CN102481316A - 用于肠道制剂的组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于胃肠道清洁的制剂和试剂盒及其治疗方法。在一个实施方案中，本发明公开评价候选者的肾功能，以确定患者是否应该用在2L水溶液的磷酸钠治疗，包括肌酐清除率和磷酸盐水平。

Description

用于肠道制剂的组合物及其使用方法

相关申请

本申请要求2009年3月27日提交的美国临时申请号61/164,381的权益，其全部内容通过参考明确地结合于本文。

发明背景

在避免与高容量胃肠道清洁制剂相关的问题的尝试中，已经上市了包含磷酸盐的较小容量的水性制剂。磷酸盐溶液产生渗透效应，引起大量的水引流向肠，由此促进肠排空。尽管较低容量或多或少地偏好这些磷酸钠制剂，但是不良的副作用，诸如恶心、呕吐(主要为令人不快的味觉的结果)、腹胀、腹痛和头晕，与聚乙二醇-电解质灌洗(Kolts等(1993)Am.J.Gastroenterol.88：1218-1223)相比，具有类似的发生频率。已经配制含磷酸盐的口服片剂(参见美国专利号5,616,346和6,162,464)以增加预备的依从性(preparatory compliance)，减少容量不适性和增加患者耐受性。口服片剂制剂显著降低胃肠道不良事件，诸如恶心、呕吐和腹胀的发生率(Rex等(2002)Aliment Pharmacol.Ther.16：937-944)。此外，这些片剂制剂显著被患者更好地接受并为患者所优选。存在对于选择由于不良的副作用而不应该服用某些灌肠通便剂(colonic purgative)组合物的患者的方法的需求。

发明简述

依据一个方面，本文陈述的是清洁(cleansing)患者GI道的方法，该方法包括用约2L的水溶液给予患者约48mg的磷酸钠，所述患者最近未进行指示由于过量磷酸盐所致肾损伤的肾活组织检查。

依据一个方面，本文陈述清洁患者GI道的方法，该方法包括确定患者是否是适用磷酸钠GI清洁剂的候选者；向患者提供约48mg的磷酸钠；和教患者用2L的水溶液摄入磷酸钠。

依据一个实施方案，确定包括肾的活组织检查，其中如果活组织检查显示由于大过量的磷酸盐引起的肾损伤，则该患者不是适用磷酸钠GI清洁剂的候选者。

依据一个方面，本文陈述的是确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括确定患者肾中的磷酸盐水平；其中肾中的磷酸盐水平正常表示该患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。

依据一个实施方案，实施活组织检查以从患者获得肾的样本。

在一个实施方案中，所述方法还包括用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。

依据一个方面，本文陈述的是确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括确定患者是否具有正常的肾功能；其中正常的肾功能表示该患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。

依据一个实施方案，正常的肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征。

在一个实施方案中，所述方法还包括用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。

依据一个方面，本文陈述的是确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括通过以下一项或更多项确定患者是否是用于以磷酸钠通便剂清洁的候选者：确定年龄、确定肾功能或确定肾的磷酸盐水平；和用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。

依据一个实施方案，如果确定患者的年龄大，则他们不是候选者。

依据一个实施方案，确定肾的磷酸盐水平异常，则他们不是候选者。

依据一个实施方案，如果患者肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征，则他们是候选者。

下文公开本发明的其它实施方案。

发明详述

应该理解的是，以前概述的和以下详述的两者内容均为示例性的并且仅为说明性的，而并不对如要求保护的本发明加以限制。在本申请中，除非另有明确所指，单数的应用包括复数。在本申请中，除非另有所指，“或”的应用意指“和/或”。而且，术语“包含”以及其它形式，诸如“包括”和“含有”的应用，不受限制。同样，除非另有明确所指，术语，诸如“成分”或“组分”包括成分和组分两者，它们包含一个单位以及包含不止一个亚单位的成分和组分。再有，术语“部分”的应用可包括部分中的一部分(part of a moiety)或整个部分(entire moiety)。

本文应用的段落标题只是为了文章组织的目的而并不解释为对所描述的主题实质(subject matter)的限制。在本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文，在此通过任何目的的全文引用明确结合于本文。

与一个或多个另外的治疗剂“联合”给药包括同时(并行)和以任何顺序序贯给药。

如将易于为本领域技术人员显而易见的是，将要给药的有用的体内剂量和具体的给药模式，将依被治疗者的年龄、体重和哺乳动物的种属、所用的具体化合物和所用的这些化合物的特殊用途不同而异。有效剂量水平，即必需达到所需结果的剂量水平的确定，可通过本领域技术人员采用常规药理学方法实现。典型地，产品的人临床应用从较低剂量水平开始，随着剂量水平增加，直至达到想要的效应。

如在本文使用的，除非另有明确所指，在测量中“增加”或“减少”通常是与基线值比较。例如，在正在接受治疗的患者的住院治疗时间上的增加，可与未接受这样治疗的患者的住院治疗时间的基线值比较。在某些情况下，在测量中增加或减少可基于使用该术语的上下文进行评价。

如在本文使用的“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们对正暴露于所用的剂量和浓度的细胞或哺乳动物无毒。通常生理学上可接受的载体是水性pH缓冲液。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖醇，诸如甘露醇或山梨醇；成盐-反离子，诸如钠；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEEN、聚乙二醇(PEG)。

术语“有效量”包括在以剂量和必需的时间段以达到所需结果的有效的量，如，在病人或患者中足以清洁GI道的磷酸钠的量。例如，有效量是用约2L水溶液的约48mg磷酸钠。可调整剂量方案以提供最佳反应。有效量也是治疗上的有益作用超过GI特异性抗生素的任何毒性或有害作用(如，副作用)的量。

任何可溶性或可溶性且非可发酵的粘合剂，可用于磷酸钠GI清洁剂制剂中。然而，可发酵的粘合剂，如任何其它的可发酵的成分一样，应该仅用于在结肠中将不产生活性(spark)的实施方案中。可用于本发明的制剂的可溶性、非可发酵的粘合剂包括，但不限于聚乙二醇(PEG)。申请人公开含可溶性、非可发酵的粘合剂PEG的通便剂组合物，在用于肠道制剂后，留下少量或不留残余物，因此提高结肠的显影性。PEG由结构式：HOCH₂(CH₂OCH₂)_mCH₂OH表示，其中m代表氧化乙烯(oxyethylene)基团的平均数。

任何PEG聚合物可用在本文构思的组合物中。在一个实施方案中，于室温(即，25℃)下，PEG聚合物是固体和/或于室温下在水中是可溶的(或易与水混溶)。在一个实施方案中，PEG聚合物的平均分子量为至少200、至少400、至少600、至少1,000、至少1540、至少3000、至少4,000或至少8,000。在一个实施方案中，PEG聚合物的平均分子量从7,000至9,000。

可溶性和/或非-可发酵性粘合剂的量可依据固体剂型需要的特征而变化，且可由本领域的普通技术人员决定。在一个实施方案中，PEG粘合剂含量以重量计为5-20％，在另一个实施方案中为7.5-15％和在再一个实施方案中为10％。

在一个实施方案中，本发明组合物不含不溶性粘合剂或仅含不妨碍结肠的显影性的水平的不溶性粘合剂。

多种通便剂为商业上可获得的，且任何可获得的形式的材料可被用于实施本发明。可用于本发明的通便剂包括，但不限于非-渗透性的、渗透性的和体积成形(bulk-forming)通便剂。本发明可含一种通便剂，可使用相同种类目录下的不止一种通便剂或不同种类目录下的不止一种通便剂。许多通便剂可具有一种以上的作用或功能，或可被归为不止一个类别中。这样的分类仅为描述性的，而并不意欲限制具体通便剂的任何应用。

在一个实施方案中，至少一种渗透性通便剂用于本发明的制剂中。渗透性通便剂通过增加肠内渗透压起作用，因此促进肠内流体的潴留。可纳入本组合物中的渗透性通便剂包括盐，例如，柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、硫酸钠或其盐。其它渗透性通便剂的实例包括丙三醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、醇糖类、L-糖类(如，L-葡萄糖)、聚乙二醇和乳果糖。

在一个实施方案中，至少一种通便剂是磷酸钠或其盐。在本发明的另一个实施方案中，至少一种通便剂是磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或磷酸三钠。

按照磷酸钠GI清洁剂制剂的盐可以多种形式，例如无水的或水合的形式应用。还构思了盐的形式的变化可增加或减少其分子量。考虑到分子量的任何变化，通便剂制剂的组分和/或通便剂盐的量可依据本领域的普通技术人员的知识进行调整。在一个实施方案中，磷酸二氢钠以一水合物的形式应用。在本发明的另一个实施方案中，磷酸氢二钠以无水形式应用。

在一个实施方案中，本发明制剂包含至少一种非-渗透性通便剂。非-渗透性通便剂包括刺激胃肠道运动的促胃肠动力性泻药(prokineticlaxatives)，以及通过直接刺激结肠粘膜的神经末梢起作用的刺激性泻药。润滑型泻药和粘膜保护剂也可用于本发明中。可用于本发明中的非-渗透性通便剂的实例包括，但不限于矿物油、芦荟油、比沙可啶、匹可硫酸钠、鼠李蒽酚、鼠李、蓖麻油、丹蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻苷、多库酯、拟胆碱药(bethanachol)、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、诺西沙必利、石蜡、大黄酸(rhein)和替加色罗。

在一个实施方案中，灌肠通便剂组合物含至少一种渗透性通便剂和至少一种非-渗透性通便剂。

除了至少一种渗透性通便剂和/或至少一种非-渗透性通便剂外，本发明的结肠型通便剂制剂也可包含至少一种体积成形通便剂。体积成形通便剂引起流体的潴留和粪块的增加，导致蠕动的刺激。体积成形泻药可包括多种天然和半合成多糖、纤维素衍生物或在水中溶解或溶胀的其它物质，以形成润滑剂凝胶或粘性溶液，以起维持粪便柔软和水合的作用。可用于本发明中的体积成形通便剂的实例包括，但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麦麸、车前草(psyllium)、苹婆属(sterculia)和车前子皮(testa ispaghula)。

其它的任选成分

其它的任选组分可包括在本发明的制剂中，以例如在制剂加工过程中增强固体剂型的特性、维持活性成分粒子的完整性和/或增强制剂的安全性。可将任何另外的组分与本发明制剂中的其它成分，特别是活性成分兼容，并且可对制剂的摩尔渗透压浓度不产生不良影响。可用于本发明制剂的另外的任选组分包括，例如，包衣料、稀释剂、粘合剂、助流剂、滑润剂、着色剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、聚合物或蜡。

滑润剂，例如，可包含在本发明的制剂中。这样的滑润剂包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石粉、硬脂酸、十二烷基硫酸钠和石蜡。在一个实施方案中，灌肠通便剂制剂还包含硬脂酸镁。滑润剂起使固体剂型的制备便利的作用。

另外的适宜的成分也包括，但不限于载体，诸如柠檬酸钠和磷酸氢二钙；填充剂或增量剂，诸如硬脂酸盐、硅土、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、滑石粉和硅酸；粘合剂，诸如羟丙基甲基纤维素、羟甲基-纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶；湿润剂，诸如丙三醇；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯和木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐、胶体二氧化硅、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮(crospovidone)和碳酸钠；溶液缓聚剂，诸如石蜡；吸收加速剂，诸如季铵化合物；润湿剂，诸如十六醇和丙三醇的单硬脂酸酯；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；稳定剂，诸如反丁烯二酸；着色剂；缓冲剂；分散剂；防腐剂；有机酸；和有机碱。

在一个实施方案中，本发明制剂中另外的组分可发挥维持患者中电解质平衡的功能。例如，本发明的制剂还可包含钙、磷酸盐、钾、镁、其它阴离子或其盐，其通常可在腹泻液中丢失。

也可任选将酸性或碱性化合物加至组合物中以调节化合物的pH或改变其崩解特性。可包含在本发明制剂中的酸性或碱性化合物包括，但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸镁和氢氧化铝。

给出前述的成分仅作为实例而并不意味着包括所有可能的选择。此外，许多可具有不止一种作用或功能或被归类为不止一个组别。这样的分类仅为描述性的，而并不意欲限制具体组分的任何应用。

为了使固体剂型制剂最优化，可依据本领域的普通技术人员的知识调节本发明的灌肠通便剂制剂的组分和量。不是所有组分都是必需的，但是所提供的仅为了阐述目的。例如，可不必需具有两种截然不同的通便剂，并且也可不必需具有滑润剂，诸如硬脂酸镁。

如在本文使用的，GI清洁剂包括通便剂和便秘解除剂，其也被称为口服泻药溶液剂(如，泻药制剂)、结肠清洁组合物、肠灌洗剂(irrigation)、灌肠剂、直肠脉冲灌洗剂(rectal pulsed irrigation)和肠道制剂。如在本文使用的，指的是从肠中清除固体物(如，粪便)的化合物或组合物。GI清洁剂和其它刺激组合物的联合可为有用的，例如，采用刺激性泻药(如，比沙可啶)与渗透性泻药联合。GI清洁剂可为一个或多个的磷酸钠基组合物或与以下进一步描述的PEG基组合物联合的磷酸钠组合物。依据本文描述的方法，GI清洁剂也可为以下描述的清洁剂或本领域技术人员已知有效的其它清洁剂的联合。

示范性的刺激性泻药包括，例如，芦荟油，250-1000mg；比沙可啶，约5-80mg；鼠李蒽酚，30至360mg；鼠李芳香液提取物，2-24ml；美鼠李皮，300-4000mg；美鼠李(Cascada sagrada)提取物，300至2000mg；美鼠李液提取物，0.5至5ml.；蓖麻油，15-240ml.；丹蒽醌，75-300mg；去氢胆酸，250-2000mg；酚酞，30-1000mg；番泻苷A和B，12-200mg；和匹可硫酸盐，1-100mg。当然，在必需时，可用较大或较小剂量，以在不到约12小时之内产生肠运动，同时避免不必要的不适。

比沙可啶是刺激性泻药，不需要处方即可获得，用于治疗便秘。比沙可啶可以片剂、栓剂和以预混的灌肠剂制剂获得。比沙可啶灌肠剂通常在约20分钟后有效产生肠运动，栓剂通常在约一个小时后产生肠运动，而片剂的口服给药通常在约3至6小时后导致肠运动。

聚乙二醇(PEG)基溶液剂3350已经被单独用作药物，通过改善肠运动性、粪便形成或两者以治疗便秘，并且包括，例如聚乙二醇(PEG)、硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸；或PEG、硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸和抗坏血酸钠；或PEG 3350、硫酸钠、氯化钠、氯化钾、抗坏血酸和抗坏血酸钠。在一个实施方案中，提供PEG通便剂，其作为包含100克聚乙二醇(PEG)3350、7.5克硫酸钠、2.691克氯化钠和1.015克氯化钾的两袋A；和包含4.7克抗坏血酸和5.9克抗坏血酸钠的两袋B。本领域技术人员熟知如何给予这样的组合物以产生清洁。

在某些实施方案中，用于本文的方法中的磷酸钠GI清洁剂包含32或40片片剂，所述片剂包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、PEG 8000和硬脂酸镁。另一个实例包含磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。其它有用的GI清洁剂包括，例如，FleetPhospho-soda

EZ-PrepTM；miraLAX；产生大体积的(bulk producing)通便剂；5-羟色胺激动剂；高渗剂；GoLytely；GlycoLax；CoLyte；或NuLytely。本领域技术人员应知道如何给予各种这些组合物。

在本文描述的方法和制剂(如，试剂盒)中有用的其它GI清洁剂包括，例如，那些由Fordtran等(WO87/00754)描述的GI清洁剂，包括减少的硫酸钠溶液(RSS)。该溶液不包含硫酸钠，但是取而代之的是具有相对高浓度的聚乙二醇(75至300g/l)。在WO87/00754中公开的溶液包含PEG 3350(120g/l)、碳酸氢钠(1.68g/l)、氯化钾(0.74g/l)和氯化钠(1.46g/l)，并且其也是以4升的量给药。另一个示例性溶液由Braintree Laboratories Inc(Braintree.，Mass.，U.S.A.)以NuLYTELY名(最初的名也叫GoLYTELY-RSS)上市。NuLYTELY组合物包含PEG3350(105g/l)、碳酸氢钠(1.43g/l)、氯化钾(0.37g/l)和氯化钠(2.80g/l)，并且其以干粉形式提供，配制成最高至4升。WO 89/05659(Borody)描述在本文描述的方法和制剂中有用的又一种示例性GI清洁剂。此为直立***的(orthostatic)灌洗溶液，其包含聚乙二醇、电解质和从0.25至50g/l的抗坏血酸(维生素C)或其盐。抗坏血酸或其盐的存在据说降低溶液所需体积至3升或更少。同时约3g的抗坏血酸可在肠中被吸收(Hornig，D.等，Int.J.Vit.Nutr.Res.，1980，50，309)。任何更多的抗坏血酸在WO 89/05659中报告以对腹泻和抑制细菌产气以及细菌繁殖起作用。据说抗坏血酸也有利于灌洗溶液的摄入，因为其舒适的酸性口味掩盖了咸味的聚乙二醇溶液的通常的恶心味道。

在本文描述的方法和制剂有用的其它GI清洁剂包括，例如，Fleet

Phospho-soda

EZ-PrepTM肠清洁***，其含有：1.两瓶Fleet

Phospho-soda口服盐水泻药(Oral Saline Laxative、未经调味的-剂量1，45mL(1.5fl.oz.)和剂量2，30mL(1.0fl.oz.)。净容量75mL(2.5fl.oz.)。活性成分：每15mL含7.2g磷酸二氢钠一水合物和2.7g磷酸氢二钠七水合物；2.两份柠檬水调味剂包装袋(Lemonade FlavorPackets)，每份包装袋净容量0.07oz.；和3.一个12fl.oz.混合杯。Fleet

Phospho-soda组合物包含，例如，15mL的未经调味的FleetPhospho-soda

口服盐水泻药，其含7.2g磷酸二氢钠一水合物的和2.7g磷酸氢二钠七水合物，呈现稳定的水溶液。每1.5fl.oz.瓶(45mL)的Fleet

Phospho-soda

口服盐水泻药含5004mg钠。每1.0fl.oz.瓶(30mL)的FleetPhospho-soda

口服盐水泻药含3336mg钠。Fleet

Phospho-soda

口服盐水泻药无糖。元素和电解质含量：mEq磷酸根(PO₄)每15mL-186.75；mEq钠(Na)每15mL-72.30；mg钠(Na)每15mL-1668；mmole磷(P)每15mL-62.25。

OsmoPrep，另一个有用的GI清洁剂，包含48克磷酸钠(32片剂)，引起腹泻，其有效清洁全部结肠。每次给药具有大约1至3小时的通便效应。认为其作用的主要模式是通过钠的渗透效应，引起大量的水被吸进结肠，促进***。每片OsmoPrep片剂含1.102克磷酸二氢钠一水合物，USP和0.398克无水磷酸氢二钠，USP，每片总共1.5克磷酸钠。惰性成分包括聚乙二醇8000，NF；和硬脂酸镁，NF。OsmoPrep是无麸质的(gluten-free)。用于成年患者结肠清洁的OsmoPrep片剂的推荐剂量是32片(48克磷酸钠)，在以下方式中用总共2夸脱的澄清液体口服：在结肠镜检查术之前的晚上：每15分钟用8盎司的澄清液体服用4片OsmoPrep片剂，总共20片剂。在结肠镜检查术的当天：在结肠镜检查术前3-5小时开始，每15分钟用8盎司的澄清液体服用4片OsmoPrep片剂，总共12片剂。应该劝告患者采用推荐的液体疗法(fluid regimen)的重要性。推荐劝告接受OsmoPrep的患者在应用OsmoPrep之前、期间和之后充分水合。在以前给药的七天内患者不应该使用OsmoPrep用于结肠清洁。不需要另外的灌肠剂或泻药，且应该劝告患者不要服用另外的药物，尤其是那些含磷酸钠的药物。

Visicol(磷酸二氢钠一水合物，USP和无水磷酸氢二钠，USP)是用于在结肠镜检查之前清洁结肠的通便剂。Visicol片剂是白色至灰白色压制片剂，在每一面的上表面的印有花押字(monogram)“I”而下表面平坦。每一片剂含1.102克磷酸二氢钠一水合物，USP和0.398克无水磷酸氢二钠，USP，每个片剂总共含1.5克磷酸钠。惰性成分包括微晶纤维素(MCC)，NF；硬脂酸镁，NF；和胶体二氧化硅，NF。Visicol

为无麸质的。Visicol

片剂，两个30克(完整治疗方案含总共60克的磷酸钠)剂量大约相隔十二小时服用，引起腹泻，其有效清洁全部结肠。每次给药具有大约1至3小时的通便效应。认为其作用的主要模式是通过钠的渗透作用，引起大量的水被吸进结肠，促进结肠***。对于成年患者，结肠清洁的Visicol

片剂的推荐剂量是40片(60克磷酸钠)，在以下方式中用总共3.6夸脱的澄清液体口服：

在结肠镜检查术之前的晚上：每15分钟用8盎司的澄清液体服用3片Visicol

片剂(最后的剂量将为2片Visicol

片剂)，总共20片剂。在结肠镜检查术的当天：在结肠镜检查术前3-5小时开始，每15分钟用8盎司的澄清液体服用3片Visicol

片剂(最后的剂量将为2片Visicol片剂)，总共20片剂。推荐劝告接受Visicol

的患者在应用Visicol

之前、期间和之后充分水合。在以前给药的七天内患者不应该使用Visico

不需要另外的灌肠剂或泻药，且应该劝告患者不要服用另外的药物，尤其是那些含磷酸钠的药物。

其它示例性GI清洁剂包括在表1和2中详述的那些GI清洁剂：

表1：

	克/片剂	％重量
			磷酸钠盐：
一钠盐	1.102	65.752
			二钠盐	0.398	23.747
惰性：
			PEG 8000，NF	0.1676	10.000
硬脂酸镁，NF	0.0084	0.502
			总共	1.6760	100.001

表2：

成分	克/片	％重量
			磷酸钠盐：
一钠盐	1.102	62.436
			二钠盐	0.398	22.550
惰性成分：
			微晶纤维素	0.22950	13.003
硬脂酸镁	0.02645	1.499
			胶体二氧化硅	0.00885	.501
	1.765	99.989

例如，可将作为干粉剂或浓缩流体提供的GI清洁剂搅拌和溶解于任何饮料(冷的、热的或室温)且然后饮用)。作为流体提供的GI清洁剂可即饮用。

治疗方法

本发明也包括使用灌肠通便制剂的方法，如，在结肠镜检查之前清洁结肠。本发明的灌肠通便制剂产生宽范围的活性，此取决于所给予的剂量。本发明包括清洁GI道的方法，该方法包括给予至少一个患者GI清洁剂制剂和让所述制剂清洁GI道。

因而，本发明也包括保持肠中粪便的***或增加肠中粪便的***的方法，该方法包括给予至少一个患者灌肠通便制剂和促进肠中的粪便的***。

在一个实施方案中，本发明提供通过给予患者有效量的例如磷酸钠和一定体积的水溶液清洁患者GI道的方法。在一个实施方案中，给予患者含有磷酸钠的1、2或3升的水溶液。

本发明提供确定患者是否是适合使用结肠型通便剂，例如，磷酸钠诸如Osmoprep清洁GI道的候选者的方法。在特别的实施方案中，本发明提供确定患者肾中磷酸盐水平的方法，其中肾中磷酸盐的正常水平表示该患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。可通过对患者的肾进行活组织检查确定肾中磷酸盐的水平和确定在活组织检查样本中的磷酸盐的水平。

在另一个实施方案中，本发明提供通过确定患者是否具有正常的肾功能以确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，其中正常的肾功能表示患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。可通过确定由患者的肌酐清除的量监测肾功能。如用于本发明的方法的正常肾功能被定义为肌酐清除率大于或等于30mL/分钟。

在另一个实施方案中，本发明提供通过确定患者的年龄、确定肾功能和/或肾中的磷酸盐水平，以确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法。如果确定患者年龄大，则他们不是候选者。如果确定患者的肾的磷酸盐水平异常，则他们不是候选者。最终，如果患者肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征，则他们是候选者。

在示例性的本发明的方法中，一旦患者被确定为适用以磷酸钠清洁GI道的候选者时，则用约2L的水溶液给予该患者约48mg的磷酸钠。

本领域技术人员将认识到，结肠型通便剂组合物的适当剂量可依据被治疗的个体和目的不同而异。例如，个体患者的年龄、体重和病史可影响疗法的治疗功效。一位胜任的医师可考虑这些因素并调整给药方案，以确保剂量达到需要的治疗结果而没有不适当的体验。也要注意的是，临床医生和/或主治医师将知道结合个体患者反应如何和何时干预、调整和/或终止疗法。剂量也取决于选择用于制剂的具体的通便剂剂量规格。

灌肠通便制剂的剂量可变化。灌肠通便制剂的另外的剂量对于产生想要的治疗效应可为必需的。

可以多样途径制备本发明的灌肠通便制剂。在本发明的一个实施方案中，可使用直接压制或热熔法生产该制剂。在本发明的另一个实施方案中，生产灌肠通便制剂的方法包括使诸组分混合、使混合物温热至聚乙二醇的熔点并将混合物压制成片剂。

在热熔法中，例如，可将诸成分在配备夹套混料滚筒(jacketedmixing bowl)的高剪切混和器中混合。在混合中可使混合物温热至高达PEG的熔点，并在到达终点后使之冷却下来。可使混合物冷却过夜、碾磨、润滑和压制成片剂。本领域的普通技术人员将认识到，改变制备过程以使剂型最优化或增加产出量的方法，以便大规模制备。

在某些实施方案中，可具优势的是与GI清洁剂一起共同给予其它治疗剂。这样的共同给予的治疗剂包括，例如，一个或多个抗炎剂、一个或多个另外的抗生素、镇吐药、抗-腹泻剂(如，crofelemer或利福昔明)或甲氧氯普胺。

在某些实施方案中，可将其它治疗剂与GI清洁剂或与抗生素或两者一起共同给予。也可在给予GI清洁剂之前、给予GI清洁剂期间或给予GI清洁剂和抗生素之间，给予这些其它治疗剂。

在本文描述的方法中使用的特别适宜的抗生素包括，例如新霉素、甲硝唑、替考拉宁、多西环素、四环素、环丙沙星、力百汀(augmentin)、头孢氨苄(cephalexin)(如，Keflex)、青霉素、氨苄西林、卡那霉素、利福霉素、利福昔明或万古霉素，它们可经口服、静脉、直肠或本领域技术人员所发现有用的其它方法，诸如通过饲管或人造口(stoma)给药。(R.K.Cleary[1998]；C.P.Kelly和J.T.LaMont，难辨芽孢杆菌感染(Clostridium difficile infection)，Annu.Rev.Med.49′375-90[1998]；C.M.Reinke和C.R Messick，难辨芽孢杆菌引起的结肠炎最新资料(Update on Clostridium difficile-induced colitis)，Part 2，Am.J.Hosp.Pharm.51(15)：1892-1901[1994])。

在某些实施方案中，给予抗炎组合物的有利的。

药用制剂

词组“药学上可接受的”指本文描述的那些抗生素和GI清洁剂，含这样的化合物的组合物，和/或在正常的医学判断范围之内的剂型，它们适宜用于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、***反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

词组“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的原料、组合物或赋形剂(vehicle)，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，涉及携带或转运本化学物质(subject chemical)从身体的一个器官或部分至身体的另一个器官或部分。各载体在与制剂的其它成分适配的意义上必须是“可接受的”且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉末的黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如丙三醇、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)Ringer′s溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)用于药用制剂中的其它非-毒性的可适配的物质。

润湿剂、乳化剂和滑润剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣料、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

适宜于口服给药的组合物，可呈现胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(采用调味的基质，通常是蔗糖和***树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为糖果锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和丙三醇或蔗糖和***树胶)，和/或作为嗽口水等，各自含预定量的抗生素作为活性成分。也可给予作为大剂量推注剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂的化合物。

实施方案与可经口服途径给药的所有固体制剂相关，所述固体制剂有例如包衣和未包衣片剂、软和硬明胶胶囊剂、糖衣丸剂、锭剂、干胶片剂(wafer sheets)、小丸剂和在密封包或其它容器中的散剂。

在用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，典型地，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体为例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下的任何物质：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***树胶；(3)湿润剂，诸如丙三醇；(4)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓聚剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，单硬脂酸十六烷醇酯和单硬脂酸丙三醇酯(acetylalcohol and glycerol monostearat)；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)滑润剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药用组合物也可包含缓冲剂。在采用这样的赋形剂作为乳糖或乳糖类，以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊剂中，类似类型的固体组合物也可被用作填充剂。

可通过压制或模制，任选与一种或多种附加成分一起，制备片剂。可采用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲基纤维素)、滑润剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，制备压制片剂。可通过在适宜的机器中，使采用惰性液体稀释剂湿润的粉末活性成分的混合物成型，制备模制片剂。

磷酸钠GI清洁制剂的药用组合物的片剂和其它固体剂型，诸如糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选对其划痕或用包衣料和壳，诸如药用制剂领域熟悉的肠溶包衣料和其它包衣料制备。也可采用，例如，多种比例的羟丙甲基纤维素配制它们，以提供使其中的活性成分缓释或控释，以提供所需要的释放模式，其它的聚合物基质、脂质体和/或微球。可对它们进行灭菌，通过例如经阻菌滤器(bacteria-retaining filter)过滤或通过在灭菌的固体组合物的形成中掺入杀菌剂，可在临用前将所述组合物溶解于灭菌水或某些其它的灭菌注射介质中。这些组合物也可任选地含乳浊剂，且可为这样的组合物，它们仅或优选在胃肠道的某些部位，任选以延迟的方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。活性成分也可呈现微包囊形式，如果适当，用以上描述的一种或多种赋形剂进行微包囊。

口服或直肠给药的抗生素的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、稳定剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂外，口服组合物可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

悬浮剂可含助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物。

药用组合物中的活性成分的实际的剂量水平和时程可有所变化，以得到对具体患者有效实现需要的治疗反应的活性成分、组合物的量，和给药模式，而对患者没有毒性。

在联合疗法的治疗中，通过适当的方法给予患者(如，人类，男性或女性)本文的化合物和其它药物。可以单一剂型或以分开的剂型给予药剂。用于具体目的的其它治疗剂的有效量为本领域技术人员所熟悉。然而，熟悉确定其它治疗剂的最佳效应-量范围完全在熟练的技术人员的权限范围内。在一个实施方案中，其中给予患者另一个治疗剂时，本化合物的有效量小于其在没有给予其它治疗剂情况下的有效量。在另一个实施方案中，所述药物的有效量小于其在没有给予本化合物情况下的有效量。用这种方法，可使与任一药物的高剂量相关的不需要的副作用减至最少。其它潜在的优点(包括无局限的改良的给药方案和/或降低药物费用)对本领域技术人员而言将是显而易见的。

在某些实施方案中，在至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月可重复给予相同化合物，且可间分开给予。在其它的实施方案中，在至少至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月，可重复给予不是抗生素的相同的疗法(如，预防剂或治疗剂)，且可分开给予。

制备的物品

另一个实施方案包括制备的物品，其包括，例如盛有GI清洁剂药用组合物的容器，伴有印刷的标签说明，所述标签说明提供何时应该给予具体的组合物和剂型的讨论。下文描述示例性剂型和给药方案。组合物将被装入能够盛装和分发剂型的任何适宜的容器中，且该容器不与组合物发生显著的相互作用，并将进一步与适当的标签处于物理联系(physical relation)中。标签说明将与如上文描述的治疗方法相一致。标签可与容器以任何维持两者物理上的接近性(physicalproximity)的方式相关，以非-限制性实例的方式来说，它们均可被纳入包装材料，诸如盒子或热缩塑料包装(plastic shrink wrap)中，或可与诸如用胶水粘贴在容器上的说明书相关联，所述说明书不遮蔽标签说明，或用其它粘结或固定方法。

另一个方面是包括装有包含GI清洁剂的药用组合物的容器的制备物品，其中容器盛有GI清洁剂以备饮用或给予制剂，且与印有告知患者如何服用组合物的标签说明关联。

也提供包装的组合物和它可包含有效治疗量的GI清洁剂。

本文也提供试剂盒，例如，用于在结肠镜检查或腹部手术之前清洁结肠的试剂盒。试剂盒可含，例如，GI清洁剂和使用说明书。试剂盒也可含用药指南。使用说明可含处方信息、剂量信息、储存信息等。用药指南可例如，回答可能发生在患者上的关于服用清洁剂或与服用GI清洁剂相关联的风险的问题。

OsmoPrep的说明书可包括，例如，在说明书上突出部位的以下一个或多个章节，例如，可将其装入盒子中：

警告

○在结肠镜检查之前接受口服磷酸钠产品用于结肠清洁的患者中，有罕见的、但是严重的急性磷酸盐肾病的报告。某些病例已经导致肾功能的永久损害且一些患者需要长期透析。当某些病例已经发生在患者中而没有可以确认的风险因素时，急性磷酸盐肾病的风险增加的患者可包括那些年老的、血容量过低、肠通过时间增加(诸如肠梗阻)、活动性结肠炎或基础肾病的患者，以及那些使用影响肾血流灌注或功能的药物(诸如利尿剂、血管紧张素转化酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARBs]和可能地非甾体类抗炎药[NSAIDs])的患者。

○重要的是使用如推荐的剂量和给药方案(pm/am分开剂量)。

●说明书的其它部分可含以下一个或多个章节：

剂量和给药

○OsmoPrep(磷酸二氢钠一水合物，USP和无水磷酸氢二钠，USP)是在结肠镜检查之前使用的清洁结肠的通便剂。OsmoPrep用高度可溶性片剂粘合剂制备且不含微晶纤维素(MCC)。OsmoPrep片剂为椭圆形、白色至灰白色压制片剂，在对分为二(bisect)的一侧凹刻“SLX”，而在另一侧凹刻“102”。每片OsmoPrep片剂含1.102克的磷酸二氢钠一水合物，USP和0.398克的无水磷酸氢二钠，USP，每片总共1.5克的磷酸钠。惰性成分包括聚乙二醇8000，NF；和硬脂酸镁，NF。OsmoPrep为无麸质的。

●磷酸二氢钠一水合物，USP

●分子式：NaH₂PO₄ H₂O

●分子量：137.99

●无水磷酸氢二钠，USP

●分子式：Na₂HPO₄

●分子量：141.96

●OsmoPrep片剂仅用于口服给药。

临床药理学

○OsmoPrep片剂，含48克的磷酸钠(32片剂)的给药方案引起腹泻，其有效清洁全部结肠。每次给药具有大约1至3小时的通便效应。认为其作用的主要模式是通过钠的渗透作用，引起大量的水被吸进结肠，促进***。

药代动力学

○尚未开展OsmoPrep的药代动力学研究。然而，用含与OsmoPrep相同活性成分(磷酸钠)的Visicol片剂实施以下的药代动力学研究。此外，以大于OsmoPrep剂量的25％的剂量给予Visicol。

○实施一项在健康志愿者中的开放标签(open-label)的Visicol的药代动力学研究，以确定Visicol给药后的血清无机磷水平的浓度-时间分布(profile)。所有患者接受经核准的用于结肠清洁的Visicol给药方案(用总共3.6夸脱体积的液体送服60克的磷酸钠)。在晚上6点钟(6PM)开始给予30克剂量(20片，每15分钟用8盎司的澄清液体送服3片)。在早晨6点钟(6AM)开始后重复30克剂量(20片，每15分钟用8盎司的澄清液体送服3片)。

○二十三位健康受试者(平均年龄57岁；57％男性和43％女性；和65％西班牙人、30％高加索人(白种人)和4％非洲裔美国人)参与该项药代动力学研究。血清磷水平从4.0(±0.7)mg/dL的平均值(±标准差)基线上升至7.7(±1.6mg/dL)，在给予首个30克剂量的磷酸钠片剂后处于3小时的中值。血清磷水平上升至平均值8.4(±1.9)mg/dL，在给予第二个30克剂量的磷酸钠片剂后处于4小时的中值。在给予最初剂量的磷酸钠片剂后，血清磷水平维持在基线之上达24小时的中值(范围为16至48小时)。

特殊人群

○肾功能不全：尚未研究肾功能紊乱对OsmoPrep片剂的药代动力学的影响。由于循环血浆中无机形式的磷酸盐几乎全部由肾***，患有肾病的患者可具有***大负荷量的磷酸盐的困难。因而，OsmoPrep片剂应该慎重用于肾功能减弱的患者(参见警告)。

○肝功能不全：尚未在肝衰竭患者中研究OsmoPrep片剂。

○老年人：在包括6名老年志愿者的、磷酸钠片剂的单一药代动力学研究中，＞70岁的患者的血浆半衰期比＜50岁的患者(分别为3名患者和5名患者)增加至两倍。

○性别：在13名男性和10名女性健康志愿者中用磷酸钠片剂进行的单一药代动力学研究中，没有观察到血清磷酸盐AUC值的差异。

临床研究

○在2个随机的、研究者盲的(investigator-blinded)、阳性对照的(actively controlled)、多中心的、预定择期(elective)结肠镜检查的患者的美国试验(trial)中，评估OsmoPrep的结肠清洁功效和安全性。该试验包括剂量范围检测(dose ranging)和确证性第3期研究(confirmatoryphase 3study)。

○在第3期试验中，将患者随机分成以下三个磷酸钠治疗组中的任一组中：1)含60克的磷酸钠的Visicol，用至少3.6夸脱的澄清液体以分开剂量给予(在结肠镜检查前夜给予30克而在第二天给予30克)；2)含60克磷酸钠的OsmoPrep。用2.5夸脱的澄清液体以分开剂量给予(在结肠镜检查前夜给予30克而在第二天给予30克)；和3)用2夸脱的澄清液体给予含48克磷酸钠的OsmoPrep(在结肠镜检查前夜给予30克而在第二天给予18克)。教导患者在结肠镜检查之前当天中午之前吃清淡早餐(light breakfast)，然后告诉患者在结肠镜检查之前当天中午之后仅喝澄清液体。

○主要的功效终点为以4-点结肠内容物等级规模(ColonicContents Scale)表示的全部结肠清洁响应率。响应被定义为通过设盲的结肠镜检查师(colonoscopist)基于4-点等级确定“极好”或“好”的分级。该第3期研究计划评定与Visicol组比较的两个OsmoPrep组的非劣效性(non-inferiority)。

○功效分析包括704名已经进行择期结肠镜检查的成年患者。患者年龄范围从21至89岁(平均年龄56岁)，其中55％女性和45％男性患者。种族分布如下：87％高加索人，10％非洲裔美国人和3％的其它种族。OsmoPrep 60克和48克治疗组证实与Visicol组比较的非劣效性。

电解质变化

○在OsmoPrep临床研究中，期望的血清电解质变化(包括磷酸盐、钙、钾和钠水平)已经在服用OsmoPrep的患者中观察到。在绝大多数患者中，电解质异常并不与任何不良事件相关联。

○在OsmoPrep第3期研究中，96％、96％和93％的分别服用60克的Visicol、60克的OsmoPrep和48克的OsmoPrep的患者在结肠镜检查当天发生高磷酸盐血症(定义为磷酸盐水平＞5.1mg/dL)。在该项研究中，服用60克的Visicol、60克的OsmoPrep和48克的OsmoPrep的患者，分别具有3.5、3.5和3.6mg/dL的基线平均磷酸盐水平，且随后在结肠镜检查当天发展为7.6、7.9和7.1mg/dL的平均磷酸盐水平。

○在OsmoPrep第3期研究中，分别服用60克的Visicol、60克的OsmoPrep和48克的OsmoPrep的20％、22％和18％的患者，在结肠镜检查当天发生低钾血症(定义为钾水平＜3.4mEq/L)。在该项研究中，服用60克的Visicol、60克的OsmoPrep和48克的OsmoPrep的患者均具有约4.3mEq/L的基线钾水平，且然后在结肠镜检查当天发展为3.7mEq/L的平均钾水平。

○在OsmoPrep第3期试验中，几个遵循全部三个磷酸钠方案的患者发展成无需治疗的低钙血症和高钠血症。

适应症和用途

○OsmoPrep片剂适合在18岁或18岁以上的成年人中清洁结肠，用作结肠镜检查的准备。

禁忌症

○OsmoPrep片剂禁用于活组织检查已经证明为急性磷酸盐肾病的患者。

○OsmoPrep片剂禁用于已知对磷酸钠盐或其任何成分有***反应或过敏的患者。

警告

○在结肠镜检查之前给予用于结肠清洁的磷酸钠产品，由于显著的体液转移、严重的电解质异常和心律失常而导致死亡。这些死亡事件已经在肾功能不全的患者、在肠穿孔的患者和在滥用或过量使用磷酸钠产品的患者中观察到。建议告知接受OsmoPrep的患者在服用OsmoPrep之前、期间及之后充分水合。

○应该在患有以下疾病的患者中使用OsmoPrep片剂之前告知其值得考虑的警告：严重的肾功能不全(肌酐清除率小于30mL/分钟)、充血性心力衰竭、腹水、不稳定型心绞痛、胃潴留、肠梗阻、急性肠梗阻、假性肠梗阻、严重的慢性便秘、肠穿孔、急性大肠炎、中毒性巨结肠、胃旁路术或吻合术(stapling surgery)或胃动力减弱综合征。

○考虑在可处于增加的严重不良事件风险的患者中实施基线和结肠镜检查后实验室检查(磷酸盐、钙、钾、钠、肌酸酐和BUN)，所述患者包括具有肾功能不全病史的患者、具有急性磷酸盐肾病病史或处于急性磷酸盐肾病的更高风险中、已知的或疑似的电解质紊乱、癫痫、心律不齐、心肌病、QT延长、近期MI病史和那些已知或疑似高磷酸盐血症、低钙血症、低钾血症和高钠血症的患者。此外如果患者发生呕吐和/或脱水的征候，则进行结肠镜检查后实验室检查(磷酸盐、钙、钾、钠、肌酸酐和BUN)。

○肾病、急性磷酸盐肾病和电解质紊乱

■在接受口服磷酸钠产品(包括口服磷酸钠溶液剂和片剂)用于在结肠镜检查之前清洁结肠的患者中存在罕见但严重的肾衰竭、急性磷酸盐肾病和肾钙质沉着症的报告。这些病例常常导致肾功能的永久性损害且数个患者需要长期透析。发作的时间通常在数天内；然而，在一些病例中，这些事件的诊断已经被延长最长至摄取这些产品后的数个月。处于增加的急性磷酸盐肾病风险中的患者可包括患有以下疾病的患者：低血容量症、基础肾病、年老患者和使用影响肾血流灌注或肾功能的药物[诸如利尿剂、血管紧张素转化酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和可能的非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者。

○在肾功能损害的患者、具有急性磷酸盐肾病、已知或疑似电解质紊乱(诸如脱水)病史的患者或伴随使用可影响电解质水平的药物(诸如利尿剂)的人中，慎用OsmoPrep。患有电解质异常，诸如高钠血症、高磷酸盐血症、低钾血症或低钙血症的患者应该在使其电解质正常后再用OsmoPrep片剂治疗。

癫痫

○在之前没有癫痫病史的患者中，有与磷酸钠产品的使用相关的全身强直-阵挛发作的癫痫和/或意识丧失的罕见报告。癫痫病例与电解质异常(如，低钠血症、低钾血症、低钙血症和低镁血症)和低血清摩尔渗透压浓度相关。用修正体液和电解质异常来解决神经异常。OsmoPrep应该慎用于有癫痫病史的患者和用于对癫痫有较高风险的患者[使用使癫痫阈值降低的伴随药物(诸如三环类抗抑郁剂)的患者、酒精或苯并二氮杂

类药物戒断患者或已知或疑似低钠血症的患者]。

心律失常

○已有与磷酸钠产品的使用相关的罕见的，但严重的心律不齐的报告。OsmoPrep应该慎用于对心律不齐有较高风险的患者(具有心肌病病史的患者、QT延长的患者、具有未控制的心律不齐病史的患者和具有新近心肌梗塞病史的患者)。在具有严重的心律失常高风险的患者中应该考虑给药前和结肠镜检查后ECGs。

注意事项

○应该教会患者每服用4-片剂剂量的OsmoPrep片剂要饮用8盎司的澄清液体。患者应该用总共2夸脱的澄清液体送服OsmoPrep。如果在使用任何有效的通便剂时摄入液体不充分，可致使过多的液体丢失、低血容量症和脱水。因导泻所致脱水可被口服摄入不充分的液体、呕吐和/或使用利尿剂而加重。应该教会患者不要给予另外的泻药或通便剂，特别是另外的磷酸钠-基通便剂或灌肠剂产品。在一些给予磷酸钠结肠制剂的患者中已经观察到QT间期的延长。伴随磷酸钠片剂的QT延长与电解质失衡，诸如低钾血症和低钙血症相关。OsmoPrep片剂应该慎用于服用已知延长QT间期的药物的患者，因为可发生严重的并发症。在具有已知延长的QT的患者中应该考虑给药前和结肠镜检查后ECGs。

○给予OsmoPrep片剂可引起结肠粘膜阿弗他溃疡(aphthousulcerations)，因为在用其它的磷酸钠通便制剂中观察到该项内窥镜发现。在OsmoPrep临床方案(clinical program)中，在用48克OsmoPrep的给药方案(dosing regimen)的3％的患者中观察到阿弗他溃疡。在已知或疑似炎性肠病的患者中应该考虑该项结肠镜发现。因为出版的资料提示磷酸钠吸收可在经历慢性炎性肠病的急性加重的患者中被增强，所以OsmoPrep片剂应该慎用于这样的患者中。

药物相互作用

○由于通便剂引起的快速肠蠕动和水样腹泻，故紧接着OsmoPrep片剂给予药物可不被胃肠道吸收。

致癌作用、致突变、生育损害

○尚未在动物中实施长期研究以评估OsmoPrep的潜在致癌作用。尚未进行研究以评估OsmoPrep对生育的作用或诱导突变的潜在作用。

怀孕。致畸作用：怀孕服用种类C

○尚未用OsmoPrep进行动物繁殖研究。尚未知当给予怀孕妇女后OsmoPrep是否会引起胎儿损害或会影响繁殖能力。应该仅在明确需要时，给予怀孕妇女OsmoPrep片剂。

儿科应用

○尚未证实OsmoPrep片剂在低于18岁患者中的安全性和功效。

老年人应用

○在对照的OsmoPrep结肠制剂试验中，931个患者中的228(24％)为65岁或更年长。此外，931个患者中的49(5％)为75岁或更年长。

○在该试验中的228个老年患者中，134个患者(59％)接受至少48克的OsmoPrep。在该试验中的49个75岁或更年长的患者中，27(55％)个患者接受至少48克的OsmoPrep。在老年患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异(overall differences)。然而，在给予OsmoPrep后，老年患者中的平均磷酸盐水平大于年轻患者中的磷酸盐水平。在第3期研究中，在结肠镜检查日，接受48克OsmoPrep的18-64、65-74和＝75岁患者的平均磷酸盐水平分别为7.0、7.3和8.0mg/dL。此外，在第3期研究中，在所有三个磷酸钠治疗组中，给予磷酸钠后，18-64、65-74和＝75岁患者的平均磷酸盐水平分别为7.4、7.9和8.0mg/dL。不能排除一些年老者对OsmoPrep具有较高的敏感性，因此OsmoPrep片剂应该慎用于老年患者中。

○已知磷酸钠基本由肾***，且磷酸钠的不良反应的风险可在肾功能损害的患者中更大。因为老年患者更可能具有肾功能损害，考虑在这些患者中实施基线和结肠镜检查后实验室检查(磷酸盐、钙、钾、钠、肌酸酐和BUN)(参见警告)。建议劝告接受OsmoPrep的患者在应用OsmoPrep之前、期间和之后充分水合。

不良反应

○腹胀、腹痛、恶心和呕吐为应用OsmoPrep片剂报告的最常见的不良事件。头晕和头痛报告的频率较少，因为腹泻被认为是OsmoPrep的功效的一部分，故在临床研究中腹泻不被定义为不良事件。下面列出在结肠制剂试验(n＝931)中，与应用48克的OsmoPrep、60克的OsmoPrep和60克的Visicol相关的最常见的不良事件。

○在OsmoPrep试验中，任何严重发生大于3％的患者中的不良事件的频率。

●OsmoPrep 32tabs(48g)N＝272；OsmoPrep 40tabs(60g)N＝265；Visicol 40tabs(60g)N＝268

●腹胀31％；39％；41％

●恶心26％；37％；30％

●腹痛23％；24％；25％

●呕吐4％；10％；9％

上市后试验

○除了临床试验中报告的不良事件，已经在批准后使用OsmoPrep期间确定以下不良事件。因为它们是从未知规模的人群中自动报告的，故未能对频率作评价。由于或者它们的严重性、报告的频率或者与OsmoPrep的因果关系或者这些因素的组合，选择包含这些事件。

○一般：超敏反应，包括过敏症、皮疹、搔痒症、荨麻疹、咽喉发紧感、支气管痉挛、呼吸困难、咽部水肿、吞咽困难，以及唇和舌感觉异常和肿胀，及面部肿胀。心血管：心律不齐；神经***：癫痫发作；和肾：肾损害、血尿氮(BUN)增加、肌酸酐增加、急性肾衰竭、急性磷酸盐肾病、肾钙质沉着症和肾小管坏死。

药物滥用和依赖

○泻药和通便剂(包括OsmoPrep)有可能被患有过食症和呕吐的神经性贪食(bulimia nervosa)患者滥用。

超剂量

○尚未报告有OsmoPrep片剂的超剂量的病例。有目的的或意外的摄取超过推荐剂量的OsmoPrep片剂可预期导致严重的电解质紊乱，包括高磷酸盐血症、低钙血症、高钠血症或低钾血症，以及脱水和低血容量症，以及这些紊乱的伴随的体征和症状。由超剂量引起的某些严重的电解质紊乱可导致心律失常、癫痫发作、肾衰竭和死亡。应该小心监测已服用超剂量的患者并对症治疗并发症直至稳定。

剂量和给药

○用于成年患者结肠清洁的OsmoPrep片剂的推荐剂量是32片(48克的磷酸钠)，在以下方式中用总共2夸脱的澄清液体口服：

●在结肠镜检查术之前的晚上：每15分钟用8盎司的澄清液体服用4片OsmoPrep片剂，总共20片片剂。

在结肠镜检查术的当天：在手术前3-5小时开始，每15分钟用8盎司的澄清液体服用4片OsmoPrep片剂，总共12片剂。

○应该告知患者采用推荐的液体疗法的重要性。建议劝告接受OsmoPrep的患者在应用OsmoPrep之前、期间和之后充分水合。

○在以前给药的七天内患者不应该使用OsmoPrep用于结肠清洁。不需要另外的灌肠剂或泻药，且应该劝告患者不要服用另外的药物，尤其是那些含磷酸钠的药物。

供应方式

○现以含100片片剂的儿童安全瓶(child-resistant bottle)提供OsmoPrep片剂。各片剂含1.102g磷酸二氢钠一水合物，USP和0.398g无水磷酸氢二钠，USP，每片总共1.5g的磷酸钠。

○各瓶含两包不应该服用的二氧化硅干燥剂包。

●在某些实施方案中，试剂盒中包括用药指南。用药指南可包括一个或多个以下章节。以下使用OsmoPrep产品的指南，作为实例，但可将该类指南用于任何磷酸钠通便剂产品。

●在患者服用之前以及患者每次服用时阅读与OsmoPrep一起的用药指南。该用药指南不替代你与你的医生有关你的病情或你治疗的谈话。如果你对关于OsmoPrep有任何疑问，咨询你的医生或药师。

●我应该知道有关OsmoPrep的最重要的信息是什么？

○OsmoPrep可引起严重的副作用，包括：

■严重的肾脏问题。可在使用磷酸钠制备的药物，包括OsmoPrep以在结肠镜检查之前清洁结肠的人中发生罕见，但严重的肾脏问题。这些肾脏问题有时可导致肾衰竭或需要长期透析。这些问题常常发生在服用OsmoPrep后几天内，但有时可在服用OsmoPrep后数月发生。

○可使你有更大风险发生与OsmoPrep相关的严重肾病的状况包括如果你：

●丢失太多的体液(脱水)；肠运动缓慢；肠被粪便梗阻(便秘)；有严重的胃痛或腹胀；有引起肠激惹(大肠炎)的任何疾病；有肾病；有心力衰竭；服用水性丸剂或非甾体类抗炎药(NSAIDS)。

○你的年龄也可影响发生与OsmoPrep相关的肾脏问题的风险。

○在你开始服用OsmoPrep之前，如果你有以下情况，告诉你的医生：有肾脏问题；使用任何针对血压、心脏病或肾病的药物。严重的体液丢失。服用含磷酸钠的药物的人可具有严重的体液丢失，伴随血液中体盐的严重的变化和异常心律。这些问题可导致死亡。

○如果你在服用OsmoPrep时有丢失太多体液(脱水)的任何这些症状，告诉你的医生：呕吐；头晕；通常比正常排尿更少；头痛。

●OsmoPrep是什么？

○OsmoPrep是用于18岁及以上的成年人的处方药，以在结肠镜检查之前清洁结肠。OsmoPrep通过引起你的腹泻而清洁你的结肠。结肠的清洁帮助你的医生在结肠镜检查期间更看清你的结肠内部。

●尚未知OsmoPrep在18岁或以下的儿童中是否安全以及如何起作用的。

●谁不应该使用OsmoPrep？

○如果你有以下情况，不要使用OsmoPrep：肾活组织检查显示你由于过量磷酸盐而有肾脏问题；你对磷酸钠盐或OsmoPrep中的任何成分过敏。

●在服用OsmoPrep之前我应该告诉我的医生什么？

○在服用OsmoPrep之前，告诉你的医生有关你的病情，包括(如果你具有)：在“我应该知道有关OsmoPrep的最重要的信息是什么？”章节列出的任何病症；肠的激惹(大肠炎)。OsmoPrep可引起突然发生的(flare-up)肠易激惹病的症状；损伤你的肠；异常心跳的问题；新近有心脏病发作或具有其它心脏问题；过多丢失体液(脱水)的症状，包括呕吐、头晕、通常比正常排尿更少或头痛；做过胃部手术；癫痫病史；如果你饮酒；遵从低盐饮食；正在怀孕。尚未知OsmoPrep是否将伤害你的未出生的婴孩。

○告诉你的医生有关你在使用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。与服用OsmoPrep的时间接近所使用的任何药物也可不发挥作用。特别要告诉你的医生，如果你使用：水性丸剂(利尿剂)；针对血压或心脏问题的药物；针对肾损伤的药物；针对疼痛的药物，诸如阿司匹林或非甾体类抗炎药(NSAID)；针对癫痫的药物和/或在最近的7天内针对便秘的泻药。

○在你服用OsmoPrep的同时不应该服用另一个含磷酸钠的药物。

○如果你不确定你的药物是否在上列之中，询问你的医生。了解你所使用的药物。当你得到新的处方时，列出你的药物给你的医生或药师看。

●我应该如何服用OsmoPrep？如你的医生所开具处方的那样正确服用OsmoPrep。对你而言重要的是在服用OsmoPrep之前、期间和之后饮用澄清液体。此可帮助预防肾损伤。澄清液体的实例是水、经调味的水、柠檬水(去果肉的)、姜汁无酒精饮料或苹果汁。不要饮用任何着紫色或红色的液体。你必须阅读、理解并遵从这些指示以正确服用OsmoPrep：

●在你做结肠镜检查的前一天晚上，你将按如下服用总共20片OsmoPrep片剂：

●用8盎司的澄清液体送服4片OsmoPrep片剂。

●等待15分钟。

●用8盎司的澄清液体送服另外4片OsmoPrep片剂。

●再重复以上2和3步骤三次。确认你每次后等待15分钟。

●在你做结肠镜检查的当天，你将服用总共12片OsmoPrep片剂，在你做结肠镜检查之前约3至5小时开始，如下：

●用8盎司的澄清液体送服4片OsmoPrep片剂。

●等待15分钟。

●再用8盎司的澄清液体送服另外4片OsmoPrep片剂。

●再重复以上2和3步骤一次。

●如果你在服用OsmoPrep时有任何这些症状，告诉你的医生：呕吐、头晕或如果你排尿通常比正常更少。这些可为你在服用OsmoPrep时已经丢失过多体液的体征；饮用澄清液体困难；严重的胃绞痛、腹胀、恶心或头痛。

●如果你服用太多OsmoPrep，立即打电话给你的医生或寻求医疗帮助。

●在服用OsmoPrep时我应该避免什么？在服用OsmoPrep的同时，你不应该使用其它由磷酸钠制备的泻药或灌肠剂。

●如果你在最近7天内已经使用，你不应该服用OsmoPrep。

●OsmoPrep可能的副作用是什么？OsmoPrep可引起严重的副作用，包括：癫痫发作或昏晕(两眼发黑(black-outs))。使用含磷酸钠的药物，诸如OsmoPrep的人可有癫痫或晕厥(变得无意识)，即使以前他们没有得过癫痫。如果你得过癫痫或晕厥，在服用OsmoPrep的同时，立即告诉你的医生；异常心跳(心律不齐)；你的血钙、磷酸盐、钾、钠水平的变化。

●OsmoPrep的最常见的副作用是：腹胀；胃区(腹部)疼痛；恶心；和呕吐。这些并非OsmoPrep所有的副作用。要知道更多信息，咨询你的医生或药师。

●我如何储存OsmoPrep？将OsmoPrep储存于室温下，59℉至86℉(15℃至30℃)之间。丢弃任何并需要的OsmoPrep。将OsmoPrep和所有药物放置在儿童接触不到的地方。

●有关OsmoPrep的一般信息

●有时处方中开出的药物有意识地不是列于用药指南中的那些药物。不要在没有开具处方的情况下使用OsmoPrep。不将OsmoPrep给予其它人，即使他们具有与你相同的症状。这样可能伤害他们。

●该用药指南概述了有关OsmoPrep的最重要的信息。如果你想要了解更多有关OsmoPrep的信息，咨询你的医生或药师。你可向你的医生或药师咨询针对卫生保健专业人士所写的信息。

●OsmoPrep中的成分是什么？活性成分：磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠，非活性成分：聚乙二醇8000和硬脂酸镁。

Claims (13)

1.一种清洁患者GI道的方法，该方法包括：

用约2L的水溶液给予患者约48mg的磷酸钠，所述患者最近没有进行指示由于过量磷酸盐所致肾损伤的肾活组织检查。

2.一种清洁患者GI道的方法，该方法包括：

确定患者是否是适用磷酸钠GI清洁剂的候选者；

向患者提供约48mg的磷酸钠；和

指示患者用2L的水溶液摄取磷酸钠。

3.权利要求2的方法，其中的确定包括肾的活组织检查，其中如果活组织检查显示由于大过量的磷酸盐而造成对肾的损伤，则该患者不是适用磷酸钠GI清洁剂的候选者。

4.确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括：

确定患者肾中的磷酸盐水平；

其中肾中的磷酸盐的正常水平表示患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。

5.权利要求4的方法，其中实施活组织检查以从患者获得肾的样本。

6.权利要求4的方法，该方法还包括用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。

7.确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括：

确定患者是否具有正常的肾功能；

其中正常的肾功能表示患者是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者。

8.权利要求7的方法，其中正常的肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征。

9.权利要求8的方法，其中该方法还包括用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。

10.确定患者是否是适用以磷酸钠清洁GI道的候选者的方法，该方法包括：

通过以下一项或多项确定患者是否是适用以磷酸钠通便剂清洁GI道的候选者：确定年龄、确定肾功能或确定肾的磷酸盐水平；和

用约2L的水溶液给予确定为候选者的患者约48mg的磷酸钠。

11.权利要求10的方法，其中如果确定患者年龄大，则他们不是候选者。

12.权利要求10的方法，其中确定肾的磷酸盐水平异常，则他们不是候选者。

13.权利要求10的方法，如果患者的肾功能以肌酐清除率大于或等于30mL/分钟为特征，则他们是候选者。