CN102481371B - 用于治疗家禽的粘性软质凝胶 - Google Patents

用于治疗家禽的粘性软质凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于向禽舍中的家禽群递送软质可流动凝胶的组合物、试剂盒和方法，但是其也可在孵化场或自由放牧农场中使用，以用治疗剂治疗家禽。软质可流动凝胶包含水、胶凝剂、治疗剂以及约0.05％至0.15％之间的黄原胶。

Description

用于治疗家禽的粘性软质凝胶
发明领域
本发明涉及用于治疗家禽群、特别是禽舍中的家禽以及孵化场或自由放牧农场中的家禽的粘性软质凝胶。具体来说，本发明涉及用于向禽舍中的家禽群递送治疗剂特别是病毒、细菌或原生动物疫苗的粘性软质凝胶。
发明背景
在许多情况下，家禽必须例如通过给药治疗剂进行治疗。有许多治疗剂可用于家禽饲养：疫苗、竞争排斥产物、维生素、矿物质、药物和许多其他药剂。大量这样的治疗剂在被递送至家禽时必须进行保护以免受环境影响。
具体来说，家禽需要针对各种疾病进行免疫接种，用于每种疾病的疫苗类型决定了其给药方法。在孵化场中，疫苗可以在将雏禽从孵化器分拣到保持或运输托盘中时通过注射给药。活疫苗也可以在雏禽在其育雏区中安置后，以水性悬液的形式通过喷洒在饲料上或添加到饮用水中进行给药。
用于免疫家禽的活疫苗的实例包括病毒疫苗，例如出血性肠炎病毒(HE)、传染性法氏囊病病毒(IBD)和新城疫病毒(ND)。目前，这样的疫苗在适合于给药的载体中包含病毒的减毒毒株。其他病毒疫苗包括传染性支气管炎、传染性喉头气管炎、支原体和肺炎病毒(Pneumovirus)。活的细菌疫苗例如沙门氏菌疫苗和原生动物疫苗例如球虫病疫苗，也用于免疫接种家禽。
在孵化场中给药疫苗的一种方法是通过使用喷雾箱，其用于向雏禽喷洒液体形式的疫苗。将通常含有约100只禽的雏禽平板或托盘置于喷雾箱中，并将预定剂量的液体疫苗直接喷洒在禽身上。预计当禽在整理羽毛时它们将从其羽毛摄入疫苗。这种方法存在一些缺点，即可能不容易实现所有雏禽的均匀暴露。此外，由于使用水悬浮疫苗喷洒禽群，因此存在一些雏禽可能比其他雏禽更加受寒的风险，导致疫苗摄入不稳定或失去均匀暴露。此外，受寒的雏禽早期死亡率增加。
在本申请人2005年10月27日出版的以前的专利申请WO05099617中，本申请人描述了用于治疗雏禽托盘中的家禽雏禽的粘性软质凝胶递送***，具体来说是利用粘性软质凝胶疫苗免疫家禽雏禽以抵抗球虫病的装置。尽管该装置在孵化场中有用，但当家禽在禽舍中安置后，这样的装置不容易用作递送***。
此外，如果用于在禽舍中治疗家禽的粘性软质凝胶不够粘，凝胶微囊能够更容易地从禽的羽毛滚落到地板上，从而降低了禽类消费微囊的可利用性。
在禽舍中免疫接种的一种常用方法包含在喂养禽群时使用饲料上喷雾给药。将使用水作为载体的疫苗喷洒在提供给家禽的饲料上。使用饲料上喷雾给药需要大剂量疫苗以克服浪费。不能总是实现禽群对疫苗的均匀暴露。尽管例如球虫可以喷洒在饲料上，但高度减毒的病毒和细菌疫苗的坚韧性不足以抵抗饲料的干燥表面。
疫苗也可以通过使用饮用水***或通过水配比***包括自动喷水器和自动水施药器或配比器来给药。然而，由于病毒疫苗对氯和家禽禽舍中常用的其他消毒剂的敏感性，在疫苗给药之前水管线必须被清理或冲洗。此外，通过水管线给药疫苗要求在给药后水管线必须保持无氯有时长达24小时，以允许剩余疫苗的安全消费。
因此，对于将治疗剂以粘性软质凝胶形式给药于雏禽阶段之外的家禽的简化手段，存在着需求，其中这种治疗剂的给药必须等到母体来源抗体(MDA)的冲突效应变弱或消失。
发明概述
本发明涉及用于将软质可流动凝胶递送到禽舍中的家禽以用治疗剂治疗家禽的组合物和方法。本发明的各种实施方案也可用于自由放牧农场或孵化场中。
本发明的一个方面涉及软质可流动凝胶组合物，其包含约0.5％至2.5％w/v之间的一种或多种胶凝剂(胶凝剂例如在Vetech LaboratoriesInc.的60/40凝胶稀释液或Vetech Laboratories Inc.的水稀释液中)、更特别约0.5％至1.5％w/v之间的一种或多种胶凝剂，并且在由家禽在预定时间内所正常消费的凝胶组合物体积中，包含足以为家禽提供针对野生型生物体感染的保护作用的数量的活免疫原性生物体。本发明的另一方面涉及悬浮在水中以形成用于治疗家禽群的粘性软质可流动凝胶的干粉混合物，所述干粉混合物包含a)选自黄原胶、瓜尔胶、***胶和刺槐豆胶的粘性胶。本发明的另一方面涉及悬浮在水中以形成用于治疗家禽群的粘性软质可流动凝胶的干粉混合物，所述粘性软质可流动凝胶中溶解或悬浮有治疗剂，所述干粉混合物包含：a)选自黄原胶、瓜尔胶、***胶和刺槐豆胶的粘性胶。本发明的另一方面涉及干粉混合物，其中a)粘性胶是黄原胶，其提供量占软质可流动凝胶的约0.05-0.15％w/v。本发明的另一方面涉及干粉混合物，其中a)粘性胶是黄原胶，其提供量占软质可流动凝胶的约0.05-0.15％w/v，并且还包含卡拉胶和/或麦芽糖糊精。本发明的另一方面涉及干粉混合物，其包含a)粘性胶，其是以占软质可流动凝胶的约0.05-0.15％w/v的量提供的黄原胶，以及卡拉胶和麦芽糖糊精，其中卡拉胶和麦芽糖糊精组合在一起的提供量占粘性软质可流动凝胶的约0.5-2.5％w/v。另一方面，本发明涉及干粉混合物，其包含a)粘性胶，其是以占软质可流动凝胶的约0.05-0.15％w/v的量提供的黄原胶，以及卡拉胶和麦芽糖糊精，其中卡拉胶和麦芽糖糊精中的一种的提供量占粘性软质可流动凝胶的约1.5-1.75％w/v，卡拉胶和麦芽糖糊精中的另一种的提供量占粘性软质可流动凝胶的约0.5-0.75％w/v。另一方面，本发明涉及本文中所述的干粉混合物，其还包含羧甲基纤维素，其量占粘性软质可流动凝胶的约0.05-0.125％w/v。本发明的另一方面涉及由本文描述的干粉混合物制成的试剂盒和粘性软质可流动凝胶，其中软质可流动凝胶从干粉混合物加水重构。
本发明的另一方面涉及用于治疗家禽群的粘性软质可流动凝胶组合物，其包含：a)黄原胶，其量约为0.05％至0.15％w/v，b)卡拉胶，c)水，和d)治疗剂。本发明的另一方面涉及粘性软质可流动凝胶组合物或用于制造粘性软质可流动凝胶的试剂盒，其具有治疗剂，所述治疗剂是治疗有效量的选自下列的至少一种治疗剂：a)活生物体，其选自出血性肠炎病毒(HE)、传染性法氏囊病病毒(IBD)、新城疫病毒(ND)、沙门氏菌、传染性支气管炎、传染性喉头气管炎、支原体、肺炎病毒、球虫病和竞争排斥产物例如益生菌、乳芽孢杆菌或芽孢杆菌物种，b)维生素，c)矿物质和d)电解质。本发明的另一方面涉及用于治疗家禽群的试剂盒，其包含第一容器中的干粉混合物，其中干粉混合物用于悬浮在水中以形成粘性软质可流动凝胶，以及第一容器或第二容器中的治疗剂，其中治疗剂用于溶解或悬浮在粘性软质可流动凝胶中，干粉混合物包含：a)选自黄原胶、瓜尔胶、***胶和刺槐豆胶的粘性胶。本发明的另一方面涉及用于治疗家禽群的试剂盒，所述试剂盒包含第一容器中的干粉混合物，其中干粉混合物用于悬浮在水中以形成粘性软质可流动凝胶，在粘性软质可流动凝胶中溶解或悬浮有治疗剂，所述干粉混合物包含：a)选自黄原胶、瓜尔胶、***胶和刺槐豆胶的粘性胶。另一方面，本发明涉及本文所述的试剂盒，其包含以占软质可流动凝胶的约0.05-0.15％w/v的量提供的黄原胶。另一方面，本发明涉及使用粘性软质可流动凝胶治疗家禽群的方法，在粘性软质可流动凝胶中溶解或悬浮有治疗剂，所述方法包含提供含有约0.05％至0.15％w/v黄原胶、卡拉胶和麦芽糖糊精的粘性软质可流动凝胶，其中卡拉胶和麦芽糖糊精组合在一起的提供量占粘性软质可流动凝胶的约0.5-2.5％w/v，其中粘性软质可流动凝胶能够通过歧管喷嘴装置分发；提供微囊分发装置；所述装置能够通过歧管喷嘴装置从储药器递送预定体积的粘性软质可流动凝胶，将预定体积的粘性软质可流动凝胶作为小的微囊分发到家禽上，并允许家禽消费微囊。
在本发明的另一方面，软质可流动凝胶组合物包含卡拉胶与黄原胶胶凝剂的组合。
在本发明的另一方面，组合物从含有约20-30％w/w麦芽糖糊精、60-70％卡拉胶(κ卡拉胶)、2-6％黄原胶和2-5％羧甲基纤维素的干粉混合物加水重构。在本发明的另一方面，组合物是从含有约20-30％w/w卡拉胶(λ卡拉胶)、60-70％麦芽糖糊精、2-6％黄原胶和2-5％羧甲基纤维素的干粉混合物加水重构的水稀释液。
在本发明的另一方面，组合物从含有约25％麦芽糖糊精、67％卡拉胶、4％黄原胶和4％羧甲基纤维素的干粉混合物加水重构的组合物。
在本发明的另一方面，提供了用于对禽舍中的家禽进行免疫接种的试剂盒，所述试剂盒包含作为干粉提供在第一玻璃小瓶中的一种或多种胶凝剂的混合物，以及第二玻璃小瓶中的足够数量的免疫家禽的活免疫原性生物体与可药用赋形剂的组合物。
在本发明的另一方面，试剂盒还包含重构胶凝剂和活的免疫原性生物体，将重构的药剂与生物体混合并将其给药于禽舍中的家禽的说明书。
在本发明的另一方面，一种或多种胶凝剂与黄原胶一起被提供为干粉混合物，其含有约20-30％麦芽糖糊精、60-70％卡拉胶(主要是κ卡拉胶)、2-5％羧甲基纤维素和2-6％黄原胶(该混合物通过使用VetechLaboratories Inc.的60/40凝胶稀释液并向其添加黄原胶来制造)。
在本发明的另一方面，一种或多种胶凝剂与黄原胶一起被提供为干粉混合物，其含有约25％麦芽糖糊精、67％卡拉胶、4％黄原胶和4％羧甲基纤维素(Vetech Laboratories Inc.的60/40稀释液并向其添加黄原胶)。在本发明的另一方面，一种或多种胶凝剂与黄原胶一起被提供为干粉混合物，其含有约25％卡拉胶、67％麦芽糖糊精、4％黄原胶和4％羧甲基纤维素(Vetech Laboratories Inc.的水稀释液并向其添加黄原胶)。
另一方面，本发明涉及使用病毒疫苗治疗家禽的方法。所述方法包含在粘性软质凝胶中提供病毒疫苗，所述粘性软质凝胶悬浮在水中并能够通过喷嘴装置分发；提供喷雾分发装置；所述装置能够通过歧管喷嘴装置从储药器递送预定体积的凝胶，将预定体积的粘性软质凝胶作为小的微囊分发在家禽上，并允许家禽消费微囊。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及粘性软质可流动凝胶和用于制造软质可流动凝胶的干粉混合物和试剂盒，所述软质可流动凝胶用于递送至禽舍中的家禽以治疗家禽。本发明的各种实施方案还可以用于自由放牧农场或孵化场中。在优选实施方案中，粘性软质凝胶含有治疗剂的均匀悬液，在特别优选实施方案中，治疗剂是病毒疫苗，并且递送***将粘性软质凝胶微囊中的疫苗递送至家禽，用于免疫禽舍中的家禽。软质可流动凝胶能够被直接泵送并递送至家禽。软质可流动凝胶作为大量小的微囊分发，所述微囊含有治疗剂并且能够容易地被家禽摄入。在粘性软质凝胶分发和消费期间，凝胶微囊保留其水分含量以维持包含在粘性软质凝胶中的治疗剂的生存力和/或效能。微囊帮助阻止水分逃逸，并将禽群可能的润湿降至最低。
软质可流动凝胶利用能够在相对低浓度下形成粘性软质凝胶的适合的胶凝剂，以允许粘性软质凝胶主要包含水。优选情况下，凝胶重量的至少90％是水，更优选情况下水占至少95％的重量，最优选占约97％-98％的重量。适合的胶凝剂优选为成胶快速以维持治疗剂在整个软质可流动凝胶中相对均匀的分散的多糖胶凝剂。更优选情况下，胶凝剂是卡拉胶或藻酸盐胶凝剂。最优选情况下，胶凝剂是κ或λ卡拉胶胶凝剂。
软质可流动凝胶为治疗家禽提供了简便操作方法，因此适合于普通工人，不需任何特殊专门知识。软质可流动凝胶的生产利用了可食用胶凝多糖凝胶，优选为藻酸盐或卡拉胶凝胶，更优选为λ或κ卡拉胶凝胶，最优选为从红藻异枝麒麟菜(Eucheuma cottonii)提取的水溶性λ-型卡拉胶。
通过将凝胶粉末在适合温度下溶解在水中以实现多糖粉末的溶解，来制备软质可流动凝胶。将粉末以一定浓度添加到水中，使得当与任何治疗剂混合并允许胶凝时，产生软质可流动凝胶。典型情况下，对于含有治疗剂的凝胶来说，将溶解的凝胶粉末与治疗剂进行混合，其中凝胶粉末与治疗剂的比例足以产生其中均匀分散有治疗剂的软质可流动凝胶。对于以低剂量给药的高度可溶药剂来说，溶解的凝胶粉末与治疗剂的比例可以高达1,000∶1(V/V)。对于大的颗粒治疗剂例如用于免疫接种的生物体或竞争排斥产物来说，溶解的凝胶粉末与治疗剂的比例一般在约1∶1(V/V)至约20∶1(V/V)的范围内。已发现，适合的这种软质可流动凝胶在凝胶形式中具有的可食用多糖的终浓度在约0.5至2.5％之间，优选在约0.5至1.5％之间，优选在约0.6至1.5％之间，更优选在约0.6至1％之间，更优选在约0.8至1.0％之间，最优选约为1.0％。因此，优选情况下，当溶解的凝胶粉末与治疗剂的比例约为100∶1(V/V)时，将约0.6至1.5％、优选在约0.6至1％之间、更优选在约0.8至1.0％之间、最优选约1.0％的溶解的多糖凝胶溶液与治疗剂的悬液混合，并允许混合物胶凝。
软质可流动凝胶当用作疫苗时具有足够的免疫生物体水平，以为禽群提供免疫接种。对于本发明的方法来说，已经发现，对于每100只雏禽使用约15至50ml凝胶，对于鸡雏来说，优选约20至30ml、更优选约20至25ml、最优选约25ml凝胶，而对于火鸡雏禽来说，优选为约20至40ml、更优选25至35ml、最优选为35ml。在禽舍中，禽类较大，并且已发现对于本发明的方法来说，每100只禽的需要量，对于鸡来说为约25ml至50ml凝胶，对于火鸡雏来说为50ml至100ml凝胶。凝胶中免疫生物体的浓度，应该能够在这种典型体积中提供足以免疫家禽的生物体。已发现，对于大多数病毒疫苗来说，每只禽约0.1至100的EID50提供足够的保护，所以如果粘性软质凝胶具有每ml凝胶约1至200之间的EID50，其对于提供禽群的正确免疫接种来说是优选的。优选情况下，粘性软质凝胶疫苗含有每ml凝胶约5至100之间的EID50，更优选每ml凝胶约50EID50。对于通过将溶解的多糖粉末与病毒悬液以约100∶1(V/V)的比例混合而制备的粘性软质凝胶来说，将100体积的0.6至1.5％的多糖凝胶溶液与1体积的含有每ml约10至10,000之间的EID50的病毒悬液进行混合，更优选将100体积的0.6至1.5％的多糖溶液与1体积的含有每ml约500至10,000之间的EID50的病毒悬液进行混合，最优选将100体积的1.0％的多糖溶液与1体积的含有每ml约5,000的EID50的病毒悬液进行混合。所有上述百分率以重量计。
使用可食用多糖凝胶产生的凝胶，其一般在混合完成后约5分钟或更短时间内快速胶凝。这将任何治疗剂例如疫苗生物体维持在均匀悬液中，并允许家禽更均匀暴露于治疗剂。与水中的悬液不同，粘性软质凝胶中的治疗剂在使用混合器制备后，能够不需进一步搅拌而维持悬浮长达24小时。
治疗剂在5分钟或更短时间内的这种快速摄取，允许禽舍给药在短至数小时内完成：在治疗剂给药之前和之后各停止喂水1小时，而不是现有技术的水给药方法有时所需的24小时或以上。
粘性软质凝胶中低含量的可食用胶，意味着优选情况下凝胶重量的95％以上是水，其当含有或不含治疗剂使用时，能够协助禽的水合。粘性软质凝胶优于液体悬液的其他优点在于凝胶不会使禽过多润湿，因此将不影响禽的健康，特别是在冬天，如果禽通过暴露于水性溶液而变湿，暴露可能引起禽的死亡。
与本发明的软质可流动凝胶一起使用的治疗剂，还可以包括一种或多种维生素、矿物质、竞争排斥产物等。本发明的软质可流动凝胶对于活生物体的给药特别有用，因此被用于竞争排斥产物或疫苗。竞争排斥产物是益生菌，例如嗜酸乳芽孢杆菌(Lactobacillus acidophilus)，其被用于在家禽肠道中定殖，并帮助将家禽被病原生物体例如沙门氏菌、梭菌等的可能感染降至最低。这样的竞争排斥产物的一个实例由芬兰的Orion Corp.在商品名Broilact下销售。
本发明的软质可流动凝胶优选被用于活疫苗、特别是活的病毒和细菌疫苗的给药。一种情况下，软质可流动凝胶被用于活细菌疫苗例如沙门氏菌的给药。在优选实施方案中，软质可流动凝胶最优选用于活病毒疫苗向家禽的给药。这样的疫苗可以包括活的传染性法氏囊病、新城疫和出血性肠炎病毒。
根据待投送到家禽的凝胶量对软质可流动凝胶中使用的治疗剂的量进行调整，以提供对家禽的最适治疗剂量。已发现，典型情况下每只雏禽将在约5分钟内摄入约0.15至0.5ml凝胶，并将治疗剂的浓度调整至在该体积的凝胶中提供最适治疗剂量。已发现，典型情况下，禽舍中的每只较大禽将在约5分钟内摄入约0.5至1ml凝胶，并将治疗剂的浓度调整至在该体积的凝胶中提供最适治疗剂量。
胶凝快速的可食用多糖凝胶的使用也适合于向软质可流动凝胶添加氮营养物和其他添加剂例如维生素。这对于如果暴露于超过约50℃的温度时变性或失活的热敏感性营养物来说是特别有用的。
对多糖胶凝剂的量进行选择以形成软质可流动凝胶。如果使用过多胶凝剂，凝胶不可容易地流动，因此难以通过递送***泵送。如果使用过少胶凝剂，凝胶形式可能不能将凝胶中包含的任何治疗剂例如免疫生物体维持在相对均匀的悬浮中。此外，过少胶凝剂也可能不能适当地捕集水分并可能允许水逃逸，其能够导致免疫生物体的存活力降低并引起禽的润湿。
如果用于治疗任何环境中的家禽群的粘性软质凝胶微囊不足够粘，凝胶微囊能够更容易地从禽的羽毛上滚落到地板上，特别是在禽舍中，由此降低了用于禽群消费的微囊的可利用性。已经发现，为了增强凝胶微囊粘附于家禽羽毛以便它们可以在家禽整理羽毛时被摄入的能力，优选使用胶质或胶凝剂的混合物。因此，除了卡拉胶之外，使用一种或多种其他胶质或胶凝剂，特别是胶质。这些其他的胶凝剂包括黄原胶、瓜尔胶、***胶和刺槐豆胶。优选情况下，其他胶凝剂是黄原胶，并且以0.05至0.15％、更优选约0.1至0.15％之间的终浓度掺入到凝胶中。添加例如黄原胶，将使粘性软质凝胶更“粘”，或增加微囊与禽的羽毛的附着性。黄原胶使凝胶微囊更粘或更好地附着于禽的羽毛，并且增加凝胶微囊能够粘附于羽毛的时间增加了微囊的可利用性，并给禽更多的时间整理羽毛并吃掉羽毛上的凝胶微囊。瓜尔胶也使粘性软质凝胶微囊更粘，但是它不提供黄原胶那样高的粘性。其他胶例如***胶和刺槐豆胶也可以增加粘性软质凝胶微囊的粘性。
优选情况下，一种或多种胶凝剂被提供为干粉，其包含含有20-30％w/w麦芽糖糊精、60-70％卡拉胶、2-5％羧甲基纤维素和2-6％黄原胶的混合物(添加有黄原胶的Vetech Laboratories Inc.的60/40凝胶稀释物，其用于实施例2至4中)。更优选情况下，一种或多种胶凝剂被提供为干粉，其包含含有22-28％麦芽糖糊精、62-68％卡拉胶、2-6％黄原胶和3-5％羧甲基纤维素的混合物。优选情况下，一种或多种胶凝剂被提供为干粉，其包括含有25％麦芽糖糊精、67％卡拉胶、4％黄原胶和4％羧甲基纤维素的混合物。最优选情况下，组合物是从干粉混合物重构的水稀释液，所述干粉混合物含有20-30％w/w卡拉胶(λ卡拉胶)、60-70％麦芽糖糊精、2-5％羧甲基纤维素和2-6％黄原胶(添加有黄原胶的Vetech Laboratories Inc.的水稀释物，其被用于实施例5中，其中的卡拉胶是λ卡拉胶)。例如，为了制造粘性可流动软质凝胶，人们可以取约50至100gm上述干粉混合物之一，并将其与约4升液体例如水混合。在得到的粘性可流动软质凝胶中，黄原胶优选以约0.05-0.15％w/v的量，或者最优选以0.1％w/v的量存在。
优选情况下，本发明的软质凝胶疫苗提供为用于免疫接种家禽群的试剂盒。家禽优选为禽舍中，例如禽舍地板上或笼子中的家禽群，但是家禽也可以是孵化场或自由放牧农场中的家禽群。本发明的这种试剂盒实施方案可以包含作为干粉提供在第一个小瓶中的一种或多种胶凝剂的混合物，以及第二个小瓶中的足以免疫家禽的数量的活免疫原性生物体与可药用赋形剂的组合物。更优选情况下，试剂盒还包括用于重构胶凝剂和活免疫原性生物体，将重构的药剂和生物体混合并将其给药于禽舍、孵化场或自由放牧农场中的家禽的说明书。本发明的试剂盒的实施方案可以包括向干粉混合物添加水，将水合的干粉混合物与治疗剂组合物混合并将其给药于家禽群的说明书。
本发明的凝胶形式的疫苗可以通过能够形成小的微囊的任何适合的分发装置，分发在禽舍、孵化场或自由放牧农场中的家禽上。优选情况下，为了易于操作，使用带有歧管喷嘴装置的便携式手持喷雾装置，其可以容易地指向家禽以将微囊分发在家禽上。
下面的实施例被用于说明本发明的优选实施方案，但是它们不应被解释为将本发明的范围限制于具体的实施例。
实施例1
进行了试验以确定使用在凝胶形式中的胶凝剂的适合的量。对于添加有黄原胶的麦芽糖糊精、卡拉胶和羧甲基纤维素的混合物(正如本文中所述，Vetech Laboratories Inc.的60/40稀释液和Vetech LaboratoriesInc.的水稀释液)，测试了它们产生适合凝胶的能力。将干燥组分以0.7至1.5％w/v的最终比率与水混合，并将由此形成的凝胶分发在塑料表面上以形成小的微囊。然后将塑料表面扭曲一定角度以确定凝胶小滴的粘性。从本试验，确定了所有这些混合物都可使用。例如，一种适合的制剂是约25％麦芽糖糊精、67％卡拉胶、4％羧甲基纤维素并添加4％黄原胶的干燥混合物，并且将该混合物用于进一步试验中。所有的百分率以重量计。
将其中的黄原胶用瓜尔胶代替，进行了相同的试验。用瓜尔胶得到的软质凝胶比单独使用60/40稀释液或水稀释液更粘，但是粘性低于使用黄原胶制造的软质凝胶。
实施例2
传染性法氏囊病(IBD)凝胶喷洒免疫接种
在本试验中使用25只SPF鸡来确定凝胶喷洒递送***是否可用于将疫苗或生物物质递送至孵化场之外的商业用鸡和火鸡。在免疫接种前一日或6日龄时，从10只随机选择的鸡的颈静脉收集血样(～0.5ml)。在7日龄时，将25只禽如下所述分成三组并免疫接种：
组1-通过管饲法用水免疫接种(6只禽)
组2-通过管饲法使用凝胶稀释液(6只禽)
组3-通过手持喷雾使用凝胶稀释液(13只禽)
组1、2和3的疫苗制备：
通过将0.7gm脱脂奶粉悬浮在250ml蒸馏水中来制备疫苗稳定剂。向该250ml稳定剂加入三分之二瓶2,500剂的IBDV(s-706毒株)以制成总共1,000剂。以每只SPF禽300个卵囊的量向该悬液加入堆型艾美耳球虫(E.acervulina)的悬液，作为疫苗服用的标志物。没有向组1的水疫苗进一步添加其他成分。对于组3的凝胶疫苗制备物来说，在恒定搅拌下使用两个1ml注射器抽取该疫苗悬液各0.75ml。然后加入约6.2gm本文所述的Vetech Laboratories Inc.的60/40凝胶稀释液、0.5gm黄原胶和0.2gm食用色素，并将所有成分混合成悬液并转移到500ml手持喷雾器。组2的凝胶疫苗制备物与组3的相同，只是没有将悬液转移至手持喷雾器，而是将凝胶通过管饲法给药。
疫苗接种：
6只组1的禽通过IBD疫苗的水悬液的管饲进行疫苗接种。然后以每只禽0.25ml的量用悬浮的凝胶对13只组3的禽进行喷洒(13只禽约4喷筒)。然后将一些疫苗悬液喷洒到干净的塑料杯中，并抽取到1ml注射器中，以每只禽0.25ml的量通过管饲法接种6只组2的禽。
疫苗服用：
球虫出现作为早期指示物：
在接种后(PI)第5日，检查组1和2的各一只禽和组3的两只禽的十二指肠中病灶的出现。其余的禽在PI第6日检查其粪便收集物中卵囊的存在。
通过ELISA测试IBD的存在：
所有血样的用于检查IBD的存在或不存在的ELISA测试，由Guelph大学动物卫生实验室的实验室服务部(Laboratory Services of theAnimal Health Laboratory of the University of Guelph，Guelph，Ontario)执行。
结果概述：
表1
Figure BDA0000133150520000141
实施例3
传染性法氏囊病(IBD)凝胶喷雾剂疫苗接种
使用25只禽分成如下5组重复了上面的实施例：
组1-无治疗
组2-水，管饲
组3-凝胶，通过管饲
组4-凝胶+Immucox，通过管饲
组5-凝胶喷雾
组3、4和5的凝胶含0.1％w/v黄原胶和Vetech Laboratories Inc.的60/40凝胶稀释液。组2的治疗不含黄原胶或稀释剂，只含水。组1是对照组，没有进行治疗。
在免疫接种后适合的天时从颈静脉收集血样(～0.5ml)，并且所有血样的用于检查IBD的存在或不存在的ELISA测试，由Guelph大学动物卫生实验室的实验室服务部(Laboratory Services of the AnimalHealth Laboratory of the University of Guelph，Guelph，Ontario)执行。
结果概述：
表2
Figure BDA0000133150520000151
实施例4
沙门氏菌凝胶喷雾剂免疫接种
在本试验中使用了25只SPF鸡，以确定可商购的活沙门氏菌疫苗是否能够通过凝胶喷洒方法均匀地递送并且不受Immucox球虫病疫苗的影响。使用沙门氏菌疫苗Salmune(Fort Dodge)和IMMUCOX II(Vetech Laboratories)之一或两者对禽进行免疫接种。
凝胶喷雾剂递送使用1.3％w/v的Vetech Laboratories Inc.的60/40凝胶稀释剂来递送，并添加0.1％w/v黄原胶以增加粘性。阳性对照禽通过管饲法，使用推荐剂量的Salmune(0.25mL)通过1mL注射器进行接种。在任何12日龄SPF禽接种前4日，收集阴性对照的泄殖腔拭子。只将含有疫苗的凝胶喷雾剂铺板用于集落鉴定目的。使用手持喷雾器以每3只禽一次喷雾的比率(或近似1RD/禽)对凝胶喷雾禽进行喷洒。
(RD＝推荐剂量)
结果
表3：在用管饲和凝胶喷雾递送方法对禽进行疫苗接种后Salmune集落的出现。
Figure BDA0000133150520000161
这些结果显示，活沙门氏菌疫苗可以通过凝胶喷雾***成功递送至禽舍中的鸡。
实施例5
新城疫凝胶喷雾剂免疫接种
实验鸡。Broiler鸡从获自Sunrise Farm Inc.的SPF卵在本实验室孵化，并用于整个实验中。将三只鸡置于一次性使用的纸板箱中，并饲养在消毒的隔离禽舍中。供应饲料和水，随意取用。在第9日，将25只鸡分成三组。两组各10只鸡通过水或凝胶小滴方法进行预防接种。5只鸡用作未接种对照。
凝胶稀释液。凝胶喷雾疫苗(凝胶小滴方法)用1.3％的VetechLaboratories Inc.的水稀释剂递送，其中添加有0.1％黄原胶。向混合物加入红色食品色素作为疫苗服用的指示物。
NDV免疫接种：通过将3g/升脱脂奶粉悬浮在蒸馏水中来制备疫苗稳定剂(Bermudez and Stewart-Brown，2003)。将冷冻干燥的1000剂NDV疫苗(B1型，Fort Dodge)首先溶解在4ml疫苗稳定剂中，并取3ml(750剂)加入到375ml凝胶稀释剂中(0.5ml/鸡)。将剩余的重构疫苗(250剂)加入到2.5升稳定剂中，并以10ml/鸡的量用于水疫苗接种并在加仑罐饮水器中给药。
对于凝胶幕小滴疫苗接种(凝胶喷雾疫苗/凝胶小滴方法)来说，将鸡置于一次性纸板箱中并从顶部喷洒，并留置其整理羽毛以摄入喷洒的疫苗。使用附接有特制多开口装置(头部)的手持喷雾器递送在凝胶中的重构ND疫苗。
在疫苗接种之前，从两组鸡中撤除水约2小时。
血液取样：使用1ml注射器从颈静脉抽取血样，并在37℃下温育30-60分钟后通过离心分离血清。在疫苗接种后第3、14和21日时收集样品。
将血清送往Guelph大学动物卫生实验室(Animal Health Laboratory，University of Guelph)，使用ELISA方法测试对新城疫病毒应答的抗体的存在。
表4.在鸡血清中通过ELISA检测针对通过凝胶小滴方法递送的新城疫疫苗(B1)的抗体
  组   PV＊三日   PV2周   PV3周
  饮水器***   0/3**   6/10   8/9
  凝胶小滴   0/3   8/10   9/10
  对照   0/3   1/5   1/5
*疫苗接种后，**阳性数量/被测试数量，***加仑罐饮水器。
表5.疫苗接种后不同时间点时三个疫苗接种组的平均ELISA滴度
  组   PV＊三日   PV2周   PV3周
  饮水器***   1   2141(3275**)   2946(3487)
  凝胶小滴   1   788(642)   2305(2346)
  对照   26   122(242)   159(311)
*疫苗接种后，**标准偏差，***加仑罐饮水器。
这些结果显示，活的新城疫疫苗能够通过凝胶喷雾***成功递送至禽舍中的鸡。
本发明的软质可流动凝胶允许容易地使用***来治疗禽舍、孵化场或自由放牧农场中的家禽。凝胶喷洒允许快速容易地将细菌或病毒疫苗给药至禽舍中的家禽，与现有技术方法相比使禽舍工人的工作量减少。此外，由于本发明的方法需要明显更少的给水***操控，免疫家禽群的时间显著减少至数小时，与此相比现有技术方法需要1日或更长时间。
在优选实施方案中，粘性软质凝胶被用于向禽舍中的家禽给药治疗剂、特别是病毒疫苗。可以使用粘性软质凝胶递送的治疗剂的实例包括用于免疫家禽的活疫苗，包括病毒疫苗例如出血性肠炎病毒(HE)、传染性法氏囊病病毒(IBD)和新城疫病毒(ND)。这样的疫苗目前由用于给药的适合载体中的病毒减毒毒株构成。用于在软质凝胶中递送的其他疫苗包括沙门氏菌、传染性支气管炎、传染性喉头气管炎、支原体、肺炎病毒和球虫病。软质凝胶也可用于递送治疗剂例如益生菌、乳芽孢杆菌或芽孢杆菌菌种、竞争排斥产物例如Broilact、维生素、电解质或水。添加到软质凝胶的任何生物体必须是活生物体。所有饲料必须被巴氏灭菌，其被称为造粒，并杀死有害生物体，并且也杀死有益生物体包括益生菌。作为替代方法，人们可以在粘性软质凝胶中向禽舍中的家禽递送益生菌的营养期形式，因为软质凝胶不经历造粒。人们还可以使用粘性软质凝胶润湿地板用于球菌孢子形成的目的，其中治疗剂是水。
软质可流动凝胶疫苗的使用也允许制备多价疫苗，其含有常用于疫苗接种以对抗呼吸道疾病例如新城疫病毒和支气管炎、沙门氏菌和球虫病和其他家禽疾病的一种以上生物体，以及益生菌。这种可流动凝胶将通过提供病毒(或细菌或原生动物)药剂的均匀悬浮来保持多价疫苗的多价性，直至微囊被摄入。
本发明的方法和软质凝胶疫苗提供了通过将疫苗喷洒在禽舍中的家禽上，对家禽群进行免疫接种的易于使用的手段。
在本申请中引用的所有专利和非专利参考文献，在此以其全文引为参考。
尽管在本文中已经详细描述了本发明的各种优选实施方案，但本技术领域的专业人员应该认识到，可以对其进行改变而不背离本发明的精神或随附的权利要求的范围。

Claims (12)

1.一种干粉混合物，其用于悬浮在水中形成用于治疗家禽群的粘性软质可流动凝胶，所述干粉混合物包含：
2-5%w/w的羧甲基纤维素，
2-6%w/w的黄原胶，
20-30%w/w的麦芽糖糊精或卡拉胶，和
60-70%w/w的麦芽糖糊精或卡拉胶，
条件是当麦芽糖糊精以20-30%w/w的量存在时，则卡拉胶以60-70%w/w的量存在，以及当卡拉胶以20-30%w/w的量存在时，则麦芽糖糊精以60-70%w/w的量存在。
2.权利要求1的干粉混合物，其中
黄原胶的提供量占软质可流动凝胶的0.05-0.15%w/v。
3.权利要求1的干粉混合物，其中
卡拉胶和麦芽糖糊精组合在一起的提供量占粘性软质可流动凝胶的0.5-2.5%w/v。
4.权利要求1的干粉混合物，其中卡拉胶和麦芽糖糊精中的一种的提供量占粘性软质可流动凝胶的1.5-1.75%w/v，卡拉胶和麦芽糖糊精中的另一种的提供量占粘性软质可流动凝胶的0.5-0.75%w/v。
5.一种用于治疗家禽群的粘性软质可流动凝胶组合物，其包含：
-干粉混合物，该干粉混合物包含：
2-5%w/w的羧甲基纤维素，
2-6%w/w的黄原胶，
20-30%w/w的麦芽糖糊精或卡拉胶，和
60-70%w/w的麦芽糖糊精或卡拉胶，
条件是当麦芽糖糊精以20-30%w/w的量存在时，则卡拉胶以60-70%w/w的量存在，以及当卡拉胶以20-30%w/w的量存在时，则麦芽糖糊精以60-70%w/w的量存在，
-水，和
-治疗剂。
6.权利要求5的粘性软质可流动凝胶组合物，其中
卡拉胶和麦芽糖糊精组合在一起的量为粘性软质可流动凝胶的0.5-2.5%w/v。
7.权利要求5的粘性软质可流动凝胶组合物，其中卡拉胶和麦芽糖糊精中的一种的量为粘性软质可流动凝胶的1.5-1.75%w/v，卡拉胶和麦芽糖糊精中的另一种的量为粘性软质可流动凝胶的0.5-0.75%w/v。
8.一种用于治疗家禽群的试剂盒，其包含在第一容器中的干粉混合物，其中干粉混合物用于悬浮在水中以形成粘性软质可流动凝胶，以及第一容器或第二容器中的治疗剂，其中治疗剂用于溶解或悬浮在粘性软质可流动凝胶中，所述干粉混合物包含：
2-5%w/w的羧甲基纤维素，
2-6%w/w的黄原胶，
20-30%w/w的麦芽糖糊精或卡拉胶，和
60-70%w/w的麦芽糖糊精或卡拉胶，
条件是当麦芽糖糊精以20-30%w/w的量存在时，则卡拉胶以60-70%w/w的量存在，以及当卡拉胶以20-30%w/w的量存在时，则麦芽糖糊精以60-70%w/w的量存在。
9.权利要求8的试剂盒，其中
黄原胶的提供量占软质可流动凝胶的0.05-0.15%w/v。
10.权利要求8的试剂盒，其中
卡拉胶和麦芽糖糊精组合在一起的提供量占粘性软质可流动凝胶的0.5-2.5%w/v。
11.权利要求8的试剂盒，其中卡拉胶和麦芽糖糊精中的一种的提供量占粘性软质可流动凝胶的1.5-1.75%w/v，卡拉胶和麦芽糖糊精中的另一种的提供量占粘性软质可流动凝胶的0.5-0.75%w/v。
12.权利要求5-7中任一项的粘性软质可流动凝胶组合物用于制备用于治疗家禽群的微囊分发装置的应用，其中粘性软质可流动凝胶具有溶解或悬浮在其中的治疗剂并且能够通过歧管喷嘴装置分发；以及其中微囊分发装置能够通过歧管喷嘴装置从储药器递送预定体积的粘性软质可流动凝胶，将预定体积的粘性软质可流动凝胶作为小的微囊分发到家禽上，并允许家禽消费微囊。
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