CN102481424B - 剂量单元，剂量单元的包装和用于吸入药物的组合的吸入器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于干粉吸入器的剂量单元，包含：-剂量载体，包括多个袋(17)，各袋适合包含一剂量的适合吸入的药物粉末，所述袋依次排列以使袋(17)中的内容物可以依次暴露于气流以进行连续吸入，和-排列于剂量载体(15)的袋(17)中的多个药物粉末剂量(X)。所述剂量根据一系列的相同组规则地分布于袋中，各组包括至少一个空白袋(B)和一个包含一剂量的药物粉末(X)的袋。本发明也涉及包装(105)，由一个这样的剂量单元(105a)和一个另外的剂量单元(105b)组成，所述的剂量单元(105b)具有包含药物粉末(Y)的所有袋。本发明还涉及一种干粉吸入器，包括这样的剂量单元的包装(105)。

Description

剂量单元,剂量单元的包装和用于吸入药物的组合的吸入器
发明背景
本发明涉及用于干粉吸入器的剂量单元，包含：
-剂量载体，包括多个袋，所述袋分别适合包含适用于吸入的药物粉末剂量，所述袋依次排列以使袋的内含物可以依次暴露于气流以连续吸入，和
-排列于所述剂量载体的袋中的多个药物粉末剂量。
典型地，这些剂量单元的所有袋都包含药物剂量，所述药物剂量包括至少一种药物活性成分和至少一种赋形剂的混合物。已经有人提出在相同的吸入器中使用一对这样的剂量单元，更具体地，提供适合从两个单元中同时递送药物粉末的吸入器。例如在WO 2005/002654和WO2004/011070中描述这样的实施方案。在这些参考文献中已知的具体实施方案中，第一剂量单元包含第一药物粉末，第二剂量单元包含与第一药物粉末不同的第二药物粉末，由此所述吸入器可以用于递送储存于不同载体中的药物活性成分的组合。这在某些治疗中是特别感兴趣的，用于将必须组合递送但出于稳定性原因而分别储存的药物活性成分施用于患者。
然后，可能需要不仅将两种药物粉末的组合施用于患者，而且可替代地，在两种药物必须以不同频率施用的情况下仅要施用这两种药物粉末中的一种。例如，可能需要一日四次(QID)施用第一药物粉末且一日两次施用(BID)第二药物粉末。
用已知的剂量单元和相关吸入器，这是不能用一个吸入器实现的，患者必须交替地使用第一吸入器来吸入第一药物粉末，使用第二吸入器来吸入第一和第二药物粉末的组合。
该方法不仅不方便而且会使患者混淆，由此它可能会增加错误给药的风险。
本发明的一个目的是解决上述问题，并允许通过单个吸入装置以不同频率递送用于联合治疗的多种可吸入药物。
发明简述
这是通过本发明的剂量单元实现的，其中所述剂量按照一系列的相同组规则地分布于所述袋中，各组包括至少一个空白袋和一个包含一剂量的药物粉末的袋。
各空白袋可以是空袋，或可替代地，是包含赋形剂粉末的袋。
根据本发明的第一个实施方案，所述剂量载体包含盘状支持结构，且所述袋以环状排列保持于所述支持结构中，所述支持结构适合可旋转地安装于干粉吸入器中，以依次暴露所述袋的内含物。
优选地，所述盘状支持结构包括环状排列的穿孔，且所述剂量载体还包含限定袋的硬质***物，各所述***物在储存位置的各穿孔中可滑动地调节并适合离开所述储存位置进入从盘状支持结构突出的分配药位置，其中所述袋的内含物暴露于气流。
根据本发明的第二个实施方案，所述剂量载体包含由连续的腔形成的伸长带，以限定所述袋沿该带的主方向排列。
优选地，所述伸长带是柔韧性的并形成一个圈，由此所述带适合在干粉吸入器中展开以依次暴露袋的内含物。
各所述相同组可以由一个包含一剂量的药物粉末的袋和一个空白袋组成，由此所述剂量单元的袋是交替的空白袋和包含一剂量的药物粉末的袋。
所述药物粉末可以包括单一药物活性成分，所述单一药物活性成分优选选自毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物、β2-肾上腺素受体激动剂、具有毒蕈碱拮抗剂和β2-激动剂双重活性的化合物以及糖皮质激素受体激动剂。
更具体地，所述单一药物活性成分选自异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平(perenzepine)、替仑西平、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗、***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐和/或溶剂化物。
可替代地，所述药物粉末可以包括药物活性成分的组合，优选β2-肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素受体激动剂的组合。
更具体地，所述药物活性成分的组合可以是昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合或者布***和脱水富马酸福莫特罗的组合。
本发明也涉及一种包装，包括用于干粉吸入器的如上所述的第一剂量单元和第二剂量单元，包含：
-剂量载体，包括多个袋，所述袋适合包含可适用于吸入的药物粉末剂量，所述袋依次排列以使所述袋的内含物可以依次暴露于气流以连续吸入，和
-排列于所述剂量载体的各个袋中的多个药物粉末剂量，以使第二剂量单元的所有袋都包含药物粉末剂量。
有利地，第一剂量单元的剂量载体和第二剂量单元的剂量载体具有相同的袋分布。
第二剂量单元的药物粉末可以包括单一药物活性成分，优选毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物、β2-肾上腺素受体激动剂、具有毒蕈碱拮抗剂和β2-激动剂双重活性的化合物以及糖皮质激素受体激动剂。
更具体地，所述单一药物活性成分选自异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平、替仑西平、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗、***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐和/或溶剂化物。
可替代地，第二剂量单元的药物粉末可以包括多种药物活性成分的组合。
本发明也涉及用于给患者施用药物粉末的干粉吸入器，包含如上所述的包装和用于在吸入气流中同时暴露第一剂量单元的袋和第二剂量单元的相应袋的各自内含物的工具。
附图简述
现在仅以举例的方式，参考未标刻度的附图来更详细地描述本发明的优选实施方案，其中：
-图1是根据本发明的第一个实施方案的适合包括剂量单元的一个包装的一种类型的干粉吸入器的立体视图；
-图2是图1的吸入器的放大的局部和概略横切面视图，显示了吸入前在储存位置中各剂量单元的一个袋；
-图3是类似的视图，显示了吸入期间在分配药位置中的袋；
-图4-7显示了根据本发明的可适用于图1的吸入器的剂量单元的包装的不同视图，显示了药物剂量中的各种分布模式；和
-图8是根据本发明的第二个实施方案的剂量单元的包装的透视图，在打开位置图示了所述剂量载体的可揭去的罩。
详述
图1-3图示的是干粉吸入器1，患者可以从其中吸入连续剂量的干粉形式的药物，所述吸入器是从上述专利申请WO 2005/002654已知的一种类型，适合在图4-7中图示的本发明的第一个优选的实施方案。
在图1中，沿吸入器的主轴Z的分解的视图来显示吸入器1。在图中轴Z是任意表示的垂线，但方向并不假定反映该装置在真实的使用位置上的方向。在本说明书中，描述位置或方向的术语例如“轴”(“axial”)和“半径”(“radial”)应当参照轴Z来解释。
吸入器1主要包括由一对互补壳3a，3b组成的外罩；一对剂量单元5a、5b；一对支持体(在图1仅可见其一个7b)，其限定内部结构7(图2和3)以适应剂量单元5a，5b；和机械装置9，患者可操作来激活该吸入器。
更具体地参照图1，所述外罩包含由构成该外罩的壳3a，3b中的孔形成的进气阀。在图1中仅能看到在壳3a上形成的孔11a。外罩3a，3b还包括由两个半分体(halves)13a，13b形成的口状物，它们分别在各壳上形成。
如图1-3所示，剂量单元5a，5b分别包含剂量载体15，其具有多个袋17，所述袋每个适合包含适用于吸入的一剂量药物粉末，在剂量载体15的袋17中排列多个药物粉末剂量19(图2和3)。
在本专利申请中，短语“药物粉末剂量”应当理解为一剂量的粉末，其适合患者吸入且包括至少一种药物活性成分。典型地，如本说明书前文所指出的那样，所述药物粉末是由一种或多种药物活性成分的颗粒与一种或多种赋形剂的颗粒的混合物组成。这种制剂通常命名为干粉制剂。相反，在本说明书的上下文中，包含一种或多种赋形剂但不包含药物活性成分的一剂量粉末不应当认为是“药物粉末剂量”。
根据本发明，所述药物活性成分可以选自任何种类的适合通过吸入治疗或预防疾病、病症和障碍的药物。这些疾病、病症和障碍的例子包括例如变应性、炎性和/或呼吸***疾病例如鼻炎、鼻窦炎、哮喘、婴儿喘鸣综合征、毛细支气管炎、支气管炎、支气管肺病、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维囊泡症、间质性肺病、肺纤维化、支气管痉挛、肺过敏症、由其他药物治疗引发的气道高反应性恶化、肺动脉高压、肺炎、肺栓塞、肺结核、普通感冒、流行性感冒、咽炎、肺癌等。
因此，根据本发明的一种或多种药物活性成分可以选自很多类型的药物，例如糖皮质激素受体激动剂、PDE抑制剂，特别是PDE4抑制剂、色甘酸钠、毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物、β2-肾上腺素受体激动剂、具有毒蕈碱拮抗剂和β2-激动剂双重活性的化合物、抗肿瘤坏死因子(anti-TNF-α)药物、腺苷A2a受体激动剂和A2b拮抗剂、组胺H3拮抗剂和H4拮抗剂、***素D2的调节剂包括DP1拮抗剂，DP2拮抗剂和造血***素D合酶(hPGDS)的抑制剂、NF κβ途径的调节剂例如IKK抑制剂、细胞因子信号途径的调节剂例如p38MAP激酶，PI3激酶，JAK激酶，syk激酶，EGFR，MK-2，fyn激酶或ITK等。
根据本发明一个优选的实施方案，所述一种或多种药物活性成分可以选自：
-毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物例如异丙托铵、tiotropium，氧托品、trospium、aclidinium、哌仑西平、替仑西平和其他毒蕈碱激动剂例如在WO 03/035599、WO 2007/034325、WO 08/035157或WO2009/034432中描述的那些，以及其盐和/或溶剂化物；
-β2-肾上腺素受体激动剂，例如麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗和其他β2-激动剂，例如在WO 04/032921、WO 05/080313、WO 05/080324、WO 05/090287、WO05/092840和WO 2007/010356中描述的那些，以及其盐和/或溶剂化物；
-具有毒蕈碱拮抗剂和β2-激动剂双重活性的化合物，例如在WO2007/107828或WO 2008/041095中描述的那些；
-糖皮质激素受体激动剂例如***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松以及其盐和/或溶剂化物；
以及它们的两种或三种的组合。
在使用干粉制剂前，药物活性成分应当以适合通过吸入递送的大小存在以进行施用。这可以通过用例如高切力湿磨或超声结晶化(sonocrystallisation)来进行药物活性成分的可控结晶和分离，然后使用任何适当的粉碎方法例如螺旋气流动力磨、流化床气流动力磨、超临界液体处理法、高压匀化或喷雾干燥。由此获得的颗粒典型的平均空气动力学粒径小于10μm，优选小于6μm，更优选小于5μm。
在本发明的上下文中使用的赋形剂可以是任何生理学可接受的可以用于可吸入制剂领域的赋形剂。例如，所述赋形剂可以选自单糖、二糖、寡-和多糖。这些赋形剂的例子包括葡萄糖、***糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、右旋糖酐。优选使用单糖或二糖。更优选地，在本发明的上下文中使用的赋形剂是乳糖，最优选单水合乳糖。
根据本发明的赋形剂粉末还可以由包含本文前述组分的组分和选自下列的其他组分的混合物构成：例如，磷脂例如磷酸卵磷脂、改性剂例如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。适当的调味剂例如甲醇和左薄荷醇，或甜味剂例如糖精或糖精钠可以加入到预期吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂中。
可以用于本发明上下文的赋形剂粉末是由平均粒径小于200μm，优选小于100μm的颗粒构成的。更优选地，所述赋形剂粉末是由平均粒径为10μm-80μm，更优选15-60μm的颗粒构成的。
根据一个优选的实施方案，本发明的药物粉末剂量包含一种或多种选自如本文前述的毒蕈碱M3受体激动剂、β2-肾上腺素受体激动剂和/或糖皮质激素受体激动剂的药物活性成分，和作为赋形剂的乳糖。
更优选地，根据本发明的药物粉末剂量包含一种或多种选自异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平、替仑西平、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗、***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐和/或溶剂化物的药物活性成分，和作为赋形剂的乳糖。
仍然更优选地，根据本发明的药物粉末剂量包含一种或多种选自异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平、替仑西平、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗、***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐和/或溶剂化物的药物活性成分，和作为赋形剂的单水合乳糖。
如图2和3所看到的那样，各剂量载体15包括硬质盘21形式的支持结构和限定袋17的硬质***物25，硬质盘21具有很多从盘的一面延伸至另一面的穿孔23，硬质***物25分别在各穿孔23中调节。各***物25是杯状的，其外表面装配于相应的穿孔23的内表面上，由此***物25能够轴向在穿孔中从储存位置(图2)滑到分配药位置(图3)。***物25具有限定杯状闭合侧的底壁并具有外扁平表面27，在储存位置上外扁平表面27伸长到盘21的第一侧的平面上。在杯状的开放侧，***物25具有外缘29，在储存位置上外缘29基本伸长到盘21的第二侧的平面上。相同剂量载体15的所有***物25都以相同方式定向，其意味着所有***物25在盘21的相同一侧具有它们的闭合侧。
各剂量载体15也包括分别附着在盘21的第一和第二面上的一对箔片(未显示)，以将***物25和包含于其中的粉末紧紧包裹，保护粉末在递送前免受任何湿气进入和污染。应用于盘的第二侧的箔片设计为：当所述***物轴向从第一侧推向第二侧时由***物25的外缘29破裂打开，以允许粉末暴露于气流中。
再回到图1，穿孔23是在盘21中根据环状分布形成的，其中该孔是有角的且在轴Z周围彼此规则地间隔。因此，***物25以环状排列保持于盘21中，限定剂量单元5a，5b的袋17的分布。还应注意的是，两个剂量单元5a，5b具有相应或相同的袋17分布，其意味着具有相同数目的袋，且于其间有相同角间隔。
支持体7a，7b可以分别包含铁砧板(未显示)和气道板(未显示)，设计用于附着到各自的剂量单元5a，5b上并在外罩3a，3b中可旋转地与各自的剂量单元安装在一起。由支持体7a，7b限定的内部结构7设计用于使***物25从它们的储存位置适当地抽出至它们的分配药位置并为进气阀11a和口状物13a，13b的出气口之间穿过各袋17吸入气流提供各个通道。
在图2和3上，出于清楚的目的，内部结构7概略地表示为单个片，尽管实际上并非如此。如在这些图上所看到的，对于各剂量单元5a，5b的各个袋17而言，所述结构7限定了气流的途径33，途径33具有使气流向上流过相关袋的部分35和向下流过相同袋的部分37。各途径33的下游部分37最后汇于共用管38，至出气口。
在储存位置(图2)上，***物25完全包裹于相关盘21中，在分配药位置(图3)上，它从该盘中突出，以使其壁的整个部分限定气流途径33并将包含于该***物中的粉末暴露于气流中。在图3中，与剂量单元5a有关的气流称作Fa，与剂量单元5b有关的气流称作Fb。
因为从前述专利申请WO 2005/002654已知类似的装置，在本申请中不会太详细地描述机械装置9，参考该专利申请，我们可以了解吸入器1的构造和操作的更多详情。然而，重要的是注意对本发明的理解而言，即机械装置9包含在轴Z周围可旋转地安装于外罩3a，3b中的可移动部分40，所述可移动部分具有或者上总的来说由杆41和旋转凸轮43组成。凸轮43形成环状部分，以一定角度基本延伸到桡侧面，并且具有随轴Z周围的旋转角度而变化的厚度。该机械装置也具有两个凸轮随动件，其为两个prodgers 45的形式，分别根据凸轮43的角度位置可轴向移动，且分别与各自的剂量单元5a，5b相关。
机械装置9也具有工具，例如在支持体7a，7b上提供的与互补齿咬合的齿轮，目的是用杆41操作来一起旋转所述支持体和剂量单元5a，5b环绕轴Z进行一定角度的移动。
应当认识到，在吸入器1的装配构造中，剂量单元5a，5b，支持体7a，7b和机械装置9包裹在外罩3a，3b中，杆41伸出该外罩所限定的内部区域之外，以便于使用者操作。
吸入器1还包含由外罩3a，3b可旋转地支持的口状物盖(未显示)以在储存位置和使用位置之间可移动，其中所述口状物盖盖住口状物13a，13b和杆41，由此防止从其中进入和操作吸入器，其中使用位置使得可以自由使用口状物和杆。
从齿轮的空档起始位置开始，当杆41被激活时，它随即
(i)随两个连续的袋17之间的角度间隔一起旋转支持体7a，7b和各自的剂量单元5a，5b，以对应于各自的prodger 45来放置各剂量单元的一个新袋，然后
(ii)通过prodgers 45上的凸轮43的作用同时代替，这两prodgers 45在轴的方向，以如图2和3所示，将***物25从它们的储存位置推入它们的分配药位置。
随着各自的prodgers 45将***物25推出穿孔23以外，它们通过防护性盖箔片而突出，以适当地将粉末暴露于气流。如图3所示，当吸入发生时两个相应的袋17的粉末同时在各自的气流中Fa，Fb分配药，它们向下在管38中混合在一起。
在该操作结束时，通过图中未显示的工具使杆恢复到其起始位置，而不会导致剂量单元的任何其他或逆旋转。
应当认识到，由于盘21可旋转地安装于吸入器的外罩中，剂量单元5a，5b中的袋17的环状排列确定了依次的排列，使得袋中的内含物依次暴露于气流以连续吸入。
在图4-5中显示了本发明的第一个实施方案的不同方式，其中适合在吸入器1中使用的两个剂量单元的包装如上所述。
在图4的方式中，包装105包括
-例如参照图1对剂量单元5a的描述，第一剂量单元105a以环状排列具有一系列的袋，其是交替的空白袋B和包含第一药物粉末X剂量的袋；和
-例如参照图1对剂量单元5b的描述，第二剂量单元105b以环状排列具有一系列的袋，所有袋包含一剂量第二药物粉末Y，优选不同于第一药物粉末X。
在本说明书中，“空白”袋应当理解为不包括药物活性成分的袋。空白袋可以是空袋，但它优选可以是包含赋形剂粉末(例如乳糖)而不包含药物活性成分的袋，由此通过空白袋的存在不会影响吸入效果和使用者的感受。与“空白”相反，在说明书下文的一些情况下术语“活性袋”可以称为包含药物粉末的袋。
第一药物粉末X和第二药物粉末Y各自可以包含单一药物活性成分或者两种或更多种药物活性成分的组合。
在对应于优选实施方案的第一个示例性实施例中：
第一药物粉末X包括单一药物活性成分，选自β2-肾上腺素受体激动剂例如麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗和其他β2-激动剂例如在WO 04/032921，WO05/080313，WO 05/080324，WO 05/090287，WO 05/092840和WO2007/010356中描述的那些及其盐；
第二药物粉末Y包括单一药物活性成分，选自糖皮质激素受体激动剂例如***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐。
在对应于另一个优选实施方案的第二个示例性实施例中：
第一药物粉末X包括两种药物活性成分的混合组合，第一种选自β2-肾上腺素受体激动剂例如麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗和其他β2-激动剂例如在WO04/032921，WO 05/080313，WO 05/080324，WO 05/090287，WO05/092840和WO 2007/010356中描述的那些及其盐，第二种选自糖皮质激素受体激动剂例如***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐；
第二药物粉末Y包括单一药物活性成分，选自毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物例如异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平、替仑西平和其他毒蕈碱激动剂例如，在WO03/035599，WO 2007/034325，WO 08/035157或WO 2009/034432中描述的那些，及其盐。
在对应于另一个优选实施方案的第三个示例性实施例中：
-第一药物粉末X包括活性成分的组合，其是昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合，或者布***和脱水富马酸福莫特罗的组合；和
-第二药物粉末Y包括单一药物活性成分，选自噻托溴铵。
使用参考图4所描述的构造，使得用相同的吸入器以不同频率分配两种不同的药物粉末X，Y成为可能，药物粉末Y以两倍于药物粉末X的频率分配。因此使得例如，一日两次分配药物粉末X(与Y组合)和一日四次分配药物粉末Y(包括与X联合的两次)成为可能。
在图5的方式中，包装205包括：
-第一剂量单元205a以有规律重复的方式，具有一系列的两个空白袋B和包括一剂量第一药物粉末X的一个活性袋；和
-第二剂量单元205b，包括一剂量第二药物粉末Y的所有活性袋。
很容易可以想到，这种构造允许以分配粉末X的一种或多种药物活性成分的频率的三倍的频率来分配粉末Y的一种或多种药物活性成分。
在图6和7的方式中，各剂量单元具有两个环状排列袋，其中第一环状排列的各袋具有，在第二环状排列中以相同角度位置径向间隔的相应袋。应当注意的是，这些剂量单元适用于在图1-3所示的吸入器中使用，条件是prodgers 45适合同时喷出两个相应的袋。
在图6的方式中，包装305包括：
-第一剂量单元305a，包含：
○在第一环状排列中，其是最外面的径向排列，一系列交替的空白袋B和各自包含第一药物粉末X1剂量的活性袋；
○在第二环状排列中，其是最里面的径向排列，仅是各自包含一剂量第二药物粉末X2的活性袋；
-第二剂量单元305b，包含：
○在第一环状排列中，其是最外面的径向排列，仅是各自包含一剂量第三药物粉末Y1的活性袋；
○在第二环状排列中，其是最里面的径向排列，仅是各自包含一剂量第四药物粉末Y2的活性袋。
应当理解的是，这种构造允许根据下列重复顺序，以相同的频率分配粉末X2，Y1，Y2的药物活性成分，并以该频率的一半分配粉末X1的药物活性成分：
(i)分配组合X1+X2+Y1+Y2；
(ii)分配组合X2+Y1+Y2。
在图7的方式中，包装405包括：
-第一剂量单元405a，包含：
○在第一环状排列中，其是最外面的径向排列，一系列交替的空白袋B和各自包含第一药物粉末X1剂量的活性袋；
○在第二环状排列中，其是最里面的径向排列，一系列交替的空白袋B和各自包含第一药物粉末X2剂量的活性袋，第二排列的空白袋与第一排列的空白袋呈一定角度偏离以使来自这两个排列的每对的两个对应袋具有一个空白袋与X1和X2交替的活性袋；
-第二剂量单元405b，包含：
○在第一环状排列中，其是最外面的径向排列，仅是各自包含一剂量第三药物粉末Y1的活性袋；
○在第二环状排列中，其是最里面的径向排列，仅是各自包含一剂量第四药物粉末Y2的活性袋。
应当理解的是，这种构造允许根据下列重复顺序，以第一频率分配粉末X1，X2的药物活性成分，以第二频率分配粉末Y1，Y2的药物活性成分，其中第二频率两倍于第一频率：
(iii)分配组合X1+Y1+Y2；
(iv)分配组合X2+Y1+Y2。
在上述所有构造中，第一剂量单元的药物粉末剂量按照相同组的顺序规则地分布于袋中，各组包括至少一个空白袋和一个包含一剂量药物粉末的袋。
参考图8，现在描述本发明的第二个实施方案，其涉及在例如专利申请WO 004/011070中所公开类型的吸入装置。使用该装置，可以从包括伸长和柔韧带的一对剂量单元中分配药物的组合。
还如在图8中概略表示的那样，其显示了本发明的剂量单元505a，505b的袋505，适合在这样的吸入器中使用的典型的剂量单元505b包含由连续的腔517形成的伸长带515形式的剂量载体。限定袋以包含吸入粉末的所述腔517是沿带515的主方向Δ排列。剂量单元505b也包含覆盖片524，其开始密封于带515上以密封该袋，并且可以从带515上剥去。
与覆盖片524相连的伸长带515适合形成圈，并且在WO 004/011070已知类型的吸入器中，适合在覆盖片524逐步从带515上剥去时一步一步地展开并沿主方向Δ前进，由此连续袋的内含物可以暴露于吸入气流。
同样，图8所示的包装505的另一剂量单元505a适合在相同类型的吸入器中使用，其与剂量单元505b联合来分配药物粉末的组合。
根据本发明，第一剂量单元505a包括沿主方向Δ的连续袋的排列，所述排列包含交替的空白袋B和包括第一药物粉末X的活性袋。
本发明的包装505的第二剂量单元505b包括沿主方向Δ的连续袋的排列，所述排列仅包含包括第二活性粉末Y的活性袋。
与图4所示的构造类似，图8的实施方案允许用相同的吸入器以不同频率分配两种不同的药物粉末X，Y。在该具体实施例中，药物粉末Y以两倍于药物粉末X的频率分配，药物粉末X与药物粉末Y联合分配。
应当理解的是，无论吸入器的类型和相关剂量载体的类型如何，本发明提供了根据重复的顺序用一个单一吸入器以不同频率实现不同的药物粉末分配的手段。

Claims (19)

1.用于干粉吸入器的剂量单元，包含：
-剂量载体(15；515，524)，包括多个袋(17；517)，所述袋分别适合包含适用于吸入的一剂量药物粉末，所述袋依次排列以使袋(17；517)的内含物可以依次暴露于气流(Fa)以连续吸入，和
-排列于所述剂量载体(15)的袋(17；517)中的多个药物粉末剂量(X；X1，X2)，
特征在于，所述剂量按照一系列的相同组规则地分布于所述袋中，各组包括至少一个空白袋(B)和一个包含一剂量药物粉末(X；X1，X2)的袋，其中所述空白袋(B)是包含赋形剂粉末、不包含药物活性成分的袋。
2.根据权利要求1的剂量单元，特征在于所述剂量载体(15)包含盘状支持结构(21)，且所述袋(17)以环状排列保持于所述支持结构中，所述支持结构适合可旋转地安装于所述干粉吸入器(1)中，以依次暴露所述袋(17)的内含物。
3.根据权利要求2的剂量单元，特征在于所述盘状支持结构(21)包括环状排列的穿孔(23)，且所述剂量载体(15)还包含限定袋(17)的硬质***物(25)，各所述***物在储存位置的各自穿孔(23)中可滑动地调节并适合离开所述储存位置进入从盘状支持结构(21)突出的分配药位置，其中所述袋的内含物暴露于气流(Fa)。
4.根据权利要求1的剂量单元，特征在于所述剂量载体包含由连续的腔(517)形成的伸长带(515)，以限定所述袋沿所述带的主方向(Δ)排列。
5.根据权利要求4的剂量单元，特征在于所述伸长带(515)是柔韧性的并形成一个圈，由此所述带适合在干粉吸入器中展开以依次暴露袋(517)的内含物。
6.根据权利要求1-5任一项的剂量单元，特征在于各所述相同组由一个包含一剂量药物粉末(X；X1，X2)的袋和一个空白袋(B)组成，由此所述剂量单元的袋是交替的空白袋(B)和包含一剂量药物粉末(X；X1，X2)的袋。
7.根据权利要求1-5任一项的剂量单元，特征在于所述药物粉末(X；X1，X2)包括单一药物活性成分。
8.根据权利要求7的剂量单元，特征在于所述单一药物活性成分选自毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物、β2-肾上腺素受体激动剂、具有毒蕈碱拮抗剂和β2-激动剂双重活性的化合物以及糖皮质激素受体激动剂。
9.根据权利要求8的剂量单元，特征在于所述单一药物活性成分选自异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平、替仑西平、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗、***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐和/或溶剂化物。
10.根据权利要求1-5任一项的剂量单元，特征在于所述药物粉末(X；X1，X2)包括多种药物活性成分的组合。
11.根据权利要求10的剂量单元，特征在于所述多种药物活性成分的组合是β2-肾上腺素受体激动剂和糖皮质激素受体激动剂的组合。
12.根据权利要求11的剂量单元，特征在于所述多种药物活性成分的组合是昔萘酸沙美特罗和丙酸氟替卡松的组合，或者布***和脱水富马酸福莫特罗的组合。
13.一种包装，包括用于干粉吸入器的根据权利要求1-12任一项的第一剂量单元(105a；205a；305a；405a；505a)和第二剂量单元(105b；205b；305b；405b；505b)，包含：
-剂量载体(15；515)，包括多个袋(17；517)，所述袋适合包含适用于吸入的一剂量药物粉末，所述袋依次排列以使所述袋的内含物可以依次暴露于气流(Fb)以连续吸入，和
-排列于所述剂量载体(15；515)的各个袋(17；517)中的多个药物粉末剂量(Y；Y1，Y2)，以使第二剂量单元(105b；205b；305b；405b；505b)的所有袋都包含药物粉末剂量(Y；Y1，Y2)。
14.根据权利要求13的包装，特征在于第一剂量单元(105a；205a；305a；405a；505a)的剂量载体(15；515)和第二剂量单元(105b；205b；305b；405b；505b)的剂量载体(15；515)具有相同的袋(17；517)分布。
15.根据权利要求13或14的包装，特征在于第二剂量单元(105a；205a；505a)的药物粉末(Y)包括单一药物活性成分。
16.根据权利要求15的包装，特征在于所述单一药物活性成分选自毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱能药物、β2-肾上腺素受体激动剂、具有毒蕈碱拮抗剂和β2-激动剂双重活性的化合物以及糖皮质激素受体激动剂。
17.根据权利要求16的包装，其中所述单一药物活性成分选自异丙托铵、tiotropium、氧托品、trospium、aclidiniums、哌仑西平、替仑西平、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、苯福林、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、乙基异丙肾上腺素、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗、***、***龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯米松、布***、氟替卡松、环索奈德、莫米松及其盐和/或溶剂化物。
18.根据权利要求13或14的包装，特征在于第二剂量单元(105a；205a；505a)的药物粉末(Y)包括多种药物活性成分的组合。
19.用于给患者施用药物粉末的干粉吸入器，包含根据权利要求13-18任一项的包装(105；205；305；405；505)和工具(9)，所述工具(9)用于在吸入气流(Fa，Fb)中同时暴露第一剂量单元(105a；205a；305a；405a；505a)的袋和第二剂量单元(105b；205b；305b；405b；505b)的相应袋的各自内容物。
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