CN102579803B

CN102579803B - 一种治疗化疗后白细胞减少症的药物及其制备方法

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Publication number: CN102579803B
Application number: CN2012100764020A
Authority: CN
Inventors: 赵飞
Original assignee: Shandong Qianfoshan Hospital
Current assignee: Shandong Qianfoshan Hospital
Priority date: 2012-03-21
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2032-03-21
Also published as: CN102579803A

Abstract

本发明公开了一种治疗化疗后白细胞减少症的药物及其制备方法，其由以下按重量份配比的原料组成：人参2-20份、黄芪5-50份、党参5-50份、白术5-50份、淫羊藿5-30份、补骨脂5-20份、当归5-30份、鸡血藤5-50份、枸杞子5-50份、麦冬5-30份、柴胡3-25份、升麻3-35份、穿山甲1-15份。制作方法：所用中药组合物是按照中药常规制剂方法制备，包括：水煎剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂或散剂等。本发明是在多年临床经验的基础上，创立的有效治疗化疗后白细胞减低的方剂，疗效显著。

Description

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，具体地说是一种以中草药为原料治疗恶性肿瘤病人化疗后白细胞减少症的药物及其制备方法。

背景技术

化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法之一，对癌细胞有抑制和杀伤作用，但同时对正常细胞和组织也有极强的杀伤作用，尤其是骨髓造血细胞的破坏作用，使骨髓正常造血功能不能恢复，导致白细胞降低，出现多重感染，患者抵抗能力下降，不能耐受化疗。因此，保护骨髓造血功能，增加白细胞数，降低化疗及癌性毒素对造血***的损伤显得尤为重要。近年来治疗由化疗药物导致的白细胞减少症多采用集落刺激因子进行辅助治疗，此类药物疗效显著但价格比较昂贵，作用时间短、疗效不稳定，副作用也较大，如集落刺激因子除可引起骨痛，流感样症状、发热、停药后白细胞下降等副作用外，还有可能刺激某些恶性细胞的生长，使临床应用上有一定限制。另外尚有其他疗法如激素疗法，缺点是疗效不可靠且易诱发感染；口服维生素、鲨肝醇、利血生，疗效欠佳；小量多次白细胞输送或全血输送，缺点是费用高，操作复杂，输血本身又有一定危险性，所输白细胞体内存活时间短，且目前血源匮乏。目前西医对于化疗后白细胞减少症缺乏效果较好的特效药物。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种原材料丰富、制备简单、疗效好的治疗化疗后白细胞减少症的药物，和该药物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参2-20份、黄芪5-50份、党参5-50份、白术5-50份、淫羊藿5-30份、补骨脂5-20份、当归5-30份、鸡血藤5-50份、枸杞子5-50份、麦冬5-30份、柴胡3-25份、升麻3-35份、穿山甲1-15份。

上述原料的使用量根据患者具体情况的不同，在上述范围内进行增减，效果较好。

优选地，其由以下按重量份配比的原料组成：人参3份、黄芪25份、党参15份、白术20份、淫羊藿15份、补骨脂15份、当归12份、鸡血藤25份、枸杞子25份、麦冬10份、柴胡6份、升麻6份、穿山甲3份。

优选地，其由以下按重量份配比的原料组成：人参8份、黄芪40份、党参30份、白术30份、淫羊藿30份、补骨脂20份、当归20份、鸡血藤40份、枸杞子35份、麦冬20份、柴胡20份、升麻15份、穿山甲9份。

经实际使用，效果最优的实施例为：

其由以下按重量份配比的原料组成：人参5份、黄芪30份、党参20份、白术25份、淫羊藿20份、补骨脂15份、当归15份、鸡血藤30份、枸杞子30份、麦冬15份、柴胡12份、升麻10份、穿山甲5份。

制作方法：所用中药组合物是按照中药常规制剂方法制备，包括：水煎剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂或散剂等。

其中水煎剂是各原料按所述重量按比例混合，加入1000重量份左右的水，浸泡1小时后，用自动煎药机煎至水剩余原水量的1/3，得到水煎剂。

散剂是将各原料的中药饮片漂洗干净，然后干燥，紫外线消毒，粉碎机粉碎。

胶囊剂是将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥，再用紫外线照射消毒，用300目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒0.5g)。

用法用量：以胶囊剂为例，服用时温水送服，每次6-8粒，每日3-5次。

功能主治：益气、健脾、滋阴、补肾、活血、散积、增强体质，提高免疫，用于治疗化疗后白细胞减少。

本发明是在多年临床经验的基础上，创立的有效治疗化疗后白细胞减低的方剂，疗效显著。

中医学认为，化疗属“药毒”，即病人在接受化疗之后，体内热毒过盛，致使津液受损，气血不和；毒邪内蕴，伤及五脏六腑，导致脾胃失调及肝肾亏损，从而水谷不化，全身失养，则现虚损衰竭之象，故恶性肿瘤化疗后均在临床上表现出不同程度的脏腑亏虚不足、阴阳气血虚损之象。具体表现如头晕、乏力、面色萎黄、汗出、神疲、脉虚、易感冒等。本发明是根据“损者益之，劳者温之”和“形不足者，温之以气，精不足者，补之以血”等组方原则拟定治疗方法，以益气养血、平衡阴阳、扶正祛邪，减轻或消除化疗对机体的损害。

方中采用人参为君药，人参味微苦，性温，入脾、肺两经，可大补元气，益气生津；现代药理研究证实人参具有调节机体免疫功能的作用，提升骨髓造血功能，减轻化疗不良反应，促进白细胞生成，防止多种原因引起的白细胞下降；其作用机制与人参皂苷能刺激骨髓造血干祖细胞增殖分化的作用有关。

黄芪、党参、白术、淫羊藿、补骨脂为臣药。黄芪性甘温，归脾、肺两经，可补诸虚不足、益元气、壮脾胃，脾气旺则土能生金，肺气足则表固卫实。党参补脾益气、调胃和中。现代药理研究证实，黄芪和党参具有补中益气，生津养血的功效，可以促进正常机体生长，抗氧化，增强免疫和抑制细菌的作用。中药成分中的活性多糖作为生物免疫调节剂对机体免疫功能有较大作用，黄芪多糖和党参多糖是目前发现的在机体免疫调节方面和抗肿瘤方面具有重要作用的代表，能激活巨噬细胞、增殖淋巴细胞、促进蛋白质合成、诱发干扰素或白细胞介素生成等。白术性甘苦而温，益气健脾。现代药理研究证实，白术通过提高淋巴细胞转化率和自然玫瑰花环形成率，促进细胞免疫功能。淫羊藿性温味辛、甘，归肝、肾经，补肾壮阳；补骨脂性大温味辛、苦，补肾固精，温脾止泻，二者合用共奏补肾壮阳、益肾填髓之力。现代药理研究表明，淫羊藿主要成分包括淫羊藿总黄酮、淫羊藿甙和淫羊藿多糖，淫羊藿总黄酮可抑制肿瘤细胞的生长，淫羊藿甙具有抑制肿瘤细胞的转移和肿瘤血管的生成作用，淫羊藿多糖具有抑制肿瘤生长、激活免疫细胞、改善机体免疫功能等作用。补骨脂用于治疗因放、化疗所致白细胞减少，有较好的升白和提高免疫作用。四药合用，补脾肾、益气生髓，助主药培补先天及后天，肾精充则脏腑功能生化不息，气血旺盛，补骨生髓，脾胃壮则运化水谷精微转化气血，化疗药物大部分会出现胃肠道反应，导致病人不欲进食，胃气衰败，“得胃气则生，失胃气则死”，健脾胃之气是病人能够继续治疗的基础，故方药中健脾益胃之剂不可或缺。

当归、鸡血藤、枸杞子、麦冬为佐药。当归性干、辛、温，归肝、心、脾经，长于补血，又擅活血行瘀；鸡血藤性苦、微干，归肝、肾经，为行血散瘀之佳品，兼有补血之功；两药均有补血行血之力，可防君臣药补益太过成瘀，免于瘀血致痛。现代药理研究证实当归多糖能促进淋巴细胞和造血微环境中的基质细胞合成和分泌GM-CSF或GM-CSF样物质，进而促进粒单系血细胞的生成。鸡血藤所含的木栓酮及其醇类具有抗癌、抑菌和抗放射、改善骨髓微循环，促进多能干细胞增殖与分化，显著升高白细胞。枸杞、麦冬则均为滋阴之品。枸杞子性甘、平，归肝、肾经，滋肝肾之阴，为平补肾精肝血之品，麦冬则味甘微苦，性微寒，归心、肺、肾经，能润肺清心生津，两药合用可缓解君臣药温燥之性，达成阴阳调和。现代药理研究证实枸杞具有造血、促进白细胞恢复和增强免疫功能作用。

柴胡、升麻、穿山甲为使药。三药合用作为引经药，引药至全身。柴胡味苦、微寒，归肝、胆经，长于升举清阳之气，善治气虚所致之神疲发热、食少便溏等症，配伍人参则健脾益胃，配伍升麻则升举清阳，引药上行。现代药理研究证实柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷，可诱发巨噬细胞聚集、增加巨噬细胞的任意游走，激活吞噬，并且可以通过刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞参与机体的免疫调节，增强机体非特异性和特异性的免疫反应。升麻别名周麻，能遍及全身。穿山甲其味咸，性微寒，入肝、胃二经。李时珍曰：“穿山甲入厥阴、阳明经。古方鲜用，近世风疟、疮科、通经、下乳，用为要药。盖此物穴山而居，寓水而食，出阴入阳，能窜经络，达于病所故也。”张锡纯《医学衷中参西录》云：“穿山甲味淡性平，气腥而窜，其走窜之性，无微不至，故能宣通脏腑，贯彻经络，透达关窍，血凝血聚为病，皆能开之，以治疔痈，放胆用之，立见功效。”穿山甲不仅有通经下乳、祛瘀散结、消痈排脓、除风寒湿痹的作用，中医常以其走窜之性无所不至，活血通脉，引药至全身。此外，多处文献报道穿山甲兼有升高白细胞的作用。

具体实施方式

下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参3份、黄芪25份、党参15份、白术20份、淫羊藿15份、补骨脂15份、当归12份、鸡血藤25份、枸杞子25份、麦冬10份、柴胡6份、升麻6份、穿山甲3份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净，然后干燥，紫外线消毒，粉碎机粉碎，制成散剂。

实施例2

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参8份、黄芪40份、党参30份、白术30份、淫羊藿30份、补骨脂20份、当归20份、鸡血藤40份、枸杞子35份、麦冬20份、柴胡20份、升麻15份、穿山甲9份。

制备方法：各原料按所述重量按比例混合，加入1000重量份左右的水，浸泡1小时后，用自动煎药机煎至水剩余原水量的1/3，得到水煎剂。

实施例3(最优选实施例)

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参5份、黄芪30份、党参20份、白术25份、淫羊藿20份、补骨脂15份、当归15份、鸡血藤30份、枸杞子30份、麦冬15份、柴胡12份、升麻10份、穿山甲5份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒0.5g)。

实施例4

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参15份、黄芪15份、党参5份、白术50份、淫羊藿5份、补骨脂10份、当归30份、鸡血藤5份、枸杞子45份、麦冬5份、柴胡25份、升麻20份、穿山甲15份。

制备方法：口服液是水煎剂的水煎煮提取液经过滤、去渣、沉淀，将上清液加入适量防腐剂包装制成。

实施例5

一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参20份、黄芪10份、党参45份、白术10份、淫羊藿10份、补骨脂5份、当归5份、鸡血藤50份、枸杞子8份、麦冬30份、柴胡30份、升麻30份、穿山甲12份。

本发明经临床和动物实验验证，对于化疗后白细胞减少有显著的治疗作用。下面以优选实施例胶囊剂进行下面的临床及实验研究。

一.临床研究

1.临床资料

1.1一般资料选择接受化疗后引起白细胞下降至4.0×10⁹/L以下的肿瘤病人，且Kamofsky评分≥60分。随机分为治疗组和对照组各90例。治疗组90例，其中男性63例，女性27例；年龄42-74岁，平均年龄(49.43±2.45)岁；胃癌49例、肝癌12例、食管癌7例、肺癌8例、乳腺癌12例、结肠癌2例。对照组90例，其中男性65例，女性25例；年龄43-72岁，平均年龄(47.67±3.27)岁；胃癌47例、肝癌14例、食管癌9例、肺癌6例、乳腺癌10例、结肠癌4例。两组患者年龄、性别、病种经统计学处理，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准经病理及细胞学确诊并住院接受化疗的肿瘤患者；外周血白细胞计数＞2.0×10⁹/L，中性粒细胞计数＞1.0×10⁹/L的Ⅰ度、Ⅱ度患者；卡劳夫斯基(Karnofsky)行为状况评分≥60分以上，预计生存期＞3个月；心、肝、肾功能基本正常；受试者自愿参加临床试验并知情同意。

1.3病例排除标准不符合纳入标准者；因感染、免疫等其他原因引起的白细胞减少者；外周血白细胞计数＜2.0×10⁹/L，中性粒细胞计数＜1.0×10⁹/L的Ⅲ度、Ⅳ度患者；合并心血管、脑血管、肝、肾及造血***及其他严重原发性疾病；精神病患者；过敏体质或对本药过敏者；未知情同意者。

2.研究方法治疗组口服本发明药物，方剂组成：人参5份、黄芪30份、党参20份、白术25份、淫羊藿20份、补骨脂15份、当归15份、鸡血藤30份、枸杞子30份、麦冬15份、柴胡12份、升麻10份、穿山甲5份。照前述方法制成胶囊剂后，每次6粒，每日3次；对照组口服鲨肝醇100mg，3次/d，利血生20mg，3次/d，另外，治疗前1周停用一切治疗本病的药物。2组均以4周为1个疗程。

3.观察指标治疗前及治疗后2周外周血白细胞变化情况；治疗前后生活质量评价；治疗前后T淋巴细胞免疫功能变化；安全性观测指标。

4.疗效标准

4.1白细胞数量的变化评价。白细胞下降程度按WHO分级。0度：白细胞≥4.0×10⁹；Ⅰ度：白细胞＜4.0×10⁹，≥3.0×10⁹；Ⅱ度：白细胞＜3.0×10⁹，≥2.0×10⁹；Ⅲ度：白细胞＜2.0×10⁹，≥1.0×10⁹；Ⅳ度：白细胞＜1.0×10⁹。显效：治疗后连续2次白细胞计数≥4.0×10⁹/L，并维持2周以上；有效：治疗后白细胞总数＜4.0×10⁹/L，但比治疗前上升(0.5-1.0)×10⁹/L并维持2周以上；无效：经治疗后白细胞数无明显提高。

4.2生活质量评价。参照Karnofsky评分拟定。体力状况：一切正常，无不适病症，100分；能进行正常活动，有轻微病症，90分；勉强可以进行正常活动，有一些症状或体征，80分；生活可自理，但不能维持正常活动或重的工作，70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助，60分；需要别人更多的帮助，并经常需要医疗护理，50分；失去生活能力，需要特别照顾和帮助，40分；严重失去生活能力，需住院，但暂无死亡威胁，30分；病重，需要住院和积极的支持治疗，20分；垂危，10分；死亡，0分。改善：治疗后较治疗前增加≥10分；下降：治疗后较治疗前减少≥10分；稳定：治疗前后变化＜10分。治疗组90例病人治疗前后分别评价。

4.3免疫学指标的变化评价。两组治疗前及治疗后1周各监测1次外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)的水平。

4.4.安全性观察指标。①常规检测指标：小便常规、大便常规，心电图、肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Cr)。治疗前后各检测1次。②不良事件。

5.统计学分析方法。采用SPSS13.0软件包进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

5结果

5.1两组疗效比较由表1可见，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组优于对照组。

表1 两组疗效比较(例)

注：与对照组比较，^*P＜0.05

5.2治疗组Karnofsky评分比较治疗组90例病人治疗前为(54.78±8.46)分，治疗后为(79.96±9.42)分，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，其中改善46例，稳定41例，下降3例。

5.3免疫学指标比较由表2可见，治疗组治疗前后对比CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高(P＜0.01)，CD8+下降(P＜0.01)；对照组治疗后与治疗前相比较，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均无明显变化(P＞0.05)。治疗组优于对照组.结果提示：提高CD3+、CD4+含量，降低CD8+表达，从而提高CD4+/CD8+比值，而CD3+、CD4+、CD8+是T细胞亚群的重要指标，提示本发明能明显提高机体的免疫功能，促进对肿瘤的细胞免疫，从而杀伤瘤细胞对肿瘤起到治疗作用。

表2 两组患者外周血T淋巴细胞亚群变化(％，

)

注：治疗组治疗前后比较：^*P＜0.01；对照组治疗前后比较：#P＞0.05；2组治疗后比较：△P＜0.05

5.4安全性评价 ①两组治疗后尿、大便常规、心电图、肝、肾功能均未发生与试验药物相关的异常变化，经统计学分析(P＞0.05)。②在所有接受药物治疗的病例中，无一例发生不良事件与严重不良事件。

二、动物实验

1材料与方法

1.1动物及分组清洁级昆明小鼠60只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为4组，每组15只。分别为空白对照组、模型组、低剂量本发明药物组、高剂量本发明药物组。

1.2药物与仪器环磷酰胺(江苏恒瑞医药有限公司生产)。白细胞稀释液，按常规方法配制，(参照李仪奎.中药药理实验方法学[M].上海：上海科技出版社，1991：251-253)。奥林帕斯生物显微镜(日本Olympus公司)。血细胞计数板。

1.3造模及给药方法将本发明药物用生理盐水稀释成不同浓度混悬液备用。本实验周期共18天。前3天除对照组外，其余动物腹腔注射1％环磷酰胺溶液(120mg/kg)，对照组腹腔注射等量生理盐水。第4-15天，对照组和模型组以生理盐水0.4ml/10g灌胃，低剂量组以5mg生药/ml按照0.4ml/10g灌胃，高剂量组以10mg生药/ml按照0.4ml/10g灌胃，每天1次。

1.4外周血白细胞(WBC)计数各组小鼠分别眼眶取血20ul，注入4mlWBC稀释液中，混匀后，加入血细胞计数板中，显微镜下观察计数池中4个大方格中WBC数量，并按照下面的公式计算WBC总数。

计算公式：WBC(10⁹/l)＝4个大方格中WBC数/4×稀释倍数×10⁷。

1.5统计学处理数据以(x±s)形式表示，两组数据比较采用t检验。

2结果实验过程中模型组有1只、低剂量药物组和高剂量药物组各1只小鼠死亡。结果见表3，与正常对照组比较，模型对照组WBC数量显著降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，高剂量组及低剂量组WBC数显著升高(P＜0.05)；2个治疗组之间比较，差异无统计意义(P＞0.05)。

表3 各组小鼠外周血象的比较

注：与模型对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

下面以本发明中药胶囊不同实施例，结合下述病例，对本发明作进一步地说明。

病例1

患者毕某，男，68岁，工人。因“肺癌术后”于2008年5月行“吉西他滨+顺铂”方案化疗，2周后出现面色晄白，头晕，乏力，腰膝酸软，心悸，自汗，眠差，食欲差。化验血常规：白细胞3.0×10⁹/l。给予本发明实施例1制成的中药胶囊剂，每次6粒，每日3次，连服2周，化验血常规：白细胞升至4.2×10⁹/l，头晕、乏力、心悸、自汗、眠差诸症俱失。

病例2

患者张某，女，48岁，卵巢癌患者，教师。2010年8月12日来我科初诊。自诉因“发现卵巢包块1月余”行手术治疗，术后病理诊断卵巢浆液性***状囊腺癌，术后给予多西他赛+卡铂化疗方案，已进行3周期，患者第3次化疗后出现白细胞减少，白细胞波动在2.0-3.0×10⁹/l，骨髓检查未见异常，曾肌注重组人粒细胞集落刺激因子100ug每日1次，连用3天后白细胞上升至3.1×10⁹/l。因白细胞减少，不能继续化疗。患者自诉气短、胸闷、纳差、乏力、头晕、肢寒畏冷。症见患者精神萎靡，面色萎黄，舌淡，苔白腻，脉沉细。给予本发明实施例2制成的中药胶囊剂，每次8粒，每日3次，连服2周，于服药后2周复查血常规，待白细胞升至4.0×10⁹/l以上时继续行化疗，并在化疗同时加服本方。2010年9月2日复诊，复查血常规白细胞升至4.2×10⁹/l，准备继续进行化疗。2010年12月12日再诊，诉已顺利完成第6次化疗。嘱患者每月再服上述药物14天，并定期复查血常规。

病例3

蔡某，男，38岁，直肠癌患者，农民。2010年6月26日初诊。病史：患者因“便血、消瘦3月余”入住我院，行乙状结肠镜检查诊断为乙状结肠癌，于2010年1月2日行乙状结肠癌根治术，术后病理示：乙状结肠腺癌(中分化腺癌)，术后行乐沙定+替加氟+CF方案化疗5周期，化疗期间出现Ⅰ度骨髓抑制，白细胞波动在3.0-4.0×10⁹/l。诊见：神疲困倦，四肢乏力，口淡乏味，大便不成形，面色萎黄，精神差，舌暗淡，舌底络脉瘀紫、苔薄黄，脉弦弱。血常规：WBC 3.1×10⁹/L；肝、肾功能正常。辨证属脾虚失运，气血亏虚，痰瘀阻络。给予本发明最优实施例(实施例3)中药胶囊剂，每次6粒，每日3次，连服2周，于服药后2周复查血常规，2010年7月20日复诊，复查血常规白细胞升至4.8×10⁹/l，无明显不适症状。

Claims

1.一种治疗化疗后白细胞减少症的药物，其特征在于：其由以下按重量份配比的原料组成：人参5份、黄芪30份、党参20份、白术25份、淫羊藿20份、补骨脂15份、当归15份、鸡血藤30份、枸杞子30份、麦冬15份、柴胡12份、升麻10份、穿山甲5份；剂型为胶囊剂。

2.权利要求1所述的治疗化疗后白细胞减少症的药物的制备方法，方法为：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂。