醇溶液慢慢地滴加到丙二胺的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离得到产物G1.5，平均分子量为2402g/mol；
（4）第2代聚乙二醇树枝状聚合物（G2）的制备：取1.016gPEG400双丙烯酸酯溶于2mL叔丁醇中，取0.2402gG1.5和0.0224g叔丁醇钾溶于1mL叔丁醇中，搅拌条件下将G1.5的叔丁醇溶液慢慢地滴加到PEG400双丙烯酸酯的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2，平均分子量为6466g/mol；
（5）第2.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G2.5）的制备：取0.148g丙二胺溶于5mL叔丁醇中，取0.3233gG2和0.0112g叔丁醇钾溶于0.5mL叔丁醇中，搅拌条件下将G2的叔丁醇溶液慢慢地滴加到丙二胺的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离得到产物G2.5，平均分子量为7058g/mol；
（6）第3代聚乙二醇树枝状聚合物（G3）的制备：取2.032gPEG400双丙烯酸酯溶于4mL叔丁醇中，取0.3529gG2.5和0.0224g叔丁醇钾溶于0.5mL叔丁醇中，搅拌条件下将G2.5的叔丁醇溶液慢慢地滴加到PEG400双丙烯酸酯的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3，平均分子量为15186g/mol；
（7）第3.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G3.5）的制备：取0.118g丙二胺溶于2mL叔丁醇中，取0.3037gG3和0.0089g叔丁醇钾溶于0.5mL叔丁醇中，搅拌条件下将G3的叔丁醇溶液慢慢地滴加到丙二胺的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离得到产物G3.5，平均分子量为16370g/mol；
（8）第4代聚乙二醇树枝状聚合物（G4）的制备：取8.128gPEG400双丙烯酸酯溶于15mL叔丁醇中，取0.3274gG3.5和0.0179g叔丁醇钾溶于0.5mL叔丁醇中，搅拌条件下将G3.5的叔丁醇溶液慢慢地滴加到PEG400双丙烯酸酯的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4，平均分子量为32563g/mol；
（9）第4.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G4.5）的制备：取1.184 g丙二胺溶于15mL叔丁醇中，取0.3263gG4和0.0089 g叔丁醇钾溶于15mL叔丁醇中，搅拌条件下将G4的叔丁醇溶液慢慢地滴加到丙二胺的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离得到产物G4.5，平均分子量为67956g/mol；
（10）第5代聚乙二醇树枝状聚合物（G5）的制备：取8.128gPEG200双丙烯酸酯溶于15mL叔丁醇中，取0.3499gG4.5和0.0179g叔丁醇钾溶于0.5mL叔丁醇中，搅拌条件下将G4.5的叔丁醇溶液慢慢地滴加到PEG200双丙烯酸酯的叔丁醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G5，平均分子量为167748g/mol。
实施例3
使用PEG600、丙烯酸乙烯酯（简称：VA）和1,4-丁二胺（以下简称：丁二胺）为原料，三乙胺为加成反应的催化剂制备PEG树枝状聚合物，制备方法如下：
（1）支化单元的制备：取6.00g PEG600溶于25mLTHF中，加入5.88gVA，搅拌均匀后，加入250mg Novozyme 435，50℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏除去溶剂、过量的VA和副产物乙醛，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为PEG600双丙烯酸酯，淡黄色透明液体，平均分子量为708g/mol；
（2）第1代聚乙二醇树枝状聚合物（G1）的制备：取7.08gPEG600双丙烯酸酯溶于10mLTHF中，取0.088g丁二胺和0.404g三乙胺溶于1mLTHF中，搅拌条件下将丁二胺的THF溶液慢慢地滴加到PEG600双丙烯酸酯的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1，淡黄色透明液体，平均分子量为2920g/mol；
（3）第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G1.5）的制备：取0.176g丁二胺溶于5mLTHF中，取0. 2920gG1和0.0404g三乙胺溶于1mLTHF中，搅拌条件下将G1的THF溶液慢慢地滴加到丁二胺的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，得到产物G1.5，平均分子量为3272g/mol；
（4）第2代聚乙二醇树枝状聚合物（G2）的制备：取1.416gPEG600双丙烯酸酯溶于4mLTHF中，取0.3272gG1.5和0.0808g三乙胺溶于1mLTHF中，搅拌条件下将G1.5的THF溶液慢慢地滴加到PEG600双丙烯酸酯的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2，平均分子量为8936g/mol；
（5）第2.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G2.5）的制备：取0.176g丁二胺溶于5mLTHF中，取0.4468gG2和0.0404g三乙胺溶于2mLTHF中，搅拌条件下将G2的THF溶液慢慢地滴加到丁二胺的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，得到产物G2.5，平均分子量为9640g/mol；
（6）第3代聚乙二醇树枝状聚合物（G3）的制备：取2.832gPEG600双丙烯酸酯溶于8mLTHF中，取0.4820gG2.5和0.0808g三乙胺溶于2mLTHF中，搅拌条件下将G2.5的THF溶液慢慢地滴加到PEG600双丙烯酸酯的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3，平均分子量为20968g/mol；
（7）第3.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G3.5）的制备：取0.1408g丁二胺溶于2mLTHF中，取0.4193gG3和0.0323g三乙胺溶于2mLTHF中，搅拌条件下将G3的THF溶液慢慢地滴加到丁二胺的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，得到产物G3.5，平均分子量为22376g/mol；
（8）第4代聚乙二醇树枝状聚合物（G4）的制备：取11.328gPEG600双丙烯酸酯溶于20mLTHF中，取0.4475gG3.5和0.0646g三乙胺溶于2mLTHF中，搅拌条件下将G3.5的THF溶液慢慢地滴加到PEG600双丙烯酸酯的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4，平均分子量为45032g/mol；
（9）第4.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G4.5）的制备：取1.408g丁二胺溶于15mLTHF中，取0.4503gG4和0.0323g三乙胺溶于2mLTHF中，搅拌条件下将G4的THF溶液慢慢地滴加到丁二胺的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，得到产物G4.5，平均分子量为47848g/mol；
（10）第5代聚乙二醇树枝状聚合物（G5）的制备：取11.328gPEG600双丙烯酸酯溶于20mLTHF中，取0.4784gG4.5和0.0646g三乙胺溶于2mLTHF中，搅拌条件下将G4.5的THF溶液慢慢地滴加到PEG600双丙烯酸酯的THF溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G5，平均分子量为93160g/mol。
实施例4
使用PEG800、丙烯酸乙烯酯（简称：VA）和乙二胺为原料、甲醇为加成反应的催化剂和溶剂制备PEG树枝状聚合物，制备方法如下：
（1）支化单元的制备：取8.00g PEG800溶于25mL四氢呋喃中，加入5.88gVA，搅拌均匀后，加入250mg Novozyme 435，50℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏除去溶剂四氢呋喃、过量的VA和副产物乙醛，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为PEG800双丙烯酸酯，淡黄色透明液体，平均分子量为908g/mol，；
（2）第1代聚乙二醇树枝状聚合物（G1）的制备：取9.08gPEG800双丙烯酸酯溶于20mL甲醇中，取0.06g乙二胺溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将乙二胺的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG800双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1，淡黄色透明液体，平均分子量为3692g/mol；
（3）第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G1.5）的制备：取0.12g乙二胺溶于4mL甲醇中，取0.3692gG1溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将G1的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂甲醇和过量的乙二胺，得到产物G1.5，平均分子量为3932g/mol；
（4）第2代聚乙二醇树枝状聚合物产物（G2）的制备：取1.816gPEG800双丙烯酸酯溶于4mL甲醇中，取0.3932gG1.5溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将G1.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG800双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂甲醇，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2，平均分子量为11196g/mol；
（5）第2.5代聚乙二醇树枝状聚合物产物（G2.5）的制备：取0.12g乙二胺溶于5mL甲醇中，取0.5598gG2溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G2的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G2.5，平均分子量为11676g/mol；
（6）第3代聚乙二醇树枝状聚合物产物（G3）的制备：取3.632gPEG800双丙烯酸酯溶于8mL甲醇中，取0.5838gG2.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G2.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG800双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3，平均分子量为26204g/mol；
（7）第3.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G3.5）的制备：取0.096g乙二胺溶于2mL甲醇中，取0.5240gG3溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G3的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G3.5，平均分子量为27164g/mol；
（8）第4代聚乙二醇树枝状聚合物（G4）的制备：取14.528gPEG800双丙烯酸酯溶于20mL甲醇中，取0.5432gG3.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G3.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG800双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4，平均分子量为56220g/mol；
（9）第4.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G4.5）的制备：取0.96g乙二胺溶于15mL甲醇中，取0.5622gG4溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G4的甲醇溶液慢慢地滴加到乙二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，得到产物G4.5，平均分子量为58140g/mol；
（10）第5代聚乙二醇树枝状聚合物产物（G5）的制备：取2.4948gPEG800双丙烯酸酯溶于30mL甲醇中，取0.5814gG4.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G4.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG800双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G5，平均分子量为116252g/mol。
实施例5
使用PEG1000、丙烯酸乙烯酯（简称：VA）和1,6-己二胺（以下简称：己二胺）为原料、甲醇为加成反应的催化剂和溶剂制备PEG树枝状聚合物，制备方法如下：
（1）支化单元的制备：取10.00g PEG1000溶于25mL四氢呋喃中，加入5.88gVA，搅拌均匀后，加入250mg Novozyme 435，50℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏除去溶剂、过量的VA和副产物乙醛，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为PEG1000双丙烯酸酯，淡黄色透明液体，平均分子量为1108 g/mol；
（2）第1代聚乙二醇树枝状聚合物（G1）的制备：取11.08gPEG1000双丙烯酸酯溶于20mL甲醇中，取0.116g己二胺溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将己二胺的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG1000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂甲醇，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1，淡黄色透明液体，平均分子量为4548g/mol；
（3）第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G1.5）的制备：取0.232g己二胺溶于5mL甲醇中，取0.4548gG1溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G1的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G1.5，平均分子量为5012g/mol；
（4）第2代聚乙二醇树枝状聚合物（G2）的制备：取2.216gPEG1000双丙烯酸酯溶于4mL甲醇中，取0.5012gG1.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G1.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG1000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2，平均分子量为13876g/mol；
（5）第2.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G2.5）的制备：取0.232g己二胺溶于5mL甲醇中，取0.6938gG2溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G2的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂甲醇，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2.5，平均分子量为14804g/mol；
（6）第3代聚乙二醇树枝状聚合物（G3）的制备：取4.432gPEG1000双丙烯酸酯溶于8mL甲醇中，取0.7402gG2.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G2.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG1000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3，平均分子量为32532g/mol；
（7）第3.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G3.5）的制备：取0.1856g己二胺溶于2mL甲醇中，取0.6506gG3溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G3的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂甲醇，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3.5，平均分子量为34388g/mol；
（8）第4代聚乙二醇树枝状聚合物（G4）的制备：取17.728gPEG1000双丙烯酸酯溶于30mL甲醇中，取0.6877gG3.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G3.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG1000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4，平均分子量为69844g/mol；
（9）第4.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G4.5）的制备：取1.856g己二胺溶于15mL甲醇中，取0.6984gG4溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G4的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂甲醇，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4.5，平均分子量为73556g/mol；
（10）第5代聚乙二醇树枝状聚合物（G5）的制备：取17.728gPEG1000双丙烯酸酯溶于30mL甲醇中，取0.7355gG4.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G4.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG1000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G5，平均分子量为144468g/mol。
实施例6
使用PEG2000、丙烯酸乙烯酯（简称：VA）和1,6-己二胺（以下简称：己二胺）为原料、甲醇为加成反应的催化剂和溶剂制备PEG树枝状聚合物，制备方法如下：
（1）支化单元的制备：取20.00g PEG2000溶于30mL四氢呋喃中，加入5.88gVA，搅拌均匀后，加入300mg Novozyme 435，50℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏除去溶剂、过量的VA和副产物乙醛，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为PEG2000双丙烯酸酯，淡黄色透明液体，平均分子量为2108 g/mol；
（2）第1代聚乙二醇树枝状聚合物（G1）的制备：取21.08gPEG2000双丙烯酸酯溶于30mL甲醇中，取0.116g己二胺溶于1mL甲醇中，搅拌条件下将己二胺的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG2000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1，淡黄色透明液体，平均分子量为8548g/mol；
（3）第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G1.5）的制备：取0.232g己二胺溶于5mL甲醇中，取0.8548gG1溶于4mL甲醇中，搅拌条件下将G1的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G1.5，平均分子量为9012g/mol；
（4）第2代聚乙二醇树枝状聚合物（G2）的制备：取4.216gPEG2000双丙烯酸酯溶于10mL甲醇中，取0.9012gG1.5溶于4mL甲醇中，搅拌条件下将G1.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG2000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2，平均分子量为25876g/mol；
（5）第2.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G2.5）的制备：取0.232g己二胺溶于5mL甲醇中，取1.2938gG2溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G2的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2.5，平均分子量为26804g/mol；
（6）第3代聚乙二醇树枝状聚合物（G3）的制备：取8.432gPEG2000双丙烯酸酯溶于20mL甲醇中，取1.3402gG2.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G2.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG2000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3，平均分子量为60532g/mol；
（7）第3.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G3.5）的制备：取0.1856g己二胺溶于2mL甲醇中，取1.2506gG3溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G3的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G3.5，平均分子量为62388g/mol；
（8）第4代聚乙二醇树枝状聚合物（G4）的制备：取33.728gPEG2000双丙烯酸酯溶于50mL甲醇中，取1.2877gG3.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G3.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG2000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应48h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4，平均分子量为129844g/mol；
（9）第4.5代聚乙二醇树枝状聚合物（G4.5）的制备：取1.856g己二胺溶于2mL甲醇中，取1.2984gG4溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G4的甲醇溶液慢慢地滴加到己二胺的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G4.5，平均分子量为133556g/mol；
（10）第5代聚乙二醇树枝状聚合物（G5）的制备：取33.728gPEG2000双丙烯酸酯溶于50mL甲醇中，取1.3355gG4.5溶于2mL甲醇中，搅拌条件下将G4.5的甲醇溶液慢慢地滴加到PEG2000双丙烯酸酯的甲醇溶液中，滴加完毕后，30℃搅拌条件下反应24h，反应结束后，反应液减压蒸馏除去溶剂，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G5，平均分子量为264468g/mol。
Claims (9)
1.聚乙二醇树枝状聚合物，其特征在于，以有机二胺为引发核，以聚乙二醇和丙烯酸酯为重复支化单元，以双键或伯胺基为表面官能团。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇树枝状聚合物，其特征在于，所述有机二胺为乙二胺、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺或1,6-己二胺。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇树枝状聚合物，其特征在于，所述丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸乙烯酯。
4.根据权利要求3所述的聚乙二醇树枝状聚合物，其特征在于，所述聚乙二醇的平均分子量为200、400、600、800、1000或2000。
5.权利要求1~4之一所述的聚乙二醇树枝状聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）酶催化反应制备支化单元：首先以物质的量计，将1份聚乙二醇溶于有机溶剂中，配制成为0.5~2mmol/mL的溶液，然后加入2～10份丙烯酸酯，搅拌均匀后，按质量体积比为5~20mg/mL加入Novozyme 435，40～90℃搅拌条件下反应36~60h；反应结束后，过滤除去酶，滤液减压蒸馏，剩余液体通过柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯的洗脱剂进行洗脱，得到产物为聚乙二醇双丙烯酸酯；
（2）Michael加成反应制备第1代聚乙二醇树枝状聚合物G1：首先以物质的量计，将1份有机二胺溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂；然后将8～30份步骤（1）得到的聚乙二醇双丙烯酸酯溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后在搅拌条件下将有机二胺溶液慢慢地滴加到聚乙二醇双丙烯酸酯溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过柱层析分离，乙酸乙酯/甲醇的洗脱剂进行洗脱，得到产物G1；
（3）Michael加成反应制备第1.5代聚乙二醇树枝状聚合物G1.5：首先以物质的量计，将1份步骤（2）得到的产物G1溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂；然后将20～60份有机二胺溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后在搅拌条件下将G1溶液慢慢地滴加到有机二胺溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G1.5；
（4）Michael加成反应制备第2代聚乙二醇树枝状聚合物G2：首先以物质的量计，将1份步骤（3）得到的产物G1.5溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，并加入0~2份催化剂，然后将50～120份步骤（1）得到的聚乙二醇双丙烯酸酯溶于有机溶剂中，配制成为0.1~2mmol/mL的溶液，最后在搅拌条件下将G1.5溶液慢慢地滴加到聚乙二醇双丙烯酸酯溶液中，滴加完毕后，20～60℃搅拌条件下反应24~48h，反应结束后，反应液减压蒸馏，剩余液体通过葡聚糖凝胶柱分离，得到产物G2；
（5）重复上述步骤（3）和（4），可以制备得到不同代数的聚乙二醇树枝状聚合物产物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酶催化反应的催化剂为Novozyme 435，有机溶剂为醚、甲苯或四氢呋喃等；所述Novozyme 435由南极假丝酵母脂肪酶B吸附固定于大孔丙烯酸树脂得到；所述Michael加成反应的催化剂为碱、醇盐、三乙胺或吡啶等，或不使用催化剂；所述Michael加成反应的有机溶剂为甲醇、乙醇、醚、甲苯或四氢呋喃等。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇树枝状聚合物的核分支数Nc为4，支化连接分支数Nb为2。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇树枝状聚合物的整数代产物G n（n=1、2、3、4、5等）的端基为双键，端基数Ne为N c ·N b n-1 ，内层重复单元数Nr为 
。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇树枝状聚合物的半数代产物G n（n=1.5、2.5、3.5、4.5等）的端基为伯氨基，端基数Ne为N c ·N b n-1.5 ，内层重复单元数Nr为
。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20120725 Assignee: Guangzhou First Chemical Technology Co., Ltd. Assignor: South China University of Technology Contract record no.: 2015440000063 Denomination of invention: Polyethylene glycol dendritic polymers and preparation method thereof Granted publication date: 20130724 License type: Exclusive License Record date: 20150325 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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