CN102488688A - 以黄藤素为主药的眼用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是以黄藤素为主药的眼用制剂。黄藤素眼用制剂包括滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液等。它以黄藤素为活性有效成分、加眼用制剂药用辅料制成,原料组分的重量配比为:黄藤素0.01%~2%,其余为眼用制剂的辅料。本发明的滴眼剂经实验验证无刺激性炎症反应,对结膜炎有较好的抑制作用,并且具有较好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体是以黄藤素为主药的眼用制剂。
背景技术
结膜炎(conjunctivitis)是眼科的常见病,是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。由于大部分结膜与外界直接接触,因此容易受到周围环境中感染性(如细菌、病毒、及衣原体等)和非感染性因素(外伤、化学物质及物理因素等)的刺激,而且结膜的血管和淋巴组织丰富,自身及外界的抗原容易使其致敏。
目前用于治疗的药物滴眼剂多为西药制剂,临床反应疗效差且有副反应。结膜炎的治疗,若是急性病毒性结膜炎,可点用类固醇(可地松)眼药水,以减轻病情。细菌性结膜炎,可用无刺激性的冲洗剂如2%硼酸水或生理盐水冲洗结膜囊,局部频滴有效的抗生素眼药水,睡前涂抗生素眼膏。为此本试验采用纯中药制剂——黄藤素滴眼剂。
黄藤素具有清热解毒、消炎等功能。以黄藤为原料生产的黄藤素,成分以巴马汀(palmatine)为主,已形成黄藤素片、胶囊、注射液等制剂,具有广谱抗菌、抗病毒等药理作用,对泌尿***感染疗效确切,特别对妇科感染疗效尤为显著。
黄藤素,又名盐酸巴马汀,是一种中药来源的生物碱类物质,自传统中药黄藤Fibraurea tinctoria 当中提取分离得到。黄藤素属于卞基四氢异喹琳类生物碱中的原小檗碱类,具有较为广泛的生物学作用。目前的研究表明,黄藤素具有显著的抗多种病原微生物和原虫的作用;对多种革兰氏阳性及阴性菌具有显著的抑制作用,对多种真菌如白色念珠菌、石膏样毛菌、裴氏着色菌等亦有较强的抑制作用。此外,研究发现黄藤素还具有免疫调节作用,能够增强白细胞的吞噬作用从而加强机体防卫机能。目前黄藤素的口服制剂、针剂在临床上广泛用于妇科炎症、痢疾、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染等。但是,目前黄藤素仅有口服制剂或针剂,在现有产品中无黄藤素滴眼剂产品。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有较好效果治疗结膜炎的黄藤素眼用制剂。
本发明的黄藤素眼用制剂包括滴眼液、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液等。
本发明的技术方案为:治疗结膜炎的黄藤素眼用制剂的原料组分的重量配比为:黄藤素0.01~2%,其余为眼用制剂的药用辅料。
治疗结膜炎的黄藤素眼用制剂的原料组分的重量配比为:黄藤素0.7%,其余为辅料。
本发明的黄藤素眼用制剂的各种组分如下:
A、滴眼液制剂:
黄藤素 0.01~2%
pH调节剂 0.1~15%
等渗调节剂 0.2~10%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
水 余量。
B、眼用脂质体制剂:
黄藤素 0.01~2%
pH调节剂 0.1~15%
等渗调节剂 0.2~10%
脂质体材料 0.5~30%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
水 余量。
C、眼膏制剂:
黄藤素 0.01~2%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
眼用基质 余量。
D、眼用包合物滴眼剂:
黄藤素 0.01~2%
包合物 0.2~30%
pH调节剂 0.1~15%
等渗调节剂 0.2~10%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
水 余量。
所述的pH调节剂是氢氧化钠、有机胺和/或无机酸及其盐、有机酸及其盐、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂的一种或几种。
所述的增稠剂是聚乙二醇、玻璃酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或几种。
所述的等渗调节剂是氧化钠、葡萄糖、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、丙二醇、丙三醇甘露醇中的一种或几种。
所述的抗氧剂是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、异抗坏血酸及其钠盐、硫脲中的一种或几种。
所述的眼膏基质是脂肪醇、黄凡士林、白凡士林、羊毛脂和液体石腊中的一种或几种。
所述的眼用脂质体膜材料为卵磷脂、磷脂酰乙醇胺(PE)、豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、合成二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱(DPPC)、合成磷脂酰丝胺酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、神经鞘磷脂(SPH)、鞘髓磷脂(DCP)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、硬脂酰胺(SA)中的一种或几种。
所述的包合物滴眼液的包合物材料是环糊精(CD)、β-环糊精(β-CD)和乙-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的一种或几种。
所述的防腐剂是硫柳汞、醋酸苯汞、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸和尼铂金酯类中的一种或几种。
本发明的黄藤素眼用制剂经实验验证无刺激性炎症反应,对结膜炎有较好的抑制作用,并且具有较好的稳定性。
具体实施方式
实施例1:
制备黄藤素滴眼液:
取注射用水750g,加入氧化钠2.5g、硼酸12g、硼砂1.5g、尼泊乐金乙酯0.3g、亚硫酸钠1g,EDTA1g,搅拌使溶解,再加入黄藤素0.1g,搅拌使其溶解,调节pH值为7.0,加水至1000ml,过0.22um微孔滤膜过滤,无菌分装于滴眼瓶中,包装即得。
实施例2:
制备黄藤素滴眼液:
取注射用水750g,加入氧化钠4g、磷酸二氢钠1.6g、磷酸氢二钠7.5g、苯乙醇1g、亚硫酸钠1g,EDTA1g,搅拌使溶解,再加入黄藤素7g,搅拌使其溶解,加水至1000ml,过0.22um微孔滤膜过滤,无菌分装于滴眼瓶中,包装即得。
实施例3:
制备黄藤素滴眼液:
取注射用水750g,加入氧化钠4g、磷酸二氢钠1.6g、磷酸氢二钠7.5g、苯乙醇1g、亚硫酸钠1g,EDTA1g,搅拌使溶解,再加入黄藤素20g,搅拌使其溶解,加水至1000ml,过0.22um微孔滤膜过滤,无菌分装于滴眼瓶中,包装即得。
实施例4:
制备黄藤素眼膏
将黄凡士林800g、无水羊毛脂100g加热至150℃熔化,保温1小时后冷却至60℃,即为眼膏基质,备用;另取黄藤素20g,用50g液体石蜡研匀,等量递增法加入至上述眼膏基质中,加入灭菌黄凡士林至总量1000g,并搅拌使其充分分解均匀,通过180目筛过筛,冷却,分装,包装即得。
实施例5:
制备黄藤素眼膏
将白凡士林800g、无水羊毛脂100g、液体石蜡50g加热至150℃熔化,保温1小时后冷却至60℃,即为眼膏基质,备用;另取黄藤素7g,加入注射用水20g,用碳酸氢钠调节pH值为7.0,搅拌使其分散均匀;加硫柳汞10g,搅拌使溶解,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤,加入适量眼膏基质研成细腻糊状,再等量递增法加入至上述眼膏基质中至总量1000g,并搅拌使其充分分解均匀,通过180目筛过筛,冷却,分装,包装即得。
实施例6:
制备黄藤素眼膏
将白凡士林500g、无水羊毛脂100g、液体石蜡100g加热至150℃熔化,保温1小时后冷却至60℃,即为眼膏基质,备用;另取黄藤素0.1g,加入注射用水75g,用碳酸氢钠调节pH值为7.2,搅拌使其分散均匀;加羟苯乙酯3g、亚硫酸钠1g,搅拌使溶解,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤,加入适量眼膏基质研成细腻糊状,再等量递增法加入至上述眼膏基质中至总量1000g,并搅拌使其充分分解均匀,通过180目筛过筛,冷却,分装,包装即得。
实施例7:
制备黄藤素脂质体:
取注射用水250g,加黄藤素1.5g、尼泊尔金甲酯2.5g、磷酸二氢钠1.65g、磷酸氢二钠33.7g、亚硫酸钠2.5g,搅拌使其溶解;取磷脂20g、胆固醇5g,溶解于***50g中,搅拌使溶解;将上述两液混匀,加水至总量1000g,混匀,超声振荡30分钟,转入薄膜蒸发仪中,蒸发乙醇至尽,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤。无菌分装,包装即得。
实施例8:
制备黄藤素脂质体:
取注射用水250g,加黄藤素20g、尼泊尔金乙酯2.5g、磷酸二氢钠1.65g、磷酸氢二钠33.7g、亚硫酸钠2.5g,搅拌使其溶解;取磷脂20g、胆固醇5g,溶解于***50g中,搅拌使溶解;将上述两液混匀,加水至总量1000g,混匀,超声振荡30分钟,转入薄膜蒸发仪中,蒸发乙醇至尽,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤。无菌分装,包装即得。
实施例9:
制备黄藤素脂质体:
取注射用水250g,加黄藤素0.1g、尼泊尔金甲酯2.5g、磷酸二氢钠1.65g、磷酸氢二钠33.7g、亚硫酸钠2.5g,搅拌使其溶解;取磷脂20g、胆固醇5g,溶解于***50g中,搅拌使溶解;将上述两液混匀,加水至总量1000g,混匀,超声振荡30分钟,转入薄膜蒸发仪中,蒸发乙醇至尽,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤。无菌分装,包装即得。
实施例10:
制备黄藤素包合物滴眼剂
取β-环糊精10g,加入注射用水750g,加热使溶解,加黄藤素1g,搅拌使其溶解;置超声振荡器超声10分钟,再依次加入氯化钠4g、硼酸8g、硼砂6g、尼泊尔金乙酯2.5g、亚硫酸钠1g,搅拌使溶解。用碳酸钠调节pH为6.5,加水至总量1000g混匀,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤。无菌分装,包装即得。
实施例11:
制备黄藤素包合物滴眼剂
取β-环糊精10g,加入注射用水750g,加热使溶解,加黄藤素20g,搅拌使其溶解;置超声振荡器超声10分钟,再依次加入氯化钠4g、硼酸8g、硼砂6g、尼泊尔金乙酯2.5g、亚硫酸钠1g,搅拌使溶解。用碳酸钠调节pH为6.5,加水至总量1000g混匀,上述溶液通过0.22um微孔滤膜过滤。无菌分装,包装即得。
实施例12:
制备黄藤素包合物滴眼剂
取乙-羟丙基-β-环糊精20g,加入注射用水750g,加热使溶解,加黄藤素0.1g,搅拌使其溶解;置超声振荡器超声10分钟,再依次加入氯化钠4g、硼酸8g、硼砂6g、尼泊尔金乙酯2.5g、亚硫酸钠1g,搅拌使溶解。用碳酸钠调节pH为6.5,加水至总量1000g混匀,上述溶液。
采用体外抑菌试验、刺激性试验、抗炎试验与稳定性试验对其疗效进行试验和验证
1、黄藤素滴眼剂(实施例2)的体外抑菌试验
菌悬液的制备:先将流感杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、表皮葡萄球菌6种冻干菌株分别接种至血清肉汤中,37 ℃培养18 h,从各增菌液中分别挑取一环细菌接种至5 mL血清肉汤中,37 ℃ 18 h,离心(2000 r/min,10 min),弃去上清;以无菌生理盐水洗涤,再次离心;各管沉淀以无菌生理盐水稀释。采用比浊法使5种菌悬液浓度均为1×105 CFU /mL ,备用。
样品稀释 采用试管系列稀释法,将质量百分浓度为0.7%的黄藤素滴眼剂样品用血清肉汤稀释成6个不同的稀释度,即1/2、1/4、1/8、1/16、1/32和1/64。
细菌接种将比浊后的菌悬液接种至含药肉汤中,接种量为50 μL/管。同时设立阳性、阴性和空白对照组,其中阳性对照:不加药,加菌;阴性对照:加80 μg/mL的氨苄西林,加菌;空白对照:加药,不加菌。
细菌培养结果 37 ℃温箱中培养24 h后,观察各细菌生长的情况。以澄清管所含药物的最低浓度确定为最低抑菌浓度(MIC)。从澄清管中各挑取一环肉汤,分别划线接种至不含药物的平板上。37 ℃培养24 h,观察有无菌落形成以确定药物的最低杀菌浓度(MBC)。
表1 黄藤素滴眼剂的抗菌作用
由以上抑菌试验可知,质量百分浓度为0.7%的黄藤素滴眼液样品的抗菌最低显效剂量为1/8稀释度,此时样品浓度为0.0875%。
2、黄藤素滴眼剂(实施例3)的刺激性试验
取18-22g 小鼠6只,随机分成2组。一组是空白对照组(蒸馏水),一组是质量百分浓度为2%的黄藤素滴眼剂药物组,每2h滴1次,每次2-3滴,并观察动物活动情况,24h后用空气栓塞法处死小鼠并取鼻咽部粘膜,立即用10%甲醛浸洗送病理活检。
刺激性试验结果:观察小鼠行为,粘膜、对照组和药物组无组织形态学改变,结果显示黄藤素滴眼剂无刺激性炎症反应。
4、黄藤素滴眼剂(实施例1)的抗炎试验
通过动物炎症模型,观察黄藤素滴眼剂对炎症的抑制作用。
(1)黄藤素滴眼剂对琼脂所致大鼠足跖肿胀的影响
采用黄藤素滴眼剂的浓缩液,将其分为3个剂量组,每组含生药量分别为2mg/kg,0.2mg/kg,0.02mg/kg;选用健康Wister大鼠50只。体重130~190g,雌雄不限,随机分生理盐水对照组、黄藤素滴眼剂2mg/kg组、黄藤素滴眼剂0.2mg/kg组、黄藤素滴眼剂0.02mg/kg组。于致炎前用药品反复涂抹大鼠足跖及关节以下部位。每日5次,连续3d。最后一次给药后30min在大鼠足跖皮下注射1%琼脂溶液0.05mL致炎,测量致炎前后大鼠足跖关节以下的体积变化。随后分别于1、3、5、24 h各各测1次右后肢踝关节周长,记录结果,按下式计算肿胀度:
肿胀度(%)= (致炎后周长-致炎前周长)/致炎前周长×100%
黄藤素滴眼剂治疗效果显著,与对照组比较,P < 0.01,差异有统计学意义。
(2)黄藤素滴眼剂对二甲苯所致小鼠耳肿的影响
采用黄藤素滴眼剂的浓缩液,将其分为3个剂量组。选用体重18~22g昆明种小鼠50只,雌雄不限。随机分为5组,即生理盐水对照组、呋麻滴眼剂组、黄藤素滴眼剂2mg/kg组、黄藤素滴眼剂0.2mg/kg组、黄藤素滴眼剂0.02mg/kg组。每日涂抹小鼠左右耳5次,连续3d。最后一次给药后30min,将二甲苯滴于小鼠右耳,15min后处死动物,用6mm 打孔器沿左右耳廓相同部位打孔,两侧耳片分别称重,以两片重量差值作为肿胀程度指标。比较药物组与对照组的差异。黄藤素滴眼剂对二甲苯所致小鼠耳肿的影响结果是对小鼠两侧耳片分别称重,以两片重量差值作为肿胀程度指标,并通过比较药物组与对照组的差异,求出肿胀抑制率来判断黄藤素滴眼剂的抗炎作用。抑制率=(模型组肿胀度均值-用药组肿胀度均值)/模型组肿胀度均值×100%。
表4 黄藤素滴眼剂对二甲苯所致小鼠耳肿的影响
黄藤素滴眼剂治疗效果显著,与对照组比较,P < 0.01,差异有统计学意义。
通过黄藤素滴眼剂的体外抑菌试验、刺激性试验、抗炎试验实验结果可以推断出黄藤素滴眼剂的显效剂量为0.1%~2%。
5、黄藤素滴眼剂(实施例2)的稳定性试验
(1)加速试验
将样品放在温度40℃ ± 2℃,相对湿度75% ± 5%的孵育箱中,按1、2、3、6月进行检查。
结果:样品的颜色、澄清度和pH值,含量均未发生改变。
表5 样品在加速试验三个月内的稳定情况
本品药品微生物限度检查符合2010年版药典中鼻给药制剂的微生物限度标准,产品标示物含量均在合格范围内,表明产品是稳定的。
(2)长期留样考察
将本品灌封于10 mL瓶中封口,置温度25℃ ± 2℃,相对湿度60% ±10%的下作留样观察,分别于0、3、6、9、12个月时,对其颜色、澄明度、pH值、沉淀等进行观察测定。
结果标示量分别为:100%,100%,98%,97%,95%。其外观及pH及含量无明显变化。
表6 样品在十二个月内的稳定情况
本品药品卫生检查符合2010年版药典中鼻给药制剂的微生物限度标准,产品标示物含量均在合格范围内,表明产品是稳定的。
Claims (7)
1.一种以黄藤素为主药的眼用制剂,其特征在于原料组分的重量配比为:黄藤素0.01%~2%,其余为辅料。
2.根据权利要求1所述的以黄藤素为主药的眼用制剂,其特征在于原料组分的重量配比为:黄藤素0.7%,其余为辅料。
3.根据权利要求1所述的以黄藤素为主药的眼用制剂,其特征在于所述的眼用制剂为滴眼剂、眼膏、眼用脂质体、包合物滴眼液。
4.一种黄藤素滴眼液,其特征在于由以下重量百分比原料组成:
黄藤素 0.01~2%
pH调节剂 0.1~15%
等渗调节剂 0.2~10%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
水 余量。
5.一种黄藤素脂质体,其特征在于由以下重量百分比原料组成:
黄藤素 0.01~2%
pH调节剂 0.1~15%
等渗调节剂 0.2~10%
脂质体材料 0.5~30%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
水 余量。
6.一种油性基质黄藤素眼膏,其特征在于由以下重量百分比原料组成:
黄藤素 0.01~2%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
眼用基质 余量。
7.一种黄藤素眼用包合物滴眼剂,其特征在于由以下重量百分比原料组成:
黄藤素 0.01~2%
包合物 0.2~30%
pH调节剂 0.1~15%
等渗调节剂 0.2~10%
防腐剂 0.02~1%
抗氧剂 0.05~5%
水 余量。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120613 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |