CN102557990B - (1s，4r)n-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备方法 - Google Patents

(1s，4r)n-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(1S，4R)N-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备方法。本发明通过在1R，4S)N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的“N”上引入一个吸电子的保护基团，然后在比较温和的碱性醇溶液下开环得到相应构型羧酸甲酯。本发明反应条件温和，收率高，后处理方便，具有工业化放大生产的优势。

Description

(1S,4R)N-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体及其单一对映体异构体适合工业化生产的新制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯类化合物是重要的医药中间体，可用于合成多种取代环戊烷衍生物，如治疗和预防流感病毒的帕拉米韦以及其它的药物，具有很大的市场价值。
用来制备(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体及其单一对映体异构体的常用方法是以2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，在强酸条件如SOCl2或通入氯化氢气体的条件下开环。这一方法虽收率较高，但在工业生产过程中放热剧烈，对设备腐蚀性强，操作安全性差，需要对其放大生产工艺进行进一步优化。
Abe Takumi等人在文献（Heterocycles,75(12),2931-2936，2008）中描述了一种开环方法：先在2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮环上引入Boc保护基，然后以PhB(OH)2/RhCl(COD)2/KOH体系开环。但该方法必须在高温微波等条件下进行，不适合工业生产。
发明内容
针对上述领域中的缺陷，本发明以2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮环为原料，先在N上引入吸电子基基团，然后在碱性水溶液或醇溶液中开环，反应条件温和，收率高，后处理方便，具有工业化放大生产的优势。
本发明涉及结构式(I)所示(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯外消旋体制备方法，
Figure GDA0000435418250000021
其中R1为氢，烷（氧）基，环烷（氧）基，芳（氧）基，芳烷（氧）基，R2为氢，烷基，环烷基，芳基和芳烷基，其特征在于，采用式（III）所示的化合物在碱性溶液下开环得到，所述碱性溶液可为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的水溶液或醇溶液，或者为C1-C6的直链烷烃或环烷烃的醇钠、醇钾的醇溶液。
Figure GDA0000435418250000022
其中式（III）通过将式II所示化合物与R1C(=O)OC(=O)R3或R1C(O)X反应得到，其中R3为氢、烷（氧）基、环烷（氧）基、芳（氧）基、芳烷（氧）基；X可为Cl、Br。
Figure GDA0000435418250000023
结构式IV所示化合物的制备方法，
Figure GDA0000435418250000024
其中R1为氢，烷（氧）基，环烷（氧）基，芳（氧）基，芳烷（氧）基，R2为氢，烷基，环烷基，芳基和芳烷基，其特征在于将式（VI）所示的化合物在碱性溶液中开环得到，所述碱性溶液可为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的水溶液或醇溶液，或者为C1-C6的直链烷烃或环烷烃的醇钠、醇钾的醇溶液。
Figure GDA0000435418250000031
其中式（VI）通过将式V所示化合物与R1C(=O)OC(=O)R3或R1C(O)X反应得到，其中R3为氢、烷（氧）基、环烷（氧）基、芳（氧）基、芳烷（氧）基；X可为Cl、Br。
Figure GDA0000435418250000032
结构式VII所示化合物的制备方法，
Figure GDA0000435418250000033
其中R1为氢，烷（氧）基，环烷（氧）基，芳（氧）基，芳烷（氧）基，R2为氢，烷基，环烷基，芳基和芳烷基，其特征在于将式(V)所示的化合物IX在碱性溶液中开环得到，所述碱性溶液可为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的水溶液或醇溶液，或者为C1-C6的直链烷烃或环烷烃的醇钠、醇钾的醇溶液。
Figure GDA0000435418250000034
其中式（IX）通过将式VIII所示化合物与R1C(=O)OC(=O)R3或R1C(O)X反应得到，其中R3为氢、烷（氧）基、环烷（氧）基、芳（氧）基、芳烷（氧）基；X可为Cl、Br。
所述开环反应为将式（I）、（IV）或（VII）所示的化合物，与0.03-0.08当量的碱性溶液中的碱于-10-0℃反应。
其中R1，R3为C1-C7烷基、环烷基或烷氧基，R2为C1-C7的烷基或环烷基。
R1为叔丁氧基，R2为甲基，X为Cl。
其中的碱性溶液为甲醇钠的甲醇溶液。
采用本发明通过在化合物(II)的外消旋体或单一异构体的“N”上引入一个吸电子的保护基团，然后在比较温和的碱性条件下开环制备得化合物I。化合物I(4-取代酰胺)-2-环戊烯-1-羧酸酯类化合物是重要的医药中间体，可用于合成多种取代环戊烷衍生物，如治疗和预防流感病毒的帕拉米韦，以及其它的药物，具有很大的市场价值。
将式II所示2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮与R1C(=O)OC(=O)R3或R1C(O)X反应得到化合物III。
Figure GDA0000435418250000041
当选择R1C(=O)OC(=O)R3与II反应时，R1优先选择各种烷氧基或芳氧基取代，如：叔丁氧基、苯氧基、对甲基苯氧基、对硝基苯氧基等，其中R3可为氢，烷（氧）基，环烷（氧）基，芳基，芳烷（氧）基等。当选择R1C(O)X与II反应时，R1优先选择各种烷基或芳基取代，X可为Cl，Br。
将化合物III在碱性溶液下开环，得到化合物I。
Figure GDA0000435418250000042
其中的碱性溶液可为各种碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐的水溶液或醇溶液，亦可为1碳单位至6碳单位直链烷烃或环烷烃的醇钠、醇钾的醇溶液；在本发明中优先选择直链烷烃或环烷烃的醇钠、醇钾的醇溶液，如甲醇钠的甲醇溶液、乙醇钠的乙醇溶液等。
本专利中，除非另作说明：
“烷基”包括1-8个碳原子的直链和支链，以1-3个碳原子为佳。烷基可包括例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等。
“环烷基”表示3-8个碳原子的饱和单环结构，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“芳基”表示非取代碳族芳香环基团，例如苯基，萘基等，以苯基为佳。
“芳烷基”表示含芳基取代的含1-6个碳原子的烷基，例如苄基，苯乙基等。
本文中除非另作说明，芳基和芳烷基上的取代基为一个或多个卤素，以一个或两个为佳。
在本发明的优选实施方式之一种，所述过程用于制备R1为叔丁基，R2为甲基的化合物(1)。
本发明涉及如方案1所示制备化合物3的方法：
方案1
Figure GDA0000435418250000051
具体地说，化合物1与二碳酸二叔丁酯和碱反应生成化合物2，化合物(2)为已知化合物，或可用已知方法制得；所述碱为4-二甲氨基吡啶，用量0.008-0.01当量为佳；反应温度为室温为佳。
将化合物(2)的甲醇溶液冷却至-10-0℃，以-5℃为佳，然后与0.03-0.08当量(以0.05当量为佳)甲醇钠反应。反应完后，在低温下迅速将pH调节至3-5(以4-5为佳)。
附图说明
图1是根据本发明的高效液相色谱检测图
检测条件：
柱：CHIRALCELR OD-H.150*4.6mm
流动相：己烷/IPA=98/2
流速：0.8ml/分钟
温度：30℃
检测时间：35分钟
加入量：10μl
检测项目：UV
波长：220nm
其中A是表示峰值面积的柱状图，B是对应图A的峰值数据图表。
具体实施方式
以下实施例的目的在于说明而非限定。
实施例1
（1）(1R，4S)N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（2）
室温下依次将(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（1）(4.5g,0.04mol)，DMAP(43.8mg,0.36mmol)溶于45mL无水THF（无水四氢呋喃）中，搅拌下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(10.8g,0.05mol)，加完后室温下搅拌过夜，减压蒸去溶剂，得黄色固体。将固形物悬浮在30mL正己烷中，打浆搅拌1小时，抽滤，正己烷洗涤2-3遍，真空干燥得淡黄色固体产物。
产量：5.2g。收率：96%。MS(M+1)：210。HPLC纯度：99.7%(220nm)，光学纯度：>99%(de值，220nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.91(dd,J=5.3,2.2Hz,1H),6.76–6.56(m,1H),5.04–4.88(m,1H),3.51–3.30(m,1H),2.36(dt,J=8.5,1.6Hz,1H),2.16(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),1.52(s,9H).
（2）
由(1R，4S)N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备(1S，4R)N-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯（3）
将化合物(1R,4S)-(-)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(7.3g,0.035mol)溶于70mL甲醇中，体系用冰盐浴冷却至-10℃，搅拌下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(17.5mL,1.75mmol,0.1mol/L)，维持温度-10–0℃，加完后在此温度下继续搅拌约1小时至反应完全，滴加稀盐酸(2N)调节pH值至4-5。然后依次加入100mL水及200mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体产物。
产量：8.0g，收率：95%。MS(M+1)：242。HPLC纯度：97.1%(220nm)。
光学纯度：>99%(de值，220nm)。如图1所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.03–5.74(m,2H),5.13–4.86(m,1H),4.85–4.70(m,1H),3.71(s,3H),3.48(dd,J=8.1,3.9Hz,1H),2.51(dt,J=13.9,8.5Hz,1H),1.86(dt,J=13.9,4.1Hz,1H),1.44(s,9H)。

Claims (1)

1.(1S，4R)N-叔丁氧羰基-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
将化合物(1R，4S)N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮0.035mol溶于70mL甲醇中，体系用冰盐浴冷却至-10℃，搅拌下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液1.75mmol，维持温度-10–0℃，加完后在此温度下继续搅拌约1小时至反应完全，滴加2N稀盐酸调节pH值至4-5；然后依次加入100mL水及200mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相，水相用乙酸乙酯200mL萃取，合并有机相，用饱和食盐水200mL洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得黄色油状液体产物。
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RHODIUM-CATALYZED ARYLATION OF 2-AZABICYCLO[2.2.1]HEPT-5-EN-3-ONE WITH ARYLBORONIC ACIDS UNDER MICROWAVE IRRADIATION;Takumi Abe等;《HETEROCYCLES》;20081231;第75卷(第12期);第2933页Table 1，第2931-2933页 *
RHODIUM-CATALYZED ARYLATION OF2-AZABICYCLO[2.2.1]HEPT-5-EN-3-ONE WITH ARYLBORONIC ACIDS UNDER MICROWAVE IRRADIATION;Takumi Abe等;《HETEROCYCLES》;20081231;第75卷(第12期);第2931-2936页 *
Takumi Abe等.RHODIUM-CATALYZED ARYLATION OF 2-AZABICYCLO[2.2.1]HEPT-5-EN-3-ONE WITH ARYLBORONIC ACIDS UNDER MICROWAVE IRRADIATION.《HETEROCYCLES》.2008,第75卷(第12期),第2933页Table 1，第2931-2933页.
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