CN102512383A - 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的供注射用帕瑞昔布钠药物组合物，该药物组合物具体包括帕瑞昔布钠和注射用附加剂，其中附加剂至少含有pH=7.8～8.0的磷酸盐缓冲液，其它附加剂选自甘露醇和氢氧化钠。本发明提供的供注射用帕瑞昔布钠药物组合物装于无色中性硼硅玻璃管制注射剂瓶，其稳定性良好，pH稳定，皮肤刺激小，同时方便运输、贮藏，为临床用药提供合理的制剂处方及制剂工艺，易于实现产业化。

Description

供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物。

背景技术

手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，它们除了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致周围性痛觉过敏。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周***素合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时可抑制中枢COX- 2表达，抑制中枢***素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。

伐地昔布的前体—帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，其具有理想的水溶性理化性质，注射后被酶水解，迅速转变成伐地昔布和丙酸，伐地昔布具有明确的镇痛作用。帕瑞昔布钠起效快且镇痛作用持久，单次静注40 mg后7～13 min出现镇痛作用，于2 h 内达最大效果。单次给药后止痛时间>6 h，单次40 mg静注效果优于***4 mg 静脉滴注。静脉单次注射40 mg 帕瑞昔布钠镇痛强度较高和持续作用时间较长，这可能与COX - 2主要作用部位在脑组织内有关，其所诱导的疼痛级联反应又处于炎性致痛反应的初始阶段，经***素等疼痛因子的协同作用，强化了疼痛效应。全麻苏醒期患者的脑功能处于恢复阶段、意识尚未完全清醒、存在不同程度的定向障碍，此时患者躁动除了与麻醉用药、低氧血症、气管导管刺激及导尿管刺激等因素有关外切口疼痛是引起躁动的主要原因这类患者对一些不良刺激比较敏感，躁动发生的具体机制不清，可能由于苏醒过快，中枢恢复时间不一，大脑皮质尚处于抑制状态时皮质下中枢以被解放，出现中枢局灶敏感化，这种功能完整性的缺失影响患者对感觉的反应和处理能力。帕瑞昔布钠的镇痛效果确切，对循环、呼吸***无抑制作用，是围术期镇痛的良好选择。

通用名：帕瑞昔布钠；

英文名称：Parecoxib Sodium；

化学名：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐；

CAS：198470-84-7；

分子式：C₁₉H₁₇N₂NaO₄S；

分子量：392.40；

适应症：用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险。

规格:(1)20mg;  (2)40mg(以帕瑞昔布计)；

用法用量：推荐剂量为40mg静脉注射(IV)或肌肉注射(IM)给药，随后视需要间隔6～12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注。疗程不超过3天。配制溶剂：可用于配制注射用帕瑞昔布钠的溶剂包括：氯化钠溶液9mg/ml(0.9﹪)、葡萄糖注射液50g/L(5﹪)、氯化钠4.5mg/ml(0.45﹪) 葡萄糖50g/L(5﹪)注射液。配制过程：采用无菌技术配制帕瑞昔布冻干粉(即帕瑞昔布钠)。去除黄色(20mg)/紫色(40mg)启扣盖，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡胶瓶塞的中央部分。用无菌注射器及针头吸取适用溶剂(20mg帕瑞昔布钠用1 mg溶剂配制，40mg帕瑞昔布钠用2mg溶剂配制)，然后将针头插进橡胶瓶塞中央向瓶内注入溶剂。轻轻旋转瓶体使粉末完全溶解并在使用前仔细检查配制成的溶液。将瓶内全部药液抽出供单次给药。配制后，帕瑞昔布钠溶液应在使用前进行目测，确定溶液是否有不溶性微粒或发生变色。若观察到溶液发生变色，出现絮状物或不溶性微粒，则不得使用。     本发明就是为临床提供一种供注射用的帕瑞昔布钠的药物组合物的制剂组成和配制工艺。采用了以磷酸盐缓冲液（pH=7.8~8.0），并使药物的pH稳定性得到了改善，贮存稳定期可达到36个月，在研制过程中意外发现在更宽的pH值范围内（pH7.5~8.5），以磷酸盐缓冲液、甘露醇和氢氧化钠为辅料的注射用帕瑞昔布钠药物组合物与国外市售帕瑞昔布钠制剂具有更优良的稳定性，并且通过药理实验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应，现有技术生产的帕瑞昔布钠药物组合物对存储、避光的要求都有非常严格的要求，经太阳光照射pH变化明显，在生产过程中都存在不便。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊缓冲***，特定工艺制备的帕瑞昔布钠药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了帕瑞昔布钠的稳定性差的问题，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明提供一种供注射用帕瑞昔布钠的稳定药物组合物，每支该药物组合物中帕瑞昔布20mg~40mg，优选为40mg。

本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物所采用的药用辅料（注射用附加剂）包括甘露醇、氢氧化钠和磷酸盐缓冲液缓冲液（pH=7.8~8.0），这里所述的氢氧化钠作为pH调节剂。

上述所说的磷酸盐缓冲液（pH=7.8~8.0）的配制方法为磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水使溶解成1000ml，即得。

本发明所述的磷酸盐缓冲液盐可以作为pH调节剂，也可作为稳定剂。

本发明所述的帕瑞昔布钠药物组合物的pH范围是7.5~8.5。

本发明在于提供一种供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，该注射用帕瑞昔布钠药物组合物对光稳定好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

     本发明在于提供本发明所述的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的帕瑞昔布钠药物组合物，对光稳定，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，含有帕瑞昔布钠和注射用附加剂，其特征在于：所述的帕瑞昔布钠装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶；所述的帕瑞昔布钠药物组合物由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计     20-40g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                     40-20g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml

所述的帕瑞昔布钠药物组合物由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶，其优选方案为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计       40g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                       20g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

本发明所述的帕瑞昔布钠药物组合物是采用如下方法制备的：

1)      称取磷酸氢二钾和磷酸二氢钾，加适量注射用水溶解至完全，备用；

2)      取1）中磷酸盐缓冲液90%，温度在40±5℃，加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至目测溶解完全；

3)      将2）溶液中加入药液体积0.1%的医用活性炭，搅拌至15分钟脱色，脱色完过滤除炭，补加适量注射用水至全量；

4)      取3）溶液，测定初始pH值，根据测定结果，采用10%氢氧化钠溶液微调药液pH值；

5)      采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤至可见异物合格；

6)      中间体质量控制：检测帕瑞昔布钠含量，pH值，可见异物等检测项目；

7)      根据中间体含量，调节装量，及确认装量范围，进行灌装，半压塞；

8)      将分装好的样品，装入冻干机中，冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻3-5小时，冻结后抽真空至2-10pa，在10~20小时，内缓慢均匀加热至-10~0℃，然后停止升温，保持温度干燥2-6小时，再在2-6小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥0.5-4小时，压塞，出箱；

9)      将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

以下对本发明更加详细的阐述：

本发明一方面提供一种供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，每1000支所述的帕瑞昔布钠药物组合物，其配方组成为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计       40g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                       20g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

本发明中，在对注射用帕瑞昔布钠药物组合物光的稳定性研究过程中，发现选用磷酸盐缓冲液盐缓冲***，再溶解帕瑞昔布钠，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且产品质量稳定，详见试验例1及试验例2。

     本发明人经过大量的试验研究发现，帕瑞昔布钠药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用帕瑞昔布钠药物组合物对光稳定，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：

1)      称取磷酸氢二钾和磷酸二氢钾，加适量注射用水溶解至完全，备用；

2)      取1）中磷酸盐缓冲液90%，温度在40±5℃，加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至目测溶解完全；

3)      将2）溶液中加入药液体积0.1%的医用活性炭，搅拌至15分钟脱色，脱色完过滤除炭，补加适量注射用水至全量；

4)      取3）溶液，测定初始pH值，根据测定结果，采用10%氢氧化钠溶液微调药液pH值；

5)      采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤至可见异物合格；

6)      中间体质量控制：检测帕瑞昔布钠含量，pH值，可见异物等检测项目；

7)      根据中间体含量，调节装量，及确认装量范围，进行灌装，半压塞；

8)      将分装好的样品，装入冻干机中，冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻3~5小时，冻结后抽真空至2~10pa，在10~20小时，内缓慢均匀加热至-10~0℃，然后停止升温，保持温度干燥2~6小时，再在2~6小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥0.5~4小时，压塞，出箱；

9)      将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

处方中的注射用水量影响成品的溶解性能，用水量小则复溶时间长，不利于临床使用，用水量大则会延长冻干时间，降低了冻干效率，经过试验例3所述摸索，本发明确定了处方中所述注射用水使用量。

本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0.1%。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对帕瑞昔布钠并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定帕瑞昔布钠的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中帕瑞昔布钠含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在40~50℃，效果最佳，详见试验例4。

经过试验例5 所述的筛选方法，确定了制备工艺中的冻干过程，预冻温度，升华阶段升温温度和时间，干燥阶段干燥温度和干燥时间，制得的成品质量符合规定。

按照本发明方法制得的注射用帕瑞昔布钠药物组合物经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)        本发明所提供的新的注射用帕瑞昔布钠药物组合物彻底解决了帕瑞昔布钠的遇光pH值不稳定问题。

2)        本发明所提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)        本发明所提供的新的帕瑞昔布钠组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)        本发明所提供的新的帕瑞昔布钠组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用帕瑞昔布钠药物组合物对光稳定，稳定性好。

5)        本发明经过反复摸索，确定了采用磷酸盐缓冲***配制药液***，优化制剂工艺，是其制剂稳定性显著优于市售样品的决定性因素。

6)        制备中经过反复试验摸索，找到了更为适合该药物冻干工艺的关键冷冻时间和温度范围，尤其采用了梯度降温的方法，提高了产品质量，改善了产品外观，使其更加饱满，更加易溶。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000支所述的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计       40g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                       20g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

制备工艺包括：

1)      称取磷酸氢二钾和磷酸二氢钾，加适量注射用水溶解至完全，备用；

2)      取1）中磷酸盐缓冲液90%，温度在40±5℃，加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至目测溶解完全；

3)      将2）溶液中加入药液体积0.1%的医用活性炭，搅拌至15分钟脱色，脱色完过滤除炭，补加适量注射用水至全量；

4)      取3）溶液，测定初始pH值，根据测定结果，采用10%氢氧化钠溶液微调药液pH值；

5)      采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤至可见异物合格；

6)      中间体质量控制：检测帕瑞昔布钠含量，pH值，可见异物等检测项目；

7)      根据中间体含量，调节装量，及确认装量范围，进行灌装，半压塞；

8)      将分装好的样品，装入冻干机中，冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻3-5小时，冻结后抽真空至2-10pa，在10~20小时，内缓慢均匀加热至-10~0℃，然后停止升温，保持温度干燥2-6小时，再在2-6小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥0.5-4小时，压塞，出箱；

9)      将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

实施例2

每1000支所述的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计       20g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                       40g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

制备工艺：同实施例1。

比较实施例1

   每1000支所述的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计       20g

甘露醇                       40g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

制备工艺：同实施例1。

为确定本处方的可行性，还进行了大量的摸索试验，现将具有的代表性的部分列举如下：

试验例1

市售品光稳定性研究

4500lx±500lx、太阳光照射条件下放置10，于0、10天取样，进行测定，考察溶液性状及其有关物质和pH值。

以上试验结果表明：市售品在照度4500lx±500lx、太阳光照射条件下放置10天，碱度降低，其它最大单杂质量增加，超过0.2%，不符合规定，说明该制剂对光不稳定。

试验例2

根据理化性质，现有资料，制定处方方案，如下表：

配制工艺：

处方1:

取处方量的注射用水，加入处方量的帕瑞昔布钠和甘露醇，搅拌溶解完全，测pH值，采用10%氢氧化钠溶液调节至pH=7.5~8.5，溶液备用；

处方2：

磷酸盐缓冲液（pH=7.8~8.0）的配制方法为磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水使溶解成1000ml，即得。

1)        取磷酸氢二钾11.18g，磷酸二氢钾0.82g，加入适量注射用水，搅拌溶解，稀释制成2L，备用；

2)        取1）溶液90%，加入处方量帕瑞昔布钠和甘露醇，搅拌至溶解完全，稀释至全量；

3)        测pH值，采用10%氢氧化钠溶液调节至pH=7.5~8.5，溶液备用；

将处方1、处方2制备溶液，在照度4500lx±500lx条件下放置6小时，进行相关指标的测定，考察结果如下：

以上试验结果表明，处方1经照度4500lx±500lx条件下放置6小时，pH值明显降低，最大单杂质量和总杂质量都增加，其中最大单杂质量已超过0.2%，不符合规定，处方2较为稳定，故选择处方2。

试验例3

注射用帕瑞昔布钠处方水用量筛选

在筛选处方时，考察了药物浓度对考察指标的影响，结果如下表：

以上试验结果表明：处方3质地坚硬，处方4和处方5均为合适处方，考虑到冻干的效率和能耗，选择处方4。

试验例4

注射用帕瑞昔布钠药物组合物处方活性炭用量的选择

磷酸盐缓冲液（pH=7.8~8.0）的配制方法为磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g，加水使溶解成1000ml，即得。

1)        取磷酸氢二钾11.18g，磷酸二氢钾0.82g，加入适量注射用水，搅拌溶解，稀释制成2L，备用；

2)        取1）溶液90%，加入处方量帕瑞昔布钠和甘露醇，搅拌至溶解完全，稀释至全量；

3)        测pH值，采用10%氢氧化钠溶液调节至pH=7.5~8.5，溶液备用；

4)        分别选用不同量的注射用活性炭（0.05%、0.1%、0.2%W/V），搅拌15分钟，过滤脱炭使药液成名，考察活性炭对药物含量的影响，试验结果见表：

以上试验结果表明：采用0.1%药用炭吸附，得到的溶液质量符合规定，所以我们选择0.1%的药用炭。

试验例5

注射用帕瑞昔布钠处方冻干条件的研究

共熔点的确定

依照实施例1处方及工艺制备样品溶液，测定最低共熔点。用冰-丙酮的混合物为冷却剂，将样品溶液置于冷却剂中，***低温温度计和电导电极，观察电导率测定仪的读数变化，电脑率突然变化时的温度计的读数即最低共熔点，反复测定三次，结果见表：

试验结果表明：帕瑞昔布钠稀配液的共熔点温度为-18.8℃。

冻干条件筛选

冻干过程设计了三种冷冻干燥条件进行试验选择，不同冻干结果见表：

通过以上工艺筛选，我们确定了本品的最佳冻干工艺：将样品冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻3-5小时，冻结后抽真空至2-10pa，在10~20小时，内缓慢均匀加热至-10~0℃，然后停止升温，保持温度干燥2-6小时，再在2-6小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥0.5-4小时。

试验例6

注射用帕瑞昔布钠药物组合物的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批注射用帕瑞昔布钠药物组合物按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、碱度、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。

比较试验例1

将比较实施例1和实施例1按照实施例1中制备工艺，经冷冻干燥，制成成品，分别置于4500LX±500LX的光照、太阳光照射的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、碱度和有关物质进行检查与市售样品比较，结果见下表：

根据试验结果可知，实施例1在4500LX±500LX的光照的恒温箱中、太阳光照射放置10天，各检查项均无明显变化，比较实施例1和市售样品对光均较为敏感，有关物质明显增加趋势，碱度明显降低，本发明具有明显的质量稳定性。

Claims (5)

1.一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，含有帕瑞昔布钠和注射用附加剂，其特征在于：所述的帕瑞昔布钠装于中性硼硅玻璃管制注射剂瓶；所述的帕瑞昔布钠药物组合物由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计     20-40g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                     40-20g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，帕瑞昔布钠药物组合物制成1000瓶中帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计20-40g。

3.根据权利要求2所述的帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，帕瑞昔布钠药物组合物制成1000瓶中帕瑞昔布钠帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计40g。

4.根据权利要求1-3所述的帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，所述的帕瑞昔布钠药物组合物由以下组分经过冷冻干燥制成1000瓶：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计       40g

磷酸氢二钾                 11.18g

磷酸二氢钾                  0.82g

甘露醇                       20g

氢氧化钠                     适量

注射用水                 加至2ml。

5.根据权利要求1所述的制备帕瑞昔布钠药物组合物的方法，其特征在于该方法包括以下过程：

称取磷酸氢二钾和磷酸二氢钾，加适量注射用水溶解至完全，备用；

取1）中磷酸盐缓冲液90%，温度在40±5℃，加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至目测溶解完全；

将2）溶液中加入医用活性炭，搅拌至15分钟脱色，脱色完过滤除炭，补加适量注射用水至全量；

取3）溶液，测定初始pH值，根据测定结果，采用10%氢氧化钠溶液微调药液pH值；

采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤至可见异物合格；

中间体质量控制：检测帕瑞昔布钠含量，pH值，可见异物等检测项目；

根据中间体含量，调节装量，及确认装量范围，进行灌装，半压塞；

将分装好的样品，装入冻干机中，冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻3-5小时，冻结后抽真空至2-10pa，在10~20小时，内缓慢均匀加热至-10~0℃，然后停止升温，保持温度干燥2-6小时，再在2-6小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥0.5-4小时，压塞，出箱；

将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。