CN102584611A - 一种药用级缬氨酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开高纯度药用级缬氨酸的生产方法，将工业缬氨酸原料在50~65℃下配制成5%以上的水溶液，加入絮凝剂，过滤后加入改性活性炭，用截留分子量大于500超滤膜超滤，真空浓缩，冷却结晶，得药用级缬氨酸结晶产品，母液加入到凝胶层析柱层析分离，用40~50℃的纯水作为洗脱液，收集柱内流出的缬氨酸溶液，经浓缩结晶，得到药用级缬氨酸结晶产品，最终产品中细菌内毒素、蛋白质去除率达到99%以上，色素去除率达到99%，有效地将丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸分离除去，产品的纯度达到99%以上，达到药用级标准，产品的综合收率达96%以上，可规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸的分离和提纯方法，尤其是高纯度药用级L-缬氨酸的生产方法。
背景技术
L-缬氨酸属于分支氨基酸，是人体必须氨基酸之一，具有多种生理功能，广泛的应用于医药、食品及调味剂、动物饲料和化妆品的制造等领域。在医药领域，缬氨酸常用于制造复合氨基酸输液和氨基酸口服液以治疗血脑屏障、肝昏迷、慢性肝硬化及肾功能衰竭，先天性代谢缺陷，败血症及糖尿病等，也可以作为加快外科创伤愈合的药物。
缬氨酸的主要生产方法是发酵法，以葡萄糖作为营养物质，在相应的酶发酵后产生缬氨酸。在发酵过程中，由于加入的原料糖不能全部被利用，缬氨酸发酵液还夹带多糖、非还原糖等不能被发酵利用的物质，因此在发酵结束时，发酵液中除存在缬氨酸外，还有蛋白质、色素、胶体物、原料还原糖、多糖、非还原糖等，以及氨基酸杂酸如亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸。
提纯缬氨酸的关键技术在于缬氨酸中杂酸的分离，现有提纯缬氨酸的常用方法有重结晶法、沉淀法和离子交换方法。
重结晶的方法是利用活性炭对缬氨酸进行预处理，脱色后的液体经加热、真空浓缩、冷却结晶。分离出来的母液经过处理后回到下批的滤液中循环使用，这种方法虽然操作简单，但是由于缬氨酸存在的主要难分离杂酸（丙氨酸、亮氨酸）均为中性氨基酸，因此，在母液套用到一定的程度后，氨基酸杂酸便不能得到有效去除，大量的母液无法利用，降低缬氨酸的收率。
味之素株式会社采用对异丙基苯磺酸沉淀来纯化缬氨酸，这种沉淀方法虽然操作简单，选择性强，但是沉淀剂回收困难，废液排放造成污染，残留沉淀剂的毒性较大，食品级和医药级的氨基酸不能采用此方法生产。
食品级和药用级缬氨酸的提取普遍采用的是离子交换法，但此方法存在以下的问题：一是采用过滤的方法除去菌体、由于菌体比较小，通常菌体去除不彻底；二是除色素、细菌内毒素杂质时要使用大量活性炭，并需要多次处理，工艺相对复杂，污染较大，同时活性炭也吸附带去较多缬氨酸，使收率降低。三是缬氨酸中杂质成分多，含量高，四是树脂污染严重，容易引起树脂结构的破坏而失去再生能力，增加运行成本，同时含量高的离子性物质会使树脂快速饱和，增加树脂的再生次数，造成污水排放等问题。
CN101721979A公开一种缬氨酸分离专用大孔吸附树脂，使用该树脂可将缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸分离，产品纯度可达99%以上，但该树脂的生产仍然处于实验阶段，不能大规模应用于工业生产。
此外，中国专利申请公开说明书CN101798273A采用加温到220±10℃度，升华去除丙氨酸与异亮氨酸，但高温下缬氨酸容易分解破坏。
发明内容
本发明的目的是提供一种工业规模化生产药用级缬氨酸的方法，该方法可有效地除去缬氨酸中的杂酸，提高缬氨酸收率，降低生产成本。
本发明方法包括如下步骤：
A．将工业缬氨酸原料在50~65℃下配制成重量百分比浓度5%以上的水溶液，加入溶液重量0.2~2%的絮凝剂，搅拌1~5小时后过滤；
B．滤液中加入滤液重量0.5~2.5%的改性活性炭，在50~65℃搅拌1~5小时后过滤；
C．滤液在50~65℃，用截留分子量大于500超滤膜超滤；
D．超滤后的滤液真空浓缩，冷却结晶，过滤，得药用级缬氨酸结晶产品。
本发明中，工业缬氨酸水溶液优选的是配制成上述溶解温度下的饱和水溶液。
本发明所用的絮凝剂可以是将天然的高分子物质如淀粉、纤维素、壳聚糖等与丙烯酰胺接枝共聚的聚合物，或者是聚丙烯酰胺。优选的是聚丙烯酰胺，可有效地去除缬氨酸母液中的微生物、细菌内毒素及碎片，并可去除部分色素、重金属离子及其他一些污染物。絮凝剂的加入量优选的是溶液重量的0.5~1.5%。
改性活性炭是将活性炭浸泡在pH=4~6.5，重量浓度20~50%的过氧化氢水溶液，然后过滤，洗涤，干燥，再在160~250℃下活化后得到的产物。改性活性炭的加入量优选的是溶液重量的1~2%。本发明对活性炭进行氧化处理，可以在活性炭的表面形成一层带部分电荷的氧化碳层，采用改性活性炭作为吸附材料，除了具有活性炭的脱色功能外，还具有吸附溶液中大分子包括细菌内毒素，以及阴阳离子的效果。
在超滤膜超滤过程中，进膜压力和出膜压力差可以是0.02~0.1MPa，优选是0.06~0.08MPa。
超滤后的缬氨酸溶液可以在常温至60℃下，操作压力0.05~0.09MPa的气压下浓缩。然后将浓缩液冷却到20~25℃结晶，过滤，得到药用级缬氨酸结晶产品。
在本发明的优选方法中，还包括步骤E：在步骤D中结晶过滤后的母液加入到凝胶层析柱进行层析分离，用40~50℃的纯水作为洗脱液，收集柱内流出的缬氨酸溶液，经浓缩结晶，得到药用级缬氨酸结晶产品。
更优选的是：步骤D中超滤后的滤液真空浓缩过程可以浓缩至原溶液体积20~40%后停止浓缩，冷却结晶，过滤出结晶产品后，母液加入到凝胶层析柱层析分离。
层析分离中洗脱液在凝胶柱中的流动速度为0.5~5cm/min，优选为1.5~3 cm/min。
上述的凝胶是葡聚糖凝胶或者聚丙烯酰胺凝胶，优选是聚丙烯酰胺凝胶。
本发明采取絮凝剂-改性活性炭吸附、结晶和凝胶层析技术联合的生产方法，最终产品中氯化物、硫酸盐、铵盐等离子达到2010年版《中国药典》要求，细菌内毒素、蛋白质去除率达到99%以上，色素去除率达到99%，有效地将丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸分离除去，产品的纯度达到99%以上，达到药用级标准，产品的综合收率达96%以上，可规模化生产，设备简单，操作简便，凝胶可回收再用。
附图说明
图1是本发明的生产工艺流程简图。
具体实施方式
改性活性炭的制备：常温下将活性炭浸泡在PH=6，重量浓度为30%的过氧化氢水溶液10小时后，过滤，用纯水洗涤至洗涤液无酸根离子，干燥，再在200℃下烘干活化6小时，得到改性活性炭。
在溶解罐中泵进纯水1000L，加热到60℃，加入工业缬氨酸原料100.40Kg，开启搅拌至溶解完全，保温6小时左右，加入10.02Kg聚丙烯酰胺絮凝剂（上海美奈清工贸有限公司生产，型号为Kingfloc4170的聚丙烯酰胺），搅拌3小时，过滤除去絮凝剂及其吸附的蛋白质、微生物及碎片，过滤，滤液中加入14.50Kg改性活性炭，搅拌3小时脱色并除去细菌内毒素，过滤，滤液在58~62℃，进膜压力和出膜压力差为0.07MPa的条件下用截留相对分子量大于500的超滤膜进行热过滤。
启动真空泵，超滤后的滤液在60℃，低于0.09MPa的压力下浓缩至原溶液体积的1/3时停止浓缩，调节pH值为6.0，冷却到25℃结晶，抽滤得到缬氨酸结晶产品61.24Kg。
母液用凝胶层析方法纯化缬氨酸，将滤液加入1.5米高的聚丙烯酰胺凝胶柱（瑞士Pharmacia Biotech公司生产，型号为sephadexG100的聚丙烯酰胺凝胶），采用40℃的纯水作为洗脱液，控制洗脱液在凝胶柱中的流动速度为2cm/min，收集柱内首先流出的洗脱液，用示差折光检测器在线监测，当出现亮氨酸时停止收集，洗脱液在60℃，0.08Mpa操作压力下浓缩，然后冷却至25℃时结晶，用离心浓缩机甩出母液，转鼓真空干燥，得到缬氨酸结晶产品31.33Kg。
累计得到缬氨酸结晶产品92.57Kg，总收率96.04%。
原料工业缬氨酸部分指标：氯化物≥0.05%，硫酸盐≥0.05%，铵盐≥0.05%，透光率81%（C=10，H2O），氨基酸杂酸：1.2~1.5%，细菌内毒素≤1000EU/mg，缬氨酸含量96%。
结晶产品缬氨酸部分指标：氯化物≤0.02%，硫酸盐≤0.03%，铵盐≤0.02%，透光率99.1%（C=10，H2O），氨基酸杂酸＜0.2%，细菌内毒素＜10EU/g，缬氨酸含量99.3%，达到药用级缬氨酸的标准。
母液结晶产品缬氨酸部分指标：氯化物≤0.02%，硫酸盐≤0.03%，铵盐≤0.02%，透光率99.0%（C=10，H2O），氨基酸杂酸＜0.5%，细菌内毒素＜20EU/g，缬氨酸含量99.0%，达到药用级缬氨酸的标准。
Claims (10)
1.一种药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
A．将工业缬氨酸原料在50~65℃下配制成重量百分比浓度5%以上的水溶液，加入溶液重量0.2~2%的絮凝剂，搅拌1~5小时后过滤；
B．滤液中加入滤液重量0.5~2.5%的改性活性炭，在50~65℃搅拌1~5小时后过滤；
C．滤液在50~65℃，用截留分子量大于500超滤膜超滤；
D．超滤后的滤液真空浓缩，冷却结晶，过滤，得药用级缬氨酸结晶产品；
所述改性活性炭是将活性炭浸泡在pH=4~6.5，重量浓度20~50%的过氧化氢水溶液，然后过滤，洗涤，干燥，再在160~250℃下活化后得到的产物。
2.根据权利要求1所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，步骤A中，工业缬氨酸配制成所述溶解温度下的饱和水溶液。
3.根据权利要求1所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，所述絮凝剂是聚丙烯酰胺。
4.根据权利要求1所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，在步骤C中，溶液流进超滤膜的压力和流出超滤膜的压力之差为0.02~0.1MPa。
5.根据权利要求4所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，在步骤C中，溶液流进超滤膜的压力和流出超滤膜的压力之差为0.06~0.08MPa。
6.根据权利要求1所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，所述改性活性炭的加入量是溶液重量的1~2%。
7.根据权利要求1~6任一权利要求所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，还包括步骤E：在步骤D中结晶过滤后的母液加入到凝胶层析柱进行层析分离，用40~50℃的纯水作为洗脱液，收集柱内流出的缬氨酸溶液，经浓缩结晶，得到药用级缬氨酸结晶产品。
8.根据权利要求7所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，步骤D中滤液真空浓缩至原溶液体积20~40%。
9.根据权利要求7或8所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，所述层析分离中洗脱液在凝胶柱中的流动速度为0.5~5cm/min。
10.根据权利要求7或8所述药用级缬氨酸的生产方法，其特征在于，所述凝胶是聚丙烯酰胺凝胶。
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