CN102579405A - 一种盐酸噻氯匹定缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种含有盐酸噻氯匹定的缓释胶囊及其制备方法，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量百分比计，所述缓释微丸由75～97％的含药丸芯和3～25％的缓释包衣层组成。本发明的盐酸噻氯匹定缓释胶囊由千百个粒径均匀的缓释微丸组成，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度更高，一天服用1次能够12小时持续释药抗血栓。本发明的制备方法采用挤出滚圆法制备含药丸芯，采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。

Description

一种盐酸噻氯匹定缓释胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸噻氯匹定缓释制剂的技术领域，尤其涉及一种盐酸噻氯匹定缓释胶囊及其制备方法。它属于一种抗血栓药的缓释制剂。

背景技术

血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病，全球每年脑血栓、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残，而脑血栓中风的发病人群多达700万，其中100万人死亡，大部分幸存者留有后遗症，需长期住院或家庭照顾。抗血栓药用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主，临床主要用于急性心肌梗塞和中风栓塞的治疗及预防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。抗血栓药分为抗凝血药、抗血小板聚集药和溶栓药。

噻氯匹定(Ticlopidine)为血小板聚集抑制剂。血小板的活化受多种因素的影响，其中二磷酸腺苷(ADP)起关键作用。当二磷酸腺苷与其特异性受体结合后，可活化血小板膜表面的纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb-IIIa复合物)，并使其结合纤维蛋白原进而引起血小板聚集(I期聚集)。另外，血小板活化后又可释放二磷酸腺苷，导致血小板进一步聚集(II期聚集)。噻氯匹定对ADP诱导的血小板聚集(包括I期及II期聚集)有强力的抑制作用，且作用持久。此外，噻氯匹定可降低纤维蛋白原浓度与血液粘滞性，并提高全血及红细胞的滤过率。临床上用于预防脑血管、心血管及周围动脉硬化伴发的血栓栓塞，其中包括首发与再发脑卒中，暂时性脑缺血发作与单眼视觉缺失、冠心病及间歇性跛行等，亦可用于心外科手术体外循环时，以预防血小板丢失。

盐酸噻氯匹定在水中的溶解度约为76mg/ml，pKa值7.64，为高溶解高渗透性(ClassI类)药物，半衰期为6小时，口服后易吸收，蛋白结合率为98％，生物利用度约为80％。其生物制剂学特性表明适宜开发为缓释制剂。

调释的噻氯匹定成分组合(专利号：US20090297597、WO2007011473，ELAN制药公司)，描述的为一天一次12小时释放的盐酸噻氯匹定缓释制剂及其制备工艺，该缓释制剂含有速释的盐酸噻氯匹定颗粒和缓释的盐酸噻氯匹定颗粒，两者按一定的比例混合后组成，口服后速释部分可以快速提供达到治疗的药物浓度，而缓释部分可以缓慢释放药物维持12小时的治疗浓度。

国内已有盐酸噻氯匹定缓释片生产上市，属于骨架型缓释片，缓释片在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，因此安全性较差。暂时没有缓释胶囊生产上市和注册申报，开发一天一次、12小时释放的盐酸噻氯匹定缓释胶囊具有很好的临床应用优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有作用持久、服药次数少、血药浓度平稳、安全性更高的盐酸噻氯匹定缓释胶囊。基于此，本发明还提供一种盐酸噻氯匹定缓释胶囊的制备方法。

微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的微小球形实体，根据不同治疗剂量和要求，微丸是将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小球形隔室内，个别微丸在制备上的失误或缺陷不至于对整体制剂的释药行为造成较大影响，大大减少了药物突释的发生。微丸口服后与胃肠道表面有较大的接触面，吸收良好且对局部的刺激性小，同时，微丸与片剂不同，前者基本上不受胃排空因素影响，故药物的吸收速度均匀，个体生物利用度差异也小。微丸有粒径均匀、流动性好、不易压碎等优点，特别是微丸丸芯表面包衣、制成定位、缓控释制剂、工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等包衣不均匀，可能会引起药物空释、脉冲的风险。由不同药物的微丸组成的缓释胶囊，可增加药物的稳定性、提高疗效、降低药物毒副作用等优点。

为解决以上技术问题，本发明的技术方案是：

一种盐酸噻氯匹定的缓释胶囊，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量百分比计算，所述缓释微丸由75～97％的含药丸芯和3～25％的缓释包衣层组成，其中：

含药丸芯包括：盐酸噻氯匹定40～65％以及赋型剂27～57％、粘合剂3～8％，以上各组分的重量百分比均以含药丸芯的总重量计算。

缓释包衣层包括：缓释材料3～25％、抗粘剂15～80％、增塑剂10～30％、致孔剂3～30％和遮光剂0.5～5％，以上各组分中，缓释材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，抗粘剂、增塑剂、致孔剂和遮光剂的重量百分比均以缓释材料的总重量计算。

优选地，所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

所述缓释材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素，优选地，甲基丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、EudragitRS、Eudragit RL中的一种或两种以上的混合物，乙基纤维素为Surelease或Aquacoat。

优选地，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述遮光剂为二氧化钛、色淀、氧化铁中的一种或两种以上的混合物。

上述优选处方制得的盐酸噻氯匹定缓释胶囊的体外释放度为：1小时25～50％，2小时45～70％，6小时＞75％。

优选地，所述的盐酸噻氯匹定缓释胶囊采用挤出滚圆法制备，包括如下步骤：

(1)含药丸芯的制备：将盐酸噻氯匹定和赋型剂混合均匀，加入粘合剂的纯化水溶液制成软材，采用挤出滚圆法制成20～40目的含药丸芯，干燥。

(2)包缓释层：将含药丸芯置于流化床中，包缓释包衣液，制得缓释微丸。

(3)熟化：将缓释微丸置于35℃～55℃烘箱中熟化8～24小时。

(4)制成胶囊：将熟化后的缓释微丸灌装到空心胶囊中。

包衣过程中的设备参数，进风量20～30HZ，进风温度为35～55℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为1.0bar，喷液速度为2～4g/min。

熟化采用恒温干燥箱，温度控制在30℃～50℃，熟化时间为8～24小时。

本发明制得的盐酸噻氯匹定缓释胶囊由千百个粒径均匀的缓释微丸组成，个别微丸在制备上的失误或缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此比缓释片更安全，对胃肠道的刺激性更小，血药浓度更加平稳，生物利用度更高，一天服用1次能够12小时持续释药。

本发明的制备方法采用挤出滚圆的方法制备含药丸芯，粒径为20～40目，采用流化床包缓释衣层，工艺简单，易于工业化大生产。

附图说明

图1～图3：为本发明实施例一～实施例三制得的盐酸噻氯匹定缓释胶囊在体外多种释放介质中1、2、4、6、8、12小时的释放曲线图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例一：

1、含药丸芯的制备：

制备工艺：将盐酸噻氯匹定与微晶纤维素、乳糖采用等量递增的方法混合均匀，用纯化水制成软材，采用挤出滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，60℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的苏丽丝加入到纯化水中，使其充分分散，搅拌45min，将含药丸芯置于流化床中，调整各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至10％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ、进风温度：45～55℃、物料温度：40～45℃，雾化压力：1.0bar、喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：50℃烘箱中熟化12小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时取样，用UV法在233nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。结果如下：

实施例二：

1、含药丸芯的制备：

制备工艺：将盐酸噻氯匹定与乳糖、微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，用纯化水制成软材，采用挤出滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，60℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的滑石粉和二氧化钛，加入到纯化水中搅拌45min，加入尤特奇NE30D水分散体使其充分分散，继续搅拌45min，备用。将含药丸芯置于流化床中，调节各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至3％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ，进风温度：35～45℃，物料温度：30～35℃，雾化压力：1.0bar，喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：40℃烘箱中熟化24小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时取样，用UV法在233nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。结果如下：

实施例三：

1、含药丸芯的制备：

制备工艺：将盐酸噻氯匹定与微晶纤维素、甘露醇采用等量递增的方法混合均匀，PVP-K30溶解于纯化水中，将上述混粉制成软材，采用挤出滚圆机制微丸，筛板粒径为0.8mm，60℃烘箱干燥，过筛，选取20～40目含药丸芯，进行包衣。

2、包缓释层：

将处方量的滑石粉和二氧化钛，加入到纯化水中搅拌45min，加入柠檬酸三乙酯、尤特奇RS30D和RL30D水分散体使其充分分散，继续搅拌45min，备用。将含药丸芯置于流化床中，调节各工艺参数，保证流化状态，包衣增重至10％。

流化床的工艺参数：进风量：20～30HZ，进风温度：35～45℃，物料温度：30～35℃，雾化压力：1.0bar，喷液速度：2～4g/min。

3、熟化：40℃烘箱中熟化24小时。

4、制得胶囊：胶囊填充，即得。

将制得样品，分别采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，用转篮法，以100转/分钟，分别在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时取样，用UV法在233nm波长处测定吸收度，计算累积释放度。结果如下：

效果验证

体外释药试验：

取实施例一、二、三制得的缓释胶囊作为样品，按UV法检测，采用pH1.2盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.2磷酸盐缓冲液和水作为释放介质，分别在1、2、4、6、8、12小时进行体外释放度测定，由释放度检测数据及图1～图3中可以看出，3批样品在多种释放介质中12小时内释放均匀，均符合一级释药动力学过程，表明在体外具有缓释特性，可进一步体内释药的研究。

以上对本发明进行了详细介绍，文中应用具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种盐酸噻氯匹定的缓释胶囊，其特征在于，由缓释微丸和空心胶囊两部分组成，按重量百分比计算，所述缓释微丸由75～97％的含药丸芯和3～25％的缓释包衣层组成，其中：

含药丸芯包括：盐酸噻氯匹定40～65％、赋型剂27～57％、粘合剂3～8％，以上各组分的重量百分比以含药丸芯的总重量计算。

缓释包衣层包括：缓释材料3～25％、抗粘剂15～80％、增塑剂10～30％、致孔剂3～30％和遮光剂0.5～5％，以上各组分中，缓释材料的重量百分比以含药丸芯的总重量计算，抗粘剂、增塑剂、致孔剂和遮光剂的重量百分比均以缓释材料的总重量计算。

2.根据权利要求1所述的盐酸噻氯匹定缓释胶囊，其特征在于，

所述赋型剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一种或两种以上的混合物。

所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

所述缓释材料为甲基丙烯酸树脂聚合物或乙基纤维素的一种或两种以上的混合物。

所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛中的一种或两种以上的混合物。

所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一种或两种以上的混合物。

所述致孔剂为乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

所述遮光剂为二氧化钛、色淀、氧化铁中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的盐酸噻氯匹定缓释胶囊，其特征在于，体外释放度为：1小时25～50％，2小时45～70％，6小时＞75％。

4.根据权利要求1所述的盐酸噻氯匹定缓释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

(1)含药丸芯的制备：将盐酸噻氯匹定和赋型剂混合均匀，用纯化水制成软材，采用挤出滚圆法制成20～40目的含药丸芯，干燥。

(2)包缓释层：将含药丸芯置于流化床中，包缓释包衣液，制得缓释微丸。

(3)熟化：将缓释微丸置于35℃～55℃烘箱中熟化8～24小时。

(4)制成胶囊：将熟化后的缓释微丸灌装到空心胶囊中。

包衣过程中的设备参数，进风量20～30HZ，进风温度为35～55℃，物料温度为25～45℃，雾化压力为1.0bar，喷液速度为2～4g/min。

熟化采用恒温干燥箱，温度控制在30℃～50℃，熟化时间为8～24小时。

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