CN102579730B - 一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物,属于中药领域。柴胡皂甙8~15份、黄芩苷5~12份、厚朴酚7~16份、大黄素1~5份、枳实总黄酮9~18份、咖啡酸8~16份、芍药苷7~13份、绿原酸10~17份、法半夏7~13份、甘草酸2~7份。本发明的积极效果是：根据中医理论和现代药理学实验方法充分证明该药物具有抗炎、镇痛、抗菌作用，功能主治清泻肝胆湿热，用于急性胰腺炎、急性胆囊炎。

Description

一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物

技术领域

本发明提供一种中药组合物,具有清泻肝胆湿热的作用，用于治疗急慢性胆囊炎,急慢性胰腺炎。

背景技术

胆囊炎是胆囊疾病中最常见的一种，临床常见的有急慢性之分，并多数合并胰腺炎，女性发病率偏高，发病年龄多数在20～50岁之间，急性胆囊炎可能是第一次发作，也可能在慢性胆囊炎基础上屡次发作，发作时患者常呈急性病容。其主要临床表现为：腹痛，常发生于饱餐后的晚上，一般都很剧烈，呈持续性，有时呈阵发性加剧，开始时主要在上腹部，逐渐转移至右上腹，部分病例疼痛可放射至右肩背部。发热，体温常在38～39℃之间。同时可兼见食欲不振、恶心、呕吐、腹胀和大量嗳气等胃肠道症状。慢性胆囊炎往往缺少典型症状，亦可无症状，若无急性发作史，往往不易确诊，症状常表现为轻重不一的腹胀，上腹部或右上腹部不适，持续钝痛或右肩胛区疼痛，胃部灼热、嗳气、泛酸等消化不良症状，在进食油脂类食物后，症状可加重。 祖国医学认为本病是由于饮食不节、进食油腻之食品、寒温不调、情志不畅及虫积等凶素，导致肝胆气滞、湿热壅阻、通降失常而成，治疗应以疏肝利胆，理气除湿为主；急性胰腺炎为腹部外科常见病，近年来重型胰腺炎发病率逐渐增多。由于它对生理扰乱大，而且对各重要脏器损害明显，故死亡率甚高。

目前对急慢性胆囊炎、急慢性胰腺炎的药物治疗使用抗生素的较多，但因耐药性及毒副作用等问题，难于治疗，上述病症目前尚无理想的治疗药品，尤其对胆囊的细菌感染的抑制，促进胆汁的分泌，提高机体免疫力，减少复发的理想药品，尚有待开发。胆囊炎是一种比较常见的外科急腹症，发病率仅次于急性阑尾炎。一般多发生在中年人。从医学理论上讲，胆囊炎可以分为急性和慢性，但是实际上大多数为慢性，开始几次发病症状很轻，疼痛不太厉害，常被误认为胃病而不被引起注意，随后病变逐渐严重，在某些诱因作用下，突然表现为急性发作，上腹部靠右边剧烈地绞痛，不敢直腰，只好用手保护腹部，不敢碰，甚至疼得在地上打滚和喊叫。严重影响人们的生活、工作、学习。为此需要疗效迅速，效果确实，无毒副作用，可防止复发，并可较长期限服用的药物。

本发明人在研究治疗治疗急慢性胆囊炎,急慢性胰腺炎的药物时，查阅了大量相关文献，现整理如下：

柴胡皂甙：生物物理学报，2001,17（2）：《柴胡皂甙(I)对胰腺腺泡的拟膜受体激动剂作用》：研究了Bt                                                -cGMP和GDP对柴胡皂甙(J) [SA(J)]和CCK-8促大鼠胰腺腺泡酶分泌和增加[Ca]的抑制作用。Bt

-cGMP对SA(J)和CCK-8促酶分泌的抑制有相似的剂量依赖性，Bt-cGMP对SA(J)刺激的酶分泌动力学的抑制较对CCK-8滞后并持续。SA(J)诱发的胰腺腺泡单细胞[Ca]的变化与CCK-8的作用有所不同：[Ca]．峰值上升较慢且持续较长．井在峰后[Ca

]再次升高。GDP 亦抑制SA(J)刺激的酶分泌和[Ca]．增加的峰植。结果表明，SA(J)可激活胰腺腺泡细胞膜受体从而升高[Ca

]和促酶分泌。

黄芩苷：中国药业，2010,19（15）《黄芩苷药理作用研究进展》：张罗修等报道了黄芩苷对刺激剂Ca

载体A23l87诱导大鼠腹腔巨噬细胞PGE

 的合成有抑制作用，这可能提示了黄芩苷抗炎作用的部分机理。陈先福等应用兔感染性脑水肿模型，测定了黄芩苷、川芎嗪、甘露醇对血清和脑脊液(CSF)中磷脂酶A活性的抑制作用及改善脑水肿关系，结果显示黄芩苷与川芎嗪均可抑制磷脂酶A

活性和脂质过氧化，从而减轻脑水肿、降低颅内压。

厚朴酚：北京中医药，2009,28（7）《厚朴酚药理作用的研究进展》：Lin YR等在观察厚朴酚、不同疼痛模型干预作用以及是否存在运动协调及认知功能方面的副作用过程中发现，厚朴酚对生理性及神经性疼痛均无作用，却能够缓解炎性痛感；而且。即使大剂量应用、高于缓解疼痛剂量。也未发现有导致运动不协调和记忆功能减退等副作用。因此可以认为，厚朴酚具有减轻炎性疼痛作用且无明显副作用．可以用来治疗炎性疼痛。

大黄素：浙江创伤外科，2010,15（3）《大黄素对胰腺癌细胞作用的实验研究》：采用CCK-8法观察不同浓度的大黄素对人类胰腺癌细胞株PC-3细胞增殖的抑制作用：采用荧光显微镜和流式细胞仪观察细胞的凋亡及生长周期的变化；采用透射电镜观察其超微结构的变化；采用免疫组织化学的方法，观察凋亡相关基因蛋白(Fas，Fas-L)表达的变化。结果表明大黄素既能有效地抑制人类胰腺癌PC-3细胞株的生长，又可以诱导癌细胞凋亡，这可能与其能够调节PC-3细胞的Fas和Fas-L凋亡相关基因蛋白的表达有关。

枳实总黄酮：期刊林产化学与工业，2009,29（4）《枳实类黄酮体外抗氧化作用研究》:抗氧化活性测定结果显示，枳实提取物具有清除·OH、DPPH·及·O

的能力。纯化后的枳实提取物含总黄酮达到92.78% ，HPLC检测得知主要组分为黄烷酮，含柚皮苷38.47% 、橙皮苷2.14% 、新橙皮苷50.17%。可以说明，枳实黄酮类物质是清除自由基的有效成分

咖啡酸：西北药学杂志，1994,9（3）《咖啡酸和阿魏酸的抗缺氧作用》:咖啡酸化学名称为3，4-二羟苯丙烯酸，阿魏酸是咖啡酸苯环上的3位羟基换成甲氧基的衍生物，两者是众所周知的植物生长调节剂，广泛分布于植物中实验发现咖啡酸具有抗映氧和抗心肌缺血作用。咖啡酸在体内主要被代谢成阿魏酸因此可作为阿魏酸类药物，被进一步研究和开发。

芍药苷：芍药苷具有是一定的免疫调节功能。葛志东等用适量刀豆素诱导佐剂性关节炎，芍药苷在体外作用脾细胞悬液和腹腔巨噬细胞，发现对大鼠脾淋巴细胞IL-2和大鼠腹腔巨噬细胞产生的IL-1，均有增强作用，量效曲线成钟罩状。而且对脾淋巴细胞增殖反应有诱导作用，并且能使AA大鼠大量的低下的脾淋巴细胞增殖反应恢复和接近正常水平，表明芍药苷具有浓度和机能依赖性的双向免疫调节作用。

绿原酸：绿原酸(chlorogenic acid,CGA)存在于多种植物之中,具有广泛的药理作用,体外研究显示CGA不仅可显著增强流感病毒抗原引起的T细胞增殖，并且能诱导人淋巴细胞及人外周血白细胞生成γ-IFN及α-IFN。CGA亦能提高大鼠体内的I 、IgG1及IL-4水平。在最近的研究中还发现CGA能够激活神经钙蛋白(cal-cineurin)从而增强巨噬细胞功能。

甘草酸：药物评价研究，2011,34（5）《甘草酸的药理作用研究进展》 :甘草酸对癌前病变的发生均有明显抑制作用，对病变过程中DNA 损伤修复有明显的保护作用，使DNA 修复功能接近正常水平，从而降低了DNA的变异概率。甘草酸单铵盐对小鼠艾氏腹水癌及肉瘤均有抑制作用，甘草酸还能抑制皮下移植的吉田肉瘤；甘草酸的代谢产物18β-甘草次酸的C20 位上的羧基能够与氨基聚乙二醇的氨基缩合形成18β-甘草次酸的聚乙二醇轭合物。18β-甘草次酸的聚乙二醇轭合物的水溶性比18β-甘草次酸高出约280倍；用B16 小鼠黑色素瘤细胞测定该化合物的抗肿瘤活性，结果表明其抗肿瘤活性与对照物18β-甘草次酸相当。甘草酸也可抑制子宫内膜癌的发生和发展，抑制人胃癌KATOIII 细胞和白血病原髓细胞HL60 的增殖，导致癌细胞凋亡。

发明内容

本发明提供一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物，具有清泻肝胆湿热的作用，用于治疗急慢性胆囊炎,急慢性胰腺炎。

本发明药物各组分用量也是经发明人进行大量摸索总结得出，各组分用量在下述重量范围内都具较好疗效：

柴胡皂甙8~15份、黄芩苷5~12份、厚朴酚7~16份、大黄素1~5份、枳实总黄酮9~18份、咖啡酸8~16份、芍药苷7~13份、绿原酸10~17份、法半夏7~13份、甘草酸2~7份。

优选的：

柴胡皂甙11.5份、黄芩苷8.5份、厚朴酚11.5份、大黄素3份、枳实总黄酮13.5份、咖啡酸12份、芍药苷10份、绿原酸13.5份、法半夏10份、甘草酸4.5份。

本发明中的上述各化合物、提取物可以通过现有技术中的提取方法获得。

本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。

本发明的积极效果是：根据中医理论和现代药理学实验方法充分证明该药物具有抗炎、镇痛、抗菌作用，功能主治清泻肝胆湿热，用于急性胰腺炎、急性胆囊炎。

具体实施方式

实施例1

柴胡皂甙80g、黄芩苷50g、厚朴酚70g、大黄素10g、枳实总黄酮90g、咖啡酸80g、芍药苷70g、绿原酸100g、法半夏70g、甘草酸20g。

实施例2

柴胡皂甙115g、黄芩苷85份、厚朴酚115g、大黄素30g、枳实总黄酮135g、咖啡酸120g、芍药苷100g、绿原酸135g、法半夏100g、甘草酸45g。

实施例3

柴胡皂甙150g、黄芩苷120g、厚朴酚60g、大黄素50g、枳实总黄酮180g、咖啡酸160g、芍药苷130g、绿原酸170g、法半夏130g、甘草酸70g。

本发明中的上述各化合物、提取物可以通过现有技术中的提取方法获得。

下边通过主要药效学试验来进一步验证本发明，本发明药物以实施例2制成合剂，以下简称胰胆炎合剂。

1．试验材料 

1.1 试剂  胰胆炎合剂， 由吉林紫鑫药业股份有限公司生产， 批号 0 90 1 0 2 。清胰利胆颗粒， 由长春银诺克药业有限公司生产， 批号20090101。角叉菜胶， 由辽宁省药物研究所提供。醋酸， 由沈阳试剂厂出品，生产日期 2008年 7月。二甲苯， 由沈阳试剂厂出品， 生产日期2008 年5月。  

1.2 受试动物 昆明种封闭群小鼠，18~22 g ，wistar大鼠，140~160g 。以上动物由沈阳医学院实验动物中心提供， 实验动物合格证号为辽宁质合字0 8 2号。  

2．方法与结果 

2.1对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的影响取体重140~160 g wistar 雄性大鼠50只， 随机分成5组， 每组10只， 即对照组( 同容量的生理盐水)、胰胆炎合剂低、中、高剂量，分别为0.18 g/k g、0.36 g/k g、0.72g/k g、清胰利胆颗粒 2.3 4g/kg 。用玻璃容器法测量每鼠右后肢正常足容积，采用灌胃给药，每天1次， 连用3天， 末次给药30min后，分别在大鼠右后肢足下注射1%角叉菜胶 0.1mL/只致炎，随后 1、2、4、6 h 按上法测每鼠足容积，并分别计算肿胀率，各给药组与对照组比较并进行t检验，结果见表 1 。

表1胰胆炎合剂对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的影响

 

注：与对照组比较

P< 0.01

 由表 1可以看出胰胆炎合剂低、中、高剂量组对角叉菜胶引起的大鼠足胀有明显的抑制作用，与对照组比较，差异非常显著。其作用强度略强于清胰利胆颗粒。  

2.2 对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响 

取小鼠50只，体重18~ 22g，雌雄兼用，随机分成5组，每组10只，即对照组( 同容量生理盐水)、胰胆炎合剂低、中、高剂量组,分别为0.26 g/kg、0.52 g/kg、1.04g/kg、清胰利胆颗粒组3.4 g/kg、采用灌胃给药，每日1次，连续3天，末次给药后30min，分别将二甲苯滴于小鼠右耳，15min后处死动物，用6 mm打孔器沿左右耳廓相同部位打孔，两侧耳片分别称重，以两耳片重量差值作为肿胀度，各给药组与对照组比较并进行t检验， 结果见表2。

表2 胰胆炎合剂对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响

 注：与对照组比较**P< 0.01

胰胆炎合剂低、中、高剂量组对二甲苯引起的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用， 与对照组比较，差异非常显著。其作用强度于清胰利胆颗粒相当。 

2.3扭体法 

取体重 18～22g小鼠5O只，随机分为5组，每组1O只，即对照组(同容量生理盐水)、胰胆炎合剂低、中、高剂量组,分别为0.26 g/kg、0.52 g/kg、1.04g/kg、清胰利胆颗粒组(3.4g/kg)，采用灌胃给药，每日1次，连续3天,末次给药40min 后，每鼠分别腹腔注射0.5%，醋酸0.2mL/只，观察各组小鼠15min内出现的扭体次数(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)、计算各组小鼠扭体次数均值，各给药组与对照组比较并进行t检验，实验结果见表3。由表3可以看出，胰胆炎合剂低、中、高剂量组小鼠扭体次数明显减少，与对照组比较，差异非常显著。

  表3 胰胆炎合剂对醋酸引起的小鼠扭体次数的影响

 注：与对照组比较**P< 0.01

2.4  热板法  

调节恒温装置，使水温控制在(55±0.5)℃。热板产热 10min后，取18~2 2g雌性小鼠若干只， 将小鼠分别置入热板上，以舐后足作为疼痛的反应指标， 自小鼠放在热板上至出现舐后足所需时间为该鼠的疼痛反应时间(痛阙值)。凡舐后足时间小于5s或大于30s小鼠弃之不用。选合格小鼠5O只， 随机分为 5组 ， 每组 1O只，即对照组( 同容量NS )、胰胆炎合剂低、中、高剂量组,分别为0.26 g/kg、0.52 g/kg、1.04g/kg、清胰利胆颗粒组3.4g/kg，采用灌胃给药，于给药45min、60min、90min按上述方法，分别测各鼠的痛阈值，60s不舐后足者，立即取出， 其痛阙值按 60s计算之，各给药组痛阙值均值与对照组比较并进行t检验，实验结果见表4由表可以看出,胰胆炎合剂低、中、高剂量组痛反应时间(痛阙值)， 与对照组比较，差异非常显著。具有很好镇痛作用。

表4 胰胆炎合剂对热刺激引起的疼痛反应的影响

注：与对照组比较**P< 0.01

2.5 抗菌作用 

将胰胆炎合剂配成0.5g／mL，采用试管内药液稀释法，对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、金葡菌、变形杆菌等进行抗菌效价测定。取13mm×100mm灭菌有棉塞的试管8支，编号排列在试管架上，于每管中先加入灭菌肉汤2.0mL，然后从第1管到第6管加入不同浓度的胰胆炎溶液，在1～7管接种试验细菌，第8管加药不加菌，经一定时间培养，找出抑制细菌生长的最低浓度，结

果表明：胰胆炎合剂对葡萄球菌、链球菌、金葡菌、大肠杆菌等有明显的抑制作用，结果见表5。由表5可以看出，胰胆炎合剂对葡萄球菌、链球菌、金葡菌、 大肠杆菌的抑菌效价为1:16，药液含量为 0.031g/mL，该药有较强的抑菌作用。  

表5胰胆炎合剂抑菌效价试验结果

 注：“+”表示有菌生长；“-”表示无菌生长。7管为加菌不加药对照；8管为加药不加菌对照。

3 讨论

本实验研究结果显示：胰胆炎合剂对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀和由二甲苯引起的小鼠耳肿胀有明显的抑制作用；对醋酸和热刺激引起的小鼠疼痛反应有明显的抑制作用；对葡萄球菌、链球菌、金葡菌、大肠杆菌等有很好的抑制作用。综上所述，可以认为胰胆炎合剂具有抗炎、镇痛、抗菌作用。以上药效量与该药的功能主治清泻肝胆湿热，用于急性胰腺炎、急性胆囊炎等基本相符合。  

Claims (1)

1.一种用于治疗急慢性胆囊炎和急慢性胰腺炎的药物组合物,其特征在于：是由如下重量份数比的原料药制成的：柴胡皂甙11.5份、黄芩苷8.5份、厚朴酚11.5份、大黄素3份、枳实总黄酮13.5份、咖啡酸12份、芍药苷10份、绿原酸13.5份、法半夏10份、甘草酸4.5份。