CN102584768B - 3-硝基-8-乙氧基-2h-苯并吡喃类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物(式III)及其制备方法；本发明还公开了该化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

Description

3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的常见病和多发病。近十年来的统计数据表明，人类因癌症而引起的死亡率仅次于心脑血管疾病而列第二位，癌症发病率也呈逐年上升的态势。临床肿瘤的治疗用药目前分为传统细胞毒类药物和新型分子靶向药物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分，致使其选择性低、毒性大；而后者主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别巨大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路，因此增加了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性。近年，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到癌变的本质是细胞信号转导通路的失调而导致的细胞无限增生，细胞信号转导与肿瘤的发生、发展和复发、转移密切相关。针对肿瘤信号转导通路中关键分子研发的靶向药物，如酪氨酸激酶受体单抗Trastuzumab、活性酪氨酸酶抑制剂Imatinib、表皮生长因子受体抑制剂Gifitinib，以及多靶点新药Sorafenib和Sunitinib等成功应用于临床，把肿瘤的靶向治疗推进到一个崭新的阶段。但此类药物在临床实践中，也面临一些新问题，包括药物的耐药性、靶点的专一性和广谱性、临床患者选择、疗效评价和个性化用药等。因此，新骨架类型分子靶向性先导化合物设计和发现成为药物研究的热点和前沿领域。
磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(P13K/Akt)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一，参与细胞增殖、凋亡及分化等功能的调控作用。近年来研究表明，在许多肿瘤中发现P13K/Akt通路过度表达，而其通路的活性紊乱不仅能导致细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁移、粘附及肿瘤血管生成等密切相关。目前，以P13K/Akt信号通路为靶点的抑制剂已成为抗肿瘤药物研究领域的热点，国外已有多个P13K/Akt信号通路抑制剂进入临床研究，有望单独使用或与靶向激酶抑制剂类抗肿瘤药物联合使用，用于恶性肿瘤的治疗、克服激酶抑制剂类抗肿瘤药物的耐药性等。
发明内容
本发明旨在提供3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物及其制备方法；本发明还提供3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明采用的技术方案如下：
术语解释：
YL201211：3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃。
YL201212：3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃。
P13K/Akt：磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B。
Akt：蛋白激酶B。
1、3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物
一种3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物，具有通式III的结构：
Figure BDA0000130507240000021
其中，R＝H或Br。
优选的，本发明的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物下列之一：
3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)，其中，3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)的分子式为：C11H11NO4，分子量为221.21，结构如式I所示；3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)的分子式为：C11H10BrNO4，分子量为300.11，结构如式II所示；
Figure BDA0000130507240000022
2、3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物的制备方法
本发明3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物是通过化学合成方法而制备的。
以3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛为原料，与硝基乙醇反应制备得到3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)；反应路线如下：
根据本发明，3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物的制备方法，具体步骤如下：
将100毫摩尔3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛溶于800-1000毫升甲苯中，加入100毫摩尔二丁基胺和200毫摩尔邻苯二甲酸酐，加热回流，12小时内分10-20次加入硝基乙醇，继续反应20-24小时，蒸除溶剂，分别经柱层析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)。
根据本发明所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物的制备方法，优选的方案，步骤如下：
将100毫摩尔3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛溶于800毫升甲苯中，加入100毫摩尔二丁基胺和200毫摩尔邻苯二甲酸酐，加热回流，12小时内分13次加入130毫摩尔硝基乙醇，继续反应24小时；蒸除溶剂，柱层析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)14.2克或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)17.1克。
3、3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物的应用
对本发明化合物的研究发现：
(1)抑制P13K/Akt信号通路：本发明3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)不仅抑制Akt的表达，而且可以显著抑制Akt的磷酸化水平。
(2)抑制肿瘤细胞的增殖：本发明3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)，3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)可抑制多发性骨髓瘤细胞和白血病细胞的生长。
(3)诱导肿瘤细胞凋亡：本发明化合物3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)可使活化的caspase-3、PARP的表达水平明显提高。
本发明的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)对白血病细胞和骨髓瘤细胞具有抑制作用，可用于制备治疗抗肿瘤的药物。
一种抗肿瘤的药物组合物，包含本发明的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
根据本发明，本发明3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
本发明的优良效果：
(1)本发明公开的3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)，是一类结构新颖的P13K/Akt通路抑制剂，不仅抑制总Akt的表达而且抑制Akt的磷酸化。
(2)化合物3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)和3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)对白血病细胞和骨髓瘤细胞具有显著的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1是实施例3中骨髓瘤细胞LP1给予3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)孵育后的细胞存活率图，横坐标为：药物浓度，单位：μM，纵坐标为：细胞存活百分率。
图2是实施例3中骨髓瘤细胞OPM-2给予3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)孵育后的细胞存活率图，横坐标为：药物浓度，单位：μM，纵坐标为：细胞存活百分率。
图3是实施例3中白血病细胞K562给予3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)孵育后的细胞存活率图，横坐标为：药物浓度，单位：μM，纵坐标为：细胞存活百分率。
图4是实施例3中白血病细胞Jurkat细胞给予3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)孵育后的细胞存活率图，横坐标为：药物浓度，单位：μM，纵坐标为：细胞存活百分率。
图5实施例4中3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)诱导肿瘤细胞(OMP-2，K562)凋亡后电泳图。
图6实施例5中3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)处理OPM-2细胞后的蛋白质印迹(Western Blot)图。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。实施例中未具体说明的均按照现有技术。
实施例1：3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)的制备
将3-乙氧基水杨醛(16.6克，100毫摩尔)溶于800毫升甲苯中，加入二丁基胺(12.9克，100毫摩尔)，邻苯二甲酸酐(29.6克，200毫摩尔)，加热回流，12小时内13次加入硝基乙醇(11.8克，130毫摩尔)，继续反应24小时；蒸除溶剂，柱层析得化合物YL201211(14.2克)。
实施例2：3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)的制备
将5-溴-3-乙氧基水杨醛(24.5克，100毫摩尔)溶于800毫升甲苯中，加入二正丁基胺(12.9克，100毫摩尔)，邻苯二甲酸酐(29.6克，200毫摩尔)，加热回流，12小时内分13次加入硝基乙醇(11.8克，130毫摩尔)，继续反应24小时，蒸除溶剂，柱层析得化合物YL201212(17.1克)。
实施例3：3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)和3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)抑制恶性骨髓瘤和白血病细胞的增值实验
术语解释：
MTT：3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝；DMSO：二甲基亚砜。
测试材料和方法：
实验材料：LP1细胞，OPM-2细胞，K562细胞，Jurkat细胞，96孔板，MTT，10％DMSO(体积比)。
LP1细胞，OPM-2细胞，K562细胞，Jurkat细胞由均苏州大学唐仲英血液中心提供。
具体操作如下：
分别将骨髓瘤细胞株LP1，骨髓瘤细胞株OPM-2，白血病细胞株K562，白血病细胞株Jurkat细胞以10000个/毫升的密度均匀的接种于96孔板中，每孔中加入100微升的细胞。细胞培养环境为37℃，5％二氧化碳(体积比)。将化合物YL201211或YL201212分别以0，0.25，0.5，1，2，4，8微摩尔的浓度梯度依次加入到100微升的细胞中，孵育72小时后，每孔中加入10微升的MTT液，继续培养3～4小时后，再加入100微升10％DMSO使结晶物溶解，4个小时后用酶标仪检测各孔OD值(检测波长为570纳米)，分别得到图1(LP1)、图2(OPM-2)、图3(K562)、图4(Jurkat细胞)。
上述实验结果表明：
化合物YL201211和YL201212均能有效的抑制骨髓瘤细胞(LP1，OPM-2)和白血病细胞(K562，Jurkat)的增值，可应用于制备***的药物中。
实施例4：3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)诱导肿瘤细胞凋亡实验
术语解释：
PARP：腺苷二磷酸多聚酶抗原。
Caspase-3：半胱天冬氨酸蛋白酶3。
TBTS：含有Tris-HCl，氯化钠，吐温20三种物质的缓冲溶液。
β-actin：β-肌动蛋白。
p-Akt：磷酸化AKT蛋白。
实验材料和方法：
实验材料：OPM-2细胞，K562细胞，六孔板，caspase-3，PARP，β-actin，p-Akt。上述材料均由苏州大学唐仲英血液中心提供。
具体操作如下：
分别将OPM-2细胞，K562细胞以2000000个/3毫升的密度均匀的铺在六孔板中，分别以0，0.5，1，2，4微摩尔的浓度梯度加入化合物YL201212。24小时后，提取蛋白，加入适量的裂解液，电泳，转膜敷一抗，4度摇床过夜后，用TBST洗脱三次，每次10分钟，接着敷二抗，1小时后再用TBST洗脱三次，显影后得图5。
结果显示：YL201212可以有效地诱导肿瘤细胞凋亡，诱导的细胞凋亡与PARP和Caspase-3的活化有关。
实施例5：3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)抑制Akt的表达和Akt的磷酸化水平
将OPM-2细胞用化合物YL201212以0，0.5，1，2，4微摩尔的浓度处理24小时后，提取细胞总蛋白，用Western Blot检测磷酸化Akt(p-Akt)和总的Akt的表达，β-actin作为内参，得到图6。
结果显示：在2微摩尔浓度YL201212不但有效抑制Akt的表达，也显著抑制它的磷酸化水平；在4微摩尔浓度时完全抑制Akt的表达和它的磷酸化。

Claims (7)

1.一种3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物，具有式Ⅲ的结构：
Figure FDA00003343183800011
其中，R=H或Br。
2.如权利要求1所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物的制备方法，其特征在于以3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛为原料，与硝基乙醇反应制备得到3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201211）或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201212）；反应路线如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
将100毫摩尔3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛溶于800-1000毫升甲苯中，加入100毫摩尔二丁基胺和200毫摩尔邻苯二甲酸酐，加热回流，12小时内分10-20次加入硝基乙醇，继续反应20-24小时，蒸除溶剂，分别经柱层析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201211）或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201212）。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
将100毫摩尔3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛溶于800毫升甲苯中，加入100毫摩尔二丁基胺和200毫摩尔邻苯二甲酸酐，加热回流，12小时内分13次加入130毫摩尔硝基乙醇，继续反应24小时；蒸除溶剂，柱层析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201211）14.2克或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201212）17.1克。
5.权利要求1所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃（YL201212）在制备PI3K/Akt信号通路抑制剂和细胞凋亡诱导剂中的应用。
6.一种抗肿瘤的药物组合物，包含权利要求1所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
7.权利要求1所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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