CN102512366A - 妥曲珠利悬浮乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下重量份数的组分制成：妥曲珠利1～5，植物油20～40，乳化剂5～20，水74～45。一种妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法，其包括以下步骤：(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通过胶体磨研磨，制得油相；(2)称取乳化剂加入少量水搅拌溶解，制得水相；(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；(4)加剩余部分水，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。本发明的有益效果是：稳定性好，生物相容性好，填补了国内技术空白，为妥曲珠利的应用开辟了新的技术领域；所述悬浮乳剂的制备方法简单易行，制造成本低。

Description

妥曲珠利悬浮乳剂及其制备方法

技术领域

本发明属于兽用药物技术领域，具体涉及一种妥曲珠利悬浮乳剂及其制备方法。

背景技术

球虫病是一种分布很广的原虫病，主要由艾美尔球虫属引起，导致畜禽肠道坏死、腹泻、肠炎及畜禽死亡，明显降低畜禽生产性能(如肉品质、死淘率、增重率、饲料报酬等)，造成重大经济损失。即使轻度感染，也会导致饲料转化率的下降、增重减少及生长迟缓。球虫病严重危害畜牧业发展，我国每年因鸡的球虫病引起的损失高达5亿元人民币。

妥曲珠利(Toltrazuil)又名甲基三嗪酮，属三嗪酮类化合物，化学名称为1-甲基-3-4-[4-(4-三氟甲基硫代苯氧)-间甲苯基]-1，3，5-三嗪三酮。由德国拜耳公司在20世纪80年代开发成功，具有广谱抗球虫活性，能有效杀灭包括艾美尔球虫在内的很多原虫，其中对柔嫩、堆型、巨型、毒害、布氏与和缓等6种艾美尔球虫具有高效杀灭作用，属于高效抗球虫药物，由于其杀虫效果好、毒性低、抗球虫范围广，在全世界广泛用于鸡球虫病。妥曲珠利对球虫的作用部位十分广泛，对球虫两个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核***和小配子体的壁形成体。妥曲珠利干扰球虫细胞核***和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空胞化，因而具有杀球虫作用。

妥曲珠利可溶于乙醇胺、聚乙二醇、丙二醇等有机溶剂，具有很好的广谱抗球虫作用，但妥曲珠利不溶于水，因此，妥曲珠利的应用受到限制。目前妥曲珠利上市产品一般为预混剂和口服溶液剂。预混剂容易出现混合不均匀，畜禽摄食不均匀现象，个别畜禽食入过多产生毒性作用，或个别畜禽摄食量不够，使疗效降低；而口服溶液剂目前皆采用有机溶剂配制，如专利申请号为CN200610038079.2的中国发明专利公开了含有妥曲珠利的抗球虫溶液及其制备方法，大量有机溶剂的使用在运输、贮藏及容器的选择上受到限制，导致成本的升高，并且大量使用有机溶剂对环境也存在一定污染；此外，溶液剂的稳定性差，稀释后在畜禽饮水过程中会出现药物析出现象，未能达到应有的疗效。

除预混剂和口服溶液剂外，也有报道妥曲珠利的其他剂型，如专利申请号为CN200780030355.3的中国发明专利公开了经皮给药三嗪类化合物以控制球虫感染，但经皮给药应用对象是猪、牛等家畜，而球虫病发生最多的是鸡等禽类，故该专利应用受到限制；专利申请号为CN200810154579.1的中国发明专利公开了可有效均匀分散在水中的妥曲珠利混悬液，但实际上，混悬液在使用时难以摇匀，使用不便；CN200810118075.4公开了一种含有妥曲珠利的抗球虫微乳剂及其制备方法，同样地，该方法使用了大量的乳化剂；专利申请号为CN200910061394.0的中国发明专利公开了一种妥曲珠利---环糊精包合物的制备方法，但该制备方法繁琐，不适合于工厂化生产。

悬浮乳剂(Suspoemulsions，SE)，又称悬乳状液、悬浮乳液，是由不溶于水的固体药物，即固体悬浮体与乳状液混合形成的悬浮乳状体系。悬浮乳剂是由油相、水相和固相组成的三相高分散混合物，其中连续相可以是水，也可以是非水体系，悬浮乳剂可使水剂、油剂和混悬剂三种剂型混为一体。悬浮乳剂是一种相对新的复杂体系，多数悬浮乳剂均是水包油型悬浮乳剂，即以水为连续相(分散介质)，油相和固相为非连续相。加工、贮运和使用过程的安全性都很好，没有大量有害溶剂污染环境的问题。它是为适应具有不同理化性质的药剂，需混合使用而发展起来的；使按常规要加工成两种剂型才能混用的药剂，变成加工成一个剂型即可使用，大大减少了药物助剂和包装材料的使用量，也便于贮运和使用。国际上有关悬浮乳剂的研究是在20世纪80年代后期开始的，目前在农药制剂、工业制剂中应用较多。

悬浮乳剂是水悬浮剂和乳剂的混合型剂型，具有溶液剂、混悬剂和乳剂的特性，而且还具有以下独特优势：

(1)一剂多效。悬浮乳剂可把几种活性成分包载在体系中的油相、水相或固相中，这样可以起到一剂多效功能。例如在水包油型悬浮乳剂中，乳状液可包载一种或多种活性物质，其中有些组分可以是水溶性的，有些活性成分可以是油溶性的，而在连续相中即可包载以固体颗粒形式存在的有效成分，也可包载水溶性活性物质。

(2)提高生物利用度。悬浮乳剂可同时包载多种活性成分，使具有协同或增效作用的各组分存在于同一体系中，扩大制剂的防治范围，从而提高生物利用度。

(3)缓释作用。悬浮乳剂可延缓或控制药物释放，能够把油性药物或固体粉末药物制成悬浮乳剂剂型，发挥长效作用，同时也避免了制备液体剂型需要使用有机溶剂的缺点，降低了产品成本和毒性，避免了使用有机溶剂和粉尘药物对环境造成的污染。

(4)配制简单、使用方便，可经口服、注射等途径使用。

目前悬浮乳剂用于兽药并不多见，如专利申请号为CN200810220327.4的中国发明专利公开了一种氟苯尼考的悬浮乳剂及其制备方法和应用。综上所述，悬浮乳剂具有独特的效能和作用。因为技术的限制，现有的妥曲珠利剂型有口服液、预混剂等，暂时没有妥曲珠利悬浮乳剂面市，也没有相关的技术报道。

发明内容

本发明的目的是针对以上所述现有技术存在的不足，利用悬浮乳剂的独特效能增强妥曲珠利的抗球虫作用，提供简单易行，降低产品成本，提高制剂的稳定性和药物的生物利用的妥曲珠利悬浮乳剂。

本发明的另一目的是提供一种妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下重量份数的组分制成：

妥曲珠利                1～5，

植物油                    20～40，

乳化剂                    5～20，

水                        74～45。

所述植物油包括花生油、大豆油、玉米油、茶油、棉籽油、麻油、蓖麻油或橄榄油的一种或者两种以上混合，两种以上植物油可以按任何比例混合使用。特别优选的是大豆油。

所述乳化剂包括天然乳化剂和表面活性剂类乳化剂。天然乳化剂主要包括卵磷脂、西黄蓍胶、***胶、明胶、杏树胶和大豆磷脂。表面活性剂类乳化剂优选非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温系列)、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯(卖泽系列)、聚氧乙烯脂肪醇醚(苄泽系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、泊洛沙姆(Poloxamer)，它们可单一应用，也可联合应用，联合应用时混合比例不做特殊要求。乳化剂特别优选吐温或卵磷脂。

必要时，所述妥曲珠利悬浮乳剂中还包括助剂；所述助剂包括助乳化剂、乳化剂稳定剂、助悬剂、抗氧剂和/或抑菌防腐剂。助剂的加入量根据制药技术领域常规技术确定即可。

所述助乳化剂为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂；常用的有乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、正丁醇、聚乙二醇等。

所述乳化剂稳定剂的应用可以提高本发明悬浮乳剂的黏度，增强乳化膜的强度，防止乳滴合并，增强悬浮乳剂的稳定性。乳化剂稳定剂包括：

(a)增加水相黏度的乳化剂稳定剂：羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、甲基纤维素、羟丙基纤维素、***胶、西黄蓍胶、黄原胶或果胶。

(b)增加油相黏度的乳化剂稳定剂：硬脂酸或硬脂醇、蜂蜡、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；

所述助悬剂为羧甲基纤维素(钠)、聚乙烯吡咯烷酮、***胶、甲基纤维素、黄原胶、分子量大于2000的聚乙二醇、氢化蓖麻油或硬脂酸铝；

所述抗氧剂为亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂，亲油性抗氧剂优选没食子酸及其酯类、BHA、BHT、生育酚；水溶性抗氧剂优选抗坏血酸、焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、硫脲。

所述的抑菌防腐剂为苯酚及其衍生物、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、苄基醇、氯丁醇、季铵化合物、苯甲酸(钠)、山梨酸(钾)；

一种妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取乳化剂加入少量水搅拌溶解，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加剩余部分水，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。

本发明同时提供了所述妥曲珠利悬浮乳剂的应用，其特征在于应用于制备兽用抗球虫口服液。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：稳定性好，生物相容性好，填补了国内技术空白，为妥曲珠利的应用开辟了新的技术领域。所述悬浮乳剂的制备方法简单易行，制造成本低。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。

实施例1

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下重量份数的组分制成：

妥曲珠利                    1，

植物油                      20，

乳化剂                      50，

水                          45。

实施例2

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下重量份数的组分制成：

妥曲珠利                    5，

植物油                    40，

乳化剂                    20，

水                        74。

实施例3

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下重量份数的组分制成：

妥曲珠利                  3，

植物油                    30，

乳化剂                    13，

水                        60。

一种妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取乳化剂加入少量水(水总体积的5-30％)搅拌溶解，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加剩余部分水，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。

实施例4

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下组分制成：

妥曲珠利                        2.5％(w/V)；

大豆油                          20％(W/V)；

吐温-80                         7.5％(W/V)；

水相                            余量。

所述妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法为：

(1)按照比例量取妥曲珠利和大豆油，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取吐温-80加入少量注射用水搅拌溶解，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加水至全量，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。

实施例5

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下组分制成：

妥曲珠利                    2.5％(w/V)；

大豆油                      15％(W/V)；

花生油                      10％(W/V)；

吐温-80                     7.5％(W/V)；

正丁醇                      10％(W/V)；

水                          加至100％(V/V)

所述妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法为：

(1)按照比例量取妥曲珠利和大豆油、花生油，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取吐温-80加入少量注射用水搅拌溶解，加入正丁醇，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加水至全量，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。

实施例6

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下组分制成：

妥曲珠利                    2.5％(w/V)；

大豆油                      20％(W/V)；

卵磷脂                      5％(W/V)；

聚乙烯吡咯烷酮              2％(W/V)；

水                          余量。

所述妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法为：

(1)按照比例量取妥曲珠利和大豆油、卵磷脂，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取聚乙烯吡咯烷酮加入少量注射用水搅拌溶解，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加水至全量，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。

实施例7

妥曲珠利悬浮乳剂，由包括以下组分制成：

妥曲珠利                2.5％(w/V)；

大豆油                  15％(W/V)；

花生油                  10％(W/V)；

吐温-80                 5％(W/V)；

卵磷脂                  5％(W/V)；

羧甲基纤维素钠：        0.1％(W/V)；

丙二醇                  10％(W/V)；

BHA                     0.05％(W/V)；

硫脲                    0.1％(W/V)；

水                      加至100％(V/V)

所述妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法为：

(1)按照比例量取妥曲珠利和大豆油、花生油、卵磷脂、BHA，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取羧甲基纤维素钠加入少量注射用水搅拌，待羧甲基纤维素钠溶解后，加入溶解有硫脲、丙二醇的少量注射用水，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加水至全量，搅拌均匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。

效果实验

为验证妥曲珠利悬浮乳剂对鸡球虫病治疗效果，本公司在广西金陵养殖集团有限公司肉鸡养殖场进行试验，试验鸡为10日龄麻鸡，妥曲珠利悬浮乳剂试验组的药物按实施例1配制，每1ml兑水1kg给鸡喝水(相当于每1kg水中含妥曲珠利25mg)；妥曲珠利对照组按每100kg饲料中加入妥曲珠利2.5克搅拌均匀给鸡采食(相当于每1kg饲料中含妥曲珠利25mg)。试验所用妥曲珠利原料购自珠海经济特区海利来企业有限公司。治疗结果见下表：

妥曲珠利悬浮乳剂对鸡球虫病治疗试验结果

由上表试验结果可见，妥曲珠利悬浮乳剂试验组与妥曲珠利对照组之间治愈率、总有效率差异极显著(P＜0.01)。妥曲珠利悬浮乳剂对鸡球虫病有显著的治疗效果。

上述实施例并非是对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变化和变型，因此所有等同的技术方案也应属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由各权利要求限定。

Claims (10)

1.妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，由包括以下重量份数的组分制成：

妥曲珠利                1～5，

植物油                  20～40，

乳化剂                  5～20，

水                      74～45。

2.根据权利要求1所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述植物油包括花生油、大豆油、玉米油、茶油、棉籽油、麻油、蓖麻油或橄榄油的一种或者两种以上混合。

3.根据权利要求1所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述乳化剂包括天然乳化剂和表面活性剂类乳化剂；天然乳化剂包括卵磷脂、西黄蓍胶、***胶、明胶、杏树胶和大豆磷脂；表面活性剂类乳化剂为非离子表面活性剂，包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和泊洛沙姆。

4.根据权利要求1所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述妥曲珠利悬浮乳剂中还包括助剂；所述助剂包括助乳化剂、乳化剂稳定剂、助悬剂、抗氧剂和/或抑菌防腐剂。

5.根据权利要求4所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述的助乳化剂为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂；包括乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、正丁醇和聚乙二醇。

6.根据权利要求4所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，乳化剂稳定剂包括：

(a)增加水相黏度的乳化剂稳定剂：羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、甲基纤维素、羟丙基纤维素、***胶、西黄蓍胶、黄原胶或果胶。

(b)增加油相黏度的乳化剂稳定剂：硬脂酸或硬脂醇、蜂蜡、鲸蜡醇或单硬脂酸甘油酯。

7.根据权利要求4所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、***胶、甲基纤维素、黄原胶、分子量大于2000的聚乙二醇、氢化蓖麻油或硬脂酸铝。

8.根据权利要求4所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述抗氧剂为亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂，亲油性抗氧剂包括没食子酸及其酯类、BHA、BHT、生育酚；水溶性抗氧剂包括抗坏血酸、焦亚硫酸盐、亚硫酸盐和硫脲。

9.根据权利要求4所述的妥曲珠利悬浮乳剂，其特征在于，所述抑菌防腐剂为苯酚及其衍生物、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、苄基醇、氯丁醇、季铵化合物、苯甲酸钠或山梨酸钾。

10.根据权利要求1-9任一所述的妥曲珠利悬浮乳剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(1)按照以上所述比列取妥曲珠利和植物油，通过胶体磨研磨，制得油相；

(2)称取乳化剂加入部分水搅拌溶解，制得水相；

(3)将水相加入油相，通过胶体磨研磨，混合均匀；

(4)加剩余部分水，搅匀即得妥曲珠利悬浮乳剂。