CN102552447A - 一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。其生产过程包括：超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

Description

一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种牛膝汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。

我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。

新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。

牛膝汤源于《宋·太平惠民和剂局方》。方由滑石八两，当归(去苗、酒浸)、木通，各六两；牛膝(去苗、酒浸、焙)、瞿麦，各四两；冬葵子五两组成。功能主治：治产儿已出，胞衣不下，脐腹坚满，胀急疼痛，及子死腹中不得出者，亦宜服之。

滑石的药理作用：

滑石的主要成分为硅酸镁，通常一部分MgO为FeO所替换。此外，尚含氧化铝(Al2O3)，杂有黏土、石灰、铁等。滑石粉外用，撒布于发炎或破损组织的表面时，可形成保护性膜。既可减少局部摩擦，防止外来刺激，亦能吸收大量化学刺激物或毒物。并有吸收分泌液，促进干燥、结痂作用。内服时可以保护胃肠黏膜而发挥镇吐、止泻作用，尚可阻止毒物在胃肠道的吸收。将10％的的滑石粉加入培养基内(平板法)，可见到滑石粉对伤寒杆菌、副伤寒杆菌有抑制作用。用纸片法，则仅对脑膜炎双球菌有轻度的抑菌作用。

当归的药理作用：

当归性味甘、辛，温。归肝、心、脾经。功能与主治：补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，***，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。当归的药理作用：当归及其阿魏酸钠有明显的抗血栓作用。大鼠实验表明，当归可使血栓干重量显著减少，血栓增长速度较对照组下降，血栓长度缩短，血浆凝血酶原时间及白陶土部分凝血活酶时间显著延长。当归是中医“补血、活血”要药，临床和实验研究显示较好疗效.当归水浸液给小鼠口服能显著促进血红蛋白及红细胞的生成.其抗贫血作用可能与所含的维生素B12、烟酸、亚叶酸及生物素、叶酸等成分有关。阿魏酸具有抑制肝合成胆固醇的作用.当归及其成分阿魏酸的抗氧化和自由基清除作用对血管壁来说，具有保护内膜不受损伤的作用，使脂质在动脉壁的进入和移出保持正常的动态平衡，也不利于血小板粘附和聚集于血管壁上；其降胆固醇作用可抑制脂质沉积于血管壁；其抗血小板功能作用又可阻止附壁血栓形成，当归及其成分阿魏酸的这三种药理作用互相协调，可望产生抗动脉粥样硬化的效应。

当归在体外对人血超氧化物歧化酶(SOD)有十分显著的激活作用。各种方法证明阿魏酸是一种抗氧剂。当归对高脂血症有降血脂作用，其作用同安妥明等药物相似。对动物和人离体细胞内2、3-二磷酸生成有促进作用，降低血红蛋白与氧的亲和力，促进带氧血红蛋白在组织中释放氧，从而增加了红细胞运输氧的功能。当归对脑缺氧、缺血后再灌注脑组织脂质过氧化物增高有明显的抑制作用。所含的阿魏酸有直接减少H202含量，并与膜磷脂酰乙醇胺结合，通过直接消除自由基，抑制氧化反应和自由基反应等拮抗自由基对组织的损害。

当归对中枢神经***的抑制作用早有报道。日本学者报道日本太和当归挥发油有镇静、催眠、镇痛、麻醉等作用。藁本内酯对中枢神经***有广泛的抑制作用，并有与安定剂相似作用，而本身无明显催眠作用，仅起到加强催眠药的作用。因此，初步认为当归对中枢神经的抑制作用，可能藁本内酯是出现药理活性的主要成分，其作用很可能涉及大脑边缘***，但其作用机制究竟为何，有待进一步研究。

当归对体外痢疾、伤寒、副伤寒、大肠杆菌、白喉杆菌、霍乱弧菌及a、B溶血性链球菌等均有抗菌作用。Po本品可减少小鼠毛细血管通透性。外用能加速兔耳创面愈合，使局部充血、白细胞和纤维浸润，新生上皮再生，对局部组织有止血和加强末梢循环作用。说明当归有抗菌、消炎作用。临床可用于化脓性上颌窦炎、急性肾炎、骼静脉炎、硬皮病及牛皮癣等病症。当归热水提取物对慢性风湿性病实验动物模型在其佐剂关节炎急性发作时有明显的抑制作用。

木通的药理作用：

1.利尿作用实验证明，木通有明显的利尿作用。木通酊剂给家兔口服、木通煎剂给家兔口服或静脉注射均有明显的利尿作用。但其灰分则无利尿作用。说明使其产生利尿作用的不是钾盐，而是其他的有效成分。

关木通煎剂给麻醉犬和兔静脉注射时均见短时间尿量减少，未见利尿作用。而正常人口服，则尿量有所增加，但氯化物排出则较对照组为少。

2.对心血管***的作用关木通煎剂对离体蟾蜍、豚鼠的心脏有类似洋地黄样的作用，研究证明该作用是由其中所含的钙及鞣酸所引起。关木通煎剂(0.5～2g/kg)给麻醉兔和犬静脉注射，可使其血压立即上升，然后下降，并呈现持续时间较长的继发性血压降低现象。某些兔则只有血压降低。马兜铃酸剂量为1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg和10mg/kg时，给麻醉猫静脉注射，可使之血压升高，但心率无改变；若剂量增至20mg/kg时，则致心跳幅度和心率增加。马兜铃酸尚能使血管收缩；亦能加强肾上腺素的加压反应。

3.对平滑肌的作用关木通煎剂对离体小鼠小肠有兴奋作用，对离体小鼠未孕和已孕子宫有抑制作用。马兜铃酸对家兔在体和离体肠管及猫的在体子宫均有收缩作用。

4.其他作用马兜铃酸能提高吞噬细胞的活力，并能对抗***抑制吞噬细胞的作用。木通水浸剂和煎剂对多种致病性真菌有不同程度的抑制作用。

牛膝的药理作用：

1.对心血管***的作用牛膝醇提取液对离体蛙心及麻醉猫在体心脏均有一定的抑制作用。煎剂对麻醉犬心肌亦有明显的抑制作用。牛膝煎剂或醇提取液给麻醉犬、猫、兔等静脉注射，均有短暂的降压作用，血压下降时伴有呼吸兴奋，无急速耐受现象，降压作用的机制主要在于组胺的释放，同时也与心脏抑制和扩张外周血管有关。怀牛膝煎液给家兔静脉注射，能立即降低血压，之后又回升，但在一小时内始终低于给药前水平。怀牛膝流浸膏用于狗、家兔及蟾蜍等动物，有使血压下降作用，但时间不长；恢复后反有使血压一度轻微上升的作用。亦有报告指出，从粗毛牛膝中分离得到一个含有两种生物碱的混合物，其能使麻醉犬血压升高，呼吸兴奋，心脏收缩加强。怀牛膝尚具有降低大鼠全血黏度、红细胞压积、红细胞凝聚指数的作用，并能延长大鼠凝血酶原时间和血浆复钙时间。尚有实验表明：怀牛膝能使动物血液黏度下降，血流加速；亦能使动物血凝加快，可避免或缓解因血管破损引起的内出血。

2.兴奋子宫和抗生育作用牛膝流浸膏或煎剂对离体家兔子宫不论已孕、未孕均有兴奋作用。对收缩无力的小鼠离体子宫，则使收缩加强。对猫的未孕子宫呈弛缓作用，而对已孕子宫则发生强有力的收缩。牛膝总皂甙能使大鼠子宫收缩幅度增高，频率加快，张力增加，子宫收缩面积较给药前显著增大。牛膝总皂甙对大鼠离体子宫呈浓度依赖兴奋作用：0.125mg/ml时为引起子宫收缩的最小有效浓度；0.5mg/ml可引起子宫的最大收缩；浓度增至1.0mg/ml时，其收缩强度相应增加不明显，只表现为子宫面积收缩高峰前移，潜伏期缩短。对不同生理条件下的大鼠离体子宫均有明显兴奋作用，但对幼龄子宫作用很弱，对晚孕子宫作用最强。实验表明：牛膝总皂甙给家兔局部给药后1-4分钟内，未孕及中孕家兔在体子宫均可出现强烈的收缩，兴奋作用一般持续25分钟作用逐渐减弱。有报告指出，无论是在体内或是在体外经消炎痛预处理后，均明显减弱牛膝总皂甙对大鼠离体子宫的兴奋作用。提示牛膝总皂甙可能是通过PG的释放而兴奋大鼠子宫。实验证明：牛膝总皂甙兴奋大鼠子宫的作用与乙酰胆碱的释放无关。

怀牛膝苯提取物50-80mg/kg、氯仿提取物80-120mg/kg均有明显抗生育和抗早孕作用，前者尚有明显抗着床作用。怀牛膝总皂甙给小鼠灌胃有显著的抗生育作用，其作用随剂量的增大而增强；并有明显的抗着床作用。但对大鼠灌胃给药则无抗生育作用，亦无堕胎作用。有报告指出，蜕皮甾酮是怀牛膝抗生育的有效成分。

3.抗炎、镇痛作用牛膝酒剂对大鼠甲醛性脚肿有明显治疗作用。牛膝根200％提取液有较强的抗炎消肿作用，但该作用并非是通过肾上腺皮质释放皮质激素所致。有报告认为，牛膝的抗炎消肿机制是提高机体免疫功能，激活小鼠巨噬细胞***对细菌的吞噬作用以及扩张血管、改善循环、促进炎性病变吸收等。牛膝具有镇痛作用，牛膝煎剂腹腔注射能抑制酒石酸锑钾或醋酸所致的“扭体反应”。实验表明：河南产怀牛膝镇痛效果最佳，注射10分钟内即可出现作用。

4.对胃肠的作用动物实验证明：牛膝给麻醉犬、麻醉或正常兔静脉注射，能使其胃运动在短暂兴奋后转为抑制。牛膝对小鼠离体肠管有抑制作用。对豚鼠肠管有加强收缩作用。

5.其他作用牛膝煎剂或醇提取液给麻醉兔或犬静脉注射有轻度利尿作用。牛膝煎剂腹腔注射不能对抗由于***、戊四氮及咖啡因引起的小鼠惊厥，但在注射后半小时，动物外观略呈萎顿及活动减弱，发生中枢抑制现象。牛膝中之蜕皮甾酮对正常血糖无影响，但能使高血糖素、抗胰岛素血清、四氧嘧啶等引起的高血糖降低，并有改善肝功能，降低血清胆固醇的作用。

牛膝中含昆虫甾体***激素，能促进蛋白质合成。给小鼠腹腔注射或口服蜕皮甾酮或牛膝甾酮后，能使肝脏中由氨基酸合成蛋白质的量显著增加，其效果与强蛋白同化激素4-氯睾酮的作用相似。牛膝尚有抗老延寿作用。

瞿麦的药理作用：

1.利尿作用瞿麦煎剂对家兔、麻醉犬和不麻醉犬均有比较明显的利尿作用。瞿麦对钾***的影响大于钠，瞿麦中含钾量为500mg％，其利尿排钾作用可能与此有关。

2.对心血管的作用瞿麦对离体蛙心、兔心有很强的抑制作用；瞿麦穗煎剂对麻醉犬有降压作用，该作用可能系因心脏抑制所致。

3.对肠管的作用  实验表明，瞿麦煎剂对动物肠管有显著的兴奋作用，使离体兔肠紧张度上升；使麻醉犬在位肠管及狗慢性肠瘘之肠蠕动增强，而对张力无明显影响。苯海拉明、罂粟碱能拮抗此作用。

4.对子宫的作用瞿麦乙醇提取物对麻醉兔在体子宫及大鼠离体子宫肌条均有明显的兴奋作用。使麻醉兔子宫明显收缩、频率增加、张力提高；其兴奋子宫肌条的作用随剂量增加而加强，表现为频率增加，产生较持久的节律性收缩，少数子宫肌条可呈强直性收缩。瞿麦与***素E 2合用可产生协同作用，协同作用占70％。

5.其他作用  有报告指出，10％瞿麦煎剂在试管内8-12分钟能杀死血吸虫虫体。100％的煎液用于感染过血吸虫的家兔，虽不能减少死亡，但与对照组相比，可使余虫率减低、体重减轻缓慢、肝脏变化好转。亦有报告认为，瞿麦体外无杀灭血吸虫的作用，体内试验对感染血吸虫的小鼠无降低死亡率和杀灭成虫的作用。丁香油酚对致病性真菌、金黄色葡萄球菌以及肺炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、结核杆菌等均有抑制作用。

冬葵子的药理作用：

冬葵子性味甘、涩，凉。归大肠、小肠、膀胱经。功效：利尿通淋，下乳，润肠。本品甘寒滑利、滑润利窍，有利尿通淋、通乳汁、润肠而通便之功。冬葵子含脂肪油、蛋白质、锌、铁、锰、磷等10种微量元素。。花含花青素类。鲜冬葵含单糖6.8～7.4％，蔗糖4.1～4.6％，麦芽糖4.5～4.8％，淀粉1.2％。种子含15％～20％，其中亚油酸为主；叶含芸香甙，根含粘液质，其中有戊糖、戊聚糖、甲基戊聚糖、糖醛酸和微量甲基戊糖。

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出牛膝汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“牛膝汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号：200921c0704948。

进一步来看：本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。

其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

再进一步地，上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的滑石、当归、木通、牛膝微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的瞿麦、冬葵子微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

再进一步地，上述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出牛膝汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“牛膝汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向***、胃部粘膜吸收***、小肠吸收***、结肠吸收***等靶向***。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成有效成分的原料组成按重量配比为——滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。

进一步来看，本发明的牛膝汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强牛膝汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强牛膝汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强牛膝汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：

首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的滑石、当归、木通、牛膝微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60％的瞿麦、冬葵子微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz-120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出牛膝汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中：单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向***、胃部粘膜吸收***、小肠吸收***、结肠吸收***等靶向***。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为牛膝汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。

Claims (10)

1.一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新剂型有效成分的原料及重量配比——滑石8份、当归6份、木通6份、牛膝4份、瞿麦4份、冬葵子5份。

其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

3.根据权利要求1、2所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

6.一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的滑石、当归、木通、牛膝微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的瞿麦、冬葵子微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

10.根据权利要求9所述的一种牛膝汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。