CN102492004A - 2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用 - Google Patents

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用 Download PDF

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李颖
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Abstract

2-(4-β -D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)①和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β -D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃②制备方法和应用，发明公开了具有改善中枢神经***功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版《中国药典》。该类豆腐果苷类衍生物新药具有如图化学式①和②：
Figure 111111111
①
Figure 962368DEST_PATH_IMAGE001
②，其中，式①和②中R1可以是氢、乙酰基；R2可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经***功能具有高活性的化合物。

Description

2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用
技术领域
本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果苷的衍生物。
背景技术
豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.,1981,(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构如所示：
Figure 983547DEST_PATH_IMAGE001
目前，将豆腐果苷做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为 CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。　
 已有很多关于豆腐果苷药理作用的报道。如陈肇熙等“豆腐果甙镇痛作用的初步探讨”(<<第一军医大学学报>>，1985，5[3])；沙静姝等“新药评价：豆腐果甙(昆明神衰果素)”(<<药学通报>>，1987，22[1])；钟裕国等“”(<<四川医学院学报>>，1984,15[1]) 刘苹等“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性”(<<中成药>>，2002，24[4])；汤甫琴等“神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(<<中国中西医结合杂志>>，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神经行为致畸效应”(<<卫生毒理学杂志>>，2001，15[2])；韩喻美等“中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响”(<<江西医学院学报>>，1996，36[1])。
豆腐果苷与具备作用敏锐、半衰期短、疗效好、副反应少、尤其不影响患者精神活动记忆等优秀催眠镇静药的评价标准尚有一定差距，如：吴德雨等“催眠药的进展”（科学技术与工程 2005,5(17),1286），也影响了该药物在临床的推广应用。 
发明内容
本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成一系列新的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。使医生和病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。
本发明以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式①和②所示： 
Figure 900688DEST_PATH_IMAGE002
①                                                                                  ②
其中，式①和 ②中R1可以是氢、乙酰基；R2可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。在以豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物①和 ②时，可采用下面的方法制备。
Figure 365911DEST_PATH_IMAGE003
步骤：① (1)豆腐果苷的醛基与邻氨基苯乙酮反应，得到3a。
(2) 3a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了3b-3d;3a与乙酸酐反应合成4a。
(3) 4a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了4b-4d。
② (1)豆腐果苷与苄溴反应合成3。(2) 3与邻氨基苯乙酮反应合成了α,β-不饱和酮2a。(3)α,β-不饱和酮2a在乙酸钠的催化下反应生成了5a。(4)5a分别与甲氧基胺、羟胺、氨基脲反应合成了5b-5d。 由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物①，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
 实例1：2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(3a)的合成
Figure 823437DEST_PATH_IMAGE004
在50mL的圆底烧瓶中，0.6mmol L-脯氨酸溶于20mL绝对无水甲醇，然后依次加入豆腐果苷2mmol、邻氨基苯乙酮2mmol后在室温下搅拌反应5天。反应结束后的粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇=8:1)分离纯化得黄绿色固体 3a。产率: 60%, m.p. 115-117℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 6.61~7.59(m, 8H), 5.15(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.95(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.65~4.71(m, 2H), 4.49(t, J=4.0 Hz, 1H), 3.66~3.92(m, 3H), 3.36~3.47(m, 4H), 2.59~2.85(m, 2H); IR (KBr) ν: 3382, 2920, 1657, 1609, 1507, 1479, 1329, 1082,1037, 912, 836, 763; HRMS (ESI) calcd for C21H23NO7 [M+H]+: 402.1547, found 402.1562; [M+Na]+: 424.1367, found 424.1368.
实例2：2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-甲氧基胺(3b)的合成
Figure 637809DEST_PATH_IMAGE005
25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇= 8:1)分离纯化得黄色固体 3b，产率: 90%, m.p. 114-116℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 5.07~5.12(m, 2H), 4.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49(t, J=5.6 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 3.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.66(m, 2H), 3.36~3.47(m, 4H), 3.10(m, 1H); IR (KBr) ν: 3370, 2930, 2810, 1614, 1509, 1478, 1420, 1324, 1230, 1083, 1041, 914, 876, 834, 756; HRMS (ESI) calcd for C22H26N2O7 [M+H]+: 431.1813, found 431.1813; [M+Na]+: 453.1632, found 453.1634.
实例3：2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-羟基胺(3c)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇= 8:1)分离纯化得黄色固体 3c, 产率: 80%, m.p. 118~120℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.86(s, 1H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.59(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.31(s, 1H),  5.07~5.12(m, 2H), 4.97(s, 1H), 4.68(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.49~4.51(m, 1H), 4.27~4.30(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.39~3.7(m, 4H,OH), 3.10(d, J=16.4 Hz, 1H) ); IR (KBr) ν: 3378, 2925, 1627, 1509, 1480, 1417, 1324, 1230, 1084, 1036, 940, 835, 758; HRMS (ESI) calcd for C21H24N2O7 [M+H]+: 417.1656 , found 417.1666; [M+K]+: 455.1215, found 455.1197.
实例4:2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-氨基脲(3d)的合成
Figure 789622DEST_PATH_IMAGE007
25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇= 8:1)分离纯化得白色固体 3d, 产率：80%, m.p. 126~128℃; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.18(s, 1H), 7.96(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.00~7.07(m, 3H), 6.75(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.42(s, 2H), 6.31(s, 1H), 5.08~5.13(m, 2H), 4.96(s, 1H), 4.66(d, J=5.6 Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.30~4.33(m, 1H), 3.92(s, 1H), 3.66~3.68(m. 2H), 3.41~3.47(m, 4H), 3.0~3.03(m, 1H); IR (KBr) ν: 3352, 2922, 1672, 1615, 1572, 1508, 1477, 1418, 1326, 1231, 1082, 1037,909, 836, 759; HRMS (ESI) calcd for C22H26N4O7 [M+H]+: 459.1874 , found 459.1870: [M+Na]+: 481.1694, found 481.1686.
实例5:2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(4a)的合成
Figure 50839DEST_PATH_IMAGE008
在25mL的圆底烧瓶中，3a 2.5mmol及三乙胺12mmol溶于2mL DMF中, 在冰浴搅拌下缓慢加入乙酸酐(2mmol, 在冰浴下反应一段时间后升至室温，搅拌过夜。反应停止后，反应液倒入50mL的冰水中，立即有固体析出，过滤, 用水洗涤即得黄绿色固体4a。产率: 98%, m.p. 112~114℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.87(dd, J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.30~7.45(m, 3H), 7.02~7.10(m, 2H), 6.80(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.37(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.02~5.10(m, 1H), 4.73(dd, J=4.0 Hz, J=13.2 Hz, 1H), 4.49(s, 1H), 4.20~4.30(m, 3H), 2.70~2.90(m, 2H), 2.02~2.20(m, 12H); IR (KBr) ν: 3473, 3350, 2958, 1752, 1672, 1609, 1507, 1482, 1372, 1223, 1090, 1044, 949, 911, 764; HRMS (ESI) calcd for C29H31NO11 [M+H]+: 570.1970, found 570.1965; [M+Na]+: 592.1789, found 592.1802.
实例6: 2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-甲氧基胺(4b)的合成
Figure 283499DEST_PATH_IMAGE009
25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(丙酮:石油醚= 1:4)分离纯化得黄色固体 4b，产率: 93%, m.p. 88~89℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.89(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14~7.18(m, 1H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78(m, 1H), 6.64(d, J=7.2 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.36(dd, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.16(dd, J=2.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.05~5.08(m, 1H), 4.35(dd, J=3.6 Hz, J=12 Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.36(dd, J=3.6 Hz, J=16.8, 1H), 2.50~2.53(m, 1H), 2.03~2.17(m, 12H); IR (KBr) ν: 3425, 2933, 1753, 1615, 1509, 1480, 1372, 1224, 1092, 1046, 948, 909, 757; HRMS (ESI) calcd for C30H34N2O11 [M+H]+: 599.2235 , found 599.2234.
实例7: 2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-羟胺(4c)的合成
25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(丙酮:石油醚= 1:2)分离纯化得白色固体 4c，产率: 81%, m.p. 104~106℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16~7.20(m, 1H), 7.05(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76~6.79(m, 1H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.37(dd, J=1.2 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3.2 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.05~5.08(m, 1H), 4.39(dd, J=3.6 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 4.26~4.27(m, 3H), 3.46(dd, J=3.6 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 2.53~2.64(m, 1H), 2.03~2.17(m, 12H); IR (KBr) ν: 3369, 1752, 1606, 1510, 1481, 1429, 1373, 1224, 1092, 1043, 943, 835, 757; HRMS (ESI) calcd for C29H32N2O11 [M+H]+: 585.2079 , found 585.2081；[M+Na]+: 607.1898, found 607.1894.
实例8: 2-(4-(2,3,4,6-四乙酰基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-氨基脲(4d)的合成
Figure 93509DEST_PATH_IMAGE011
25mL的圆底烧瓶中加入3a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇:石油醚= 5:0.5:5)分离纯化得白色固体 4d，产率: 80%, m.p. 124~126℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 2H), 7016~7.20(m, 1H), 7.06(d, J=8.6 Hz，2H), 6.79~6.83(m, 1H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.75(t, J=2.8 Hz, 1H), 5.38(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.17(dd, J=3.1 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 5.05~5.09(m, 1H), 4.43(dd, J=2.8 Hz, J=11.6 Hz, 1H), 4.21~4.3(m, 3H), 2.88~2.98(m, 1H), 2.43~2.59(m, 1H), 2.10~2.20(m, 12H); IR (KBr) ν: 3466, 3363, 3194, 2920, 1752, 1690, 1615, 1577, 1509, 1479, 1435, 1372, 1225, 1093, 1043, 948, 911, 836, 760; HRMS (ESI) calcd for C30H34N4O11 [M+H]+: 627.2297 , found 627.2300；[M+K]+: 665.1856, found 665.1890.
实例9:2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢黄酮(5a)的合成
(1) 4-(2,3,4,6-四苄氧基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛3的合成
在50mL的圆底烧瓶中加入7mmol的豆腐果苷溶于20mLDMF,在冰浴下搅拌并慢慢加入30mmolNaH，搅拌1小时后,在冰浴搅拌下加入28mmol苄溴，反应结束后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:6)分离纯化得白色固体 3，产率70%。                                                 
(2) E-4-(2,3,4,6-四苄氧基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-2-羟基苯酮(2a)的合成
Figure 830521DEST_PATH_IMAGE012
在50mL的圆底烧瓶中依次加入10mL的THF、3 1mmol、邻羟基苯乙酮 1mmol，室温搅拌下，滴加10mmolNaOH(40%)水溶液，然后加入10mL乙醇，在40℃搅拌12h。反应结束后冷却到室温，用30%盐酸调节pH至6，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥，旋干即得粗产物，并用V(乙醇):V(***)=1:4重结晶得黄色固体 2a。产率：70%, m.p. 111-113℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 6.93~7.94(m, 30H), 5.57(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.49~4.91(m, 8H), 4.24~4.28(m, 1H), 4.19(t, J=2.4 Hz, 1H), 3.54~3.84(m, 4H); IR (KBr) ν: 3441，3029，2874，1639，1577，1508，1489，1449，1372，1344，1240，1201，1156，1098，1060，1023，978，913，833, 743, 697, 664; HRMS (ESI) calcd for C49H46O8 [M+H]+: 763.3265, found 763.3281; [M+Na]+: 785.3085, found 785.3107.  
(3) 2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢黄酮(5a)的合成
Figure 416223DEST_PATH_IMAGE013
100mL的圆底烧瓶中，2a 1.3mmol、无水乙酸钠13mmol溶于15mL乙醇，搅拌回流6h, 反应结束后，旋去乙醇，溶于乙酸乙酯，用水洗涤3次，有机层用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:8)分离纯化得黄色固体 5a。产率: 65%, m.p. 48-50℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.90~7.96(m, 1H), 7.02~7.55(m, 27H), 5.50~5.57(m, 1H), 5.42(dd, J=2.8 Hz, J=13.6 Hz, 1H), 4.35~4.95(m, 8H), 4.20~4.27(m, 1H), 4.18(t, J=2.4 Hz, 1H), 3.80(dd, J=1.6 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.8 Hz, J=9.6 Hz, 1H), 3.52~3.60(m, 2H), 3.05~3.15(m, 1H), 2.8~2.9(m, 1H); IR (NaCl) ν: 3030, 2903, 1689, 1607, 1511, 1464, 1368, 1228, 1094, 908, 828, 736; HRMS (ESI) calcd for C49H46O8 [M+Na]+: 785.3085, found 785.3076.  
实例10: 2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-甲氧基胺(5b)的合成
Figure 908385DEST_PATH_IMAGE014
25mL的圆底烧瓶中加入5a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入甲氧基胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:7)分离纯化得黄色固体 5b，产率: 95%,  m.p.44-46℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.90~7.98(m, 1H), 7.09~7.41(m, 25H), 6.96(t, J=7.8 Hz, 2H), 5.53(dd, J=1.6 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 5.02(dd, J=2.8 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 4.36~4.96(m, 8H), 4.14~4.26(m, 2H), 3.99(s, 3H), 3.79(d, J=10.1, 1H), 3.69(dd, J=4.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.50~3.60(m, 2H), 3.28~3.45(m, 1H), 2.60~2.75(m, 1H); IR (NaCl) ν: 3062, 3030, 2927, 1735, 1614, 1570, 1511, 1456, 1369, 1230, 1098, 918, 886, 737; HRMS (ESI) calcd for C50H49NO8 [M+H]+: 792.3531, found 792.3541; [M+Na]+: 814.3350, found 814.3330.
实例11：2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-羟胺(5c)的合成
Figure 150010DEST_PATH_IMAGE015
25mL的圆底烧瓶中加入5a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入羟胺盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:7)分离纯化得白色固体 5c, 产率: 90%, m.p. 53~54℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.87(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15~7.45(m, 23H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94~7.00(m, 2H), 5.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.05(dd, J=2.8 Hz, J=12.4 Hz, 1H), 4.35~4.95(m, 8H), 4.15~4.28(m, 2H), 3.80(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.8 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 3.45~3.60(m, 3H), 2.75(dd, J=12.8 Hz, J=17.2 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 3432, 2918, 1629, 1511, 1456, 1312, 1115, 903, 821, 733, 696; HRMS (ESI) calcd for C49H47NO8 [M+Na]+: 785.3085, found 785.3076.
实例12：2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-氨基脲 (5d)的合成
Figure 985986DEST_PATH_IMAGE016
25mL的圆底烧瓶中加入5a 2mmol溶于10mL的乙醇中，然后在搅拌下加入氨基脲盐酸盐(加入前用稀NaOH溶液中和成中性)2mmol，加完后回流2h。反应停止后旋去溶剂，溶于乙酸乙酯, 用水洗涤，萃取液用无水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶剂，粗品经柱层析(乙酸乙酯:石油醚= 1:7)分离纯化得白色固体 5d, 产率: 85%, m.p. 88~89℃; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.88~7.95(m, 1H), 7.35~7.40(m, 23H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94~7.05(m, 2H), 5.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.95~5.10(m, 1H), 4.35~4.95(m, 8H), 4.15~4.25(m, 2H), 3.81(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.4 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.45~3.60(m, 2H), 3.10(t, J=16.0 Hz, 1H), 2.60~2.75(m, 1H); IR (KBr) ν: 3468, 3205, 2901, 1693, 1614, 1573, 1512, 1456, 1416, 1310, 1096, 909, 826, 736; HRMS (ESI) calcd for C50H49N3O8 [M+H]+: 820.3592, found 820.3609；[M+Na]+: 842.3412, found 842.3406.
实例13：生物活性试验 
实验方法
取健康昆明种小鼠90只，按性别、体重随机分为15组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全部小鼠测定完成后，分组给药。阴性组每鼠灌胃给予0.05%CMC 0.4ml/20g，安定组（阳性对照组）以0.05%安定溶液给小鼠腹腔注射0.4ml/20g，其余各组小鼠均按所配1.0%混悬液给予小鼠灌胃0.4ml/20g。各组各鼠给药一次，给药后40min、50min、60min及80min，同法测定各组小鼠5min的自发活动次数，所得数据用spss.13软件进行统计处理，并比较组间的显著差异。
生物活性测试结果见表1。 结果显示3b-3d、4b-4d、5c明显抑制小鼠的自发活动次数、与对照组比较具有显著和非常显著性差别；与母体化合物豆腐果甙相比较，4c和5以缩短了药物的起效时间, 进一步深入研究正在进行中。
表1 目标化合物对小鼠自发活动测定结果
Figure 2011103835790100002DEST_PATH_IMAGE018

Claims (3)

1. 2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H) ①和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃②制备方法和应用，其结构如式①和②， 
Figure 2011103835790100001DEST_PATH_IMAGE001
①                                                                         ②
其中，式①和②中R1可以是氢、乙酰基；R2可以为氨基脲、羟胺、甲氧基胺。
2.根据权力要求书1所述，以化学式①和②为代表的化合物的合成方法，其特征是①通过豆腐果苷与邻氨基苯乙酮在L-脯氨酸的催化下合成2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮，再分别与乙酰基、氨基脲、羟胺、甲氧基胺合成得到；②通过豆腐果苷首先与苄溴反应得到2-4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛，2-4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛与邻氨基苯已酮在乙醇和四氢呋喃的氢氧化钠溶液中发生Shimdt-Claisen缩合得到α,β-不饱和酮，再将α,β-不饱和酮在乙酸钠的催化下发生Michael加成而得2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮，最后2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮分别与氨基脲、羟胺、甲氧基胺合成得到。
3.根据权力要求书1所述，本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。
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