CN102471333A - 新型噻吩甲酰胺衍生物及其药物用途 - Google Patents

新型噻吩甲酰胺衍生物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供一种具有葡萄糖激酶活化作用的化合物。本发明涉及一种药物组合物，其含有下述通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分。[式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子；R3指氢原子或C1-C6烷基；R4和R5中的一者指氢原子或C1-C6烷基，另一者指C1-C6亚烷基甲酸、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2]。

Description

新型噻吩甲酰胺衍生物及其药物用途
技术领域
本发明涉及新型噻吩甲酰胺衍生物及其药物用途。该化合物作为葡萄糖激酶活化剂具有各种药物用途。
背景技术
葡萄糖激酶(ATP：D-glucose 6-phosphotransferase，EC2.7.1.1.)是存在于哺乳类中的4种己糖激酶之一(己糖激酶IV)。己糖激酶是对葡萄糖代谢的最初阶段进行催化的酶，其将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡萄糖激酶主要表达于肝脏和胰腺β细胞中，作为葡萄糖代谢的限速酶发挥作用，在全身的葡萄糖动态平衡方面发挥着重要的作用。
葡萄糖激酶对于葡萄糖具有较低的亲和性，具有接近生理血糖值的Km值(8-15mM)。另外，葡萄糖激酶不会因生理浓度的葡萄糖-6-磷酸而受到抑制。因此，若正常血糖值(5mM)因饮食而上升至10～15mM，则通过葡萄糖激酶进行的葡萄糖代谢增大。由此认为葡萄糖激酶在肝脏和胰腺β细胞中作为葡萄糖传感器发挥作用。
通过利用转基因动物进行研究，确认了动物中的葡萄糖激酶的作用。据报道，不表达葡萄糖激酶的小鼠在生后不久就会因严重的糖尿病而死亡，另一方面，过量表达葡萄糖激酶的小鼠改善了糖耐量。通过这些研究确认了葡萄糖激酶实际上在全身的葡萄糖动态平衡方面具有重要的作用。
青年发病型的成人发病型糖尿病(MODY-2)是因葡萄糖激酶基因的功能丧失的突变而引起的，葡萄糖激酶活性的降低导致血糖上升。此外，还发现了具有使葡萄糖激酶的活性上升的突变的血统，这些血统中，通过血浆胰岛素水平的上升而表现出空腹时低血糖状态。
这样，葡萄糖激酶起到葡萄糖传感器的作用，对于血糖调整发挥着重要的作用，可以认为，利用葡萄糖传感器***进行的血糖控制对于许多II型糖尿病患者而言是有用的治疗。对于活化葡萄糖激酶的物质而言，期待其通过提高葡萄糖传感器的作用而具有以下作用：在胰腺β细胞中促进胰岛素分泌的作用、在肝细胞中促进糖摄入并抑制糖释放的作用，因此认为该物质作为II型糖尿病的预防或治疗剂有用。
迄今为止报道了许多具有葡萄糖激酶活化作用的化合物(非专利文献1)。作为两个5元芳香族杂环以酰胺键键合而成的化合物，专利文献1报道了具有吡咯环的化合物，专利文献2报道了具有吲哚环的化合物，但这些化合物与本申请发明的噻吩甲酰胺衍生物具有不同的结构。
另一方面，作为噻吩甲酰胺衍生物，由Enamine，Ltd.(乌克兰)销售了一种2，5-二甲基噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺的试剂，但并没有关于生物活性等的报告，而且其结构与噻吩环上具有吡咯烷环的本申请发明的化合物是不同的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2008/149382号
专利文献2：国际公开2004/031179号
非专利文献
非专利文献1：Expert Opin.Ther.Patents 18，759-768，2008
发明内容
本发明的课题在于提供具有葡萄糖激酶活化作用的化合物；以及提供基于葡萄糖激酶活化作用的预防或治疗剂，其用于预防或治疗糖尿病或糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、缺血性心脏病或者动脉硬化等糖尿病的慢性并发症。
鉴于上述问题，作为用于解决上述课题的方案，本发明人认为具有新型基本结构的化合物是有效的，并且着眼于新型葡萄糖激酶活化剂的创制反复进行了深入的研究。结果发现下述通式(I)表示的化合物及其盐具有非常优异的葡萄糖激酶活化作用，进而在溶解度等作为药品的物性方面也具有优异的性质，可以形成各种在副作用(对于hERG、CYP的作用)与药效的背离方面优异的安全且有用的药物，由此完成了本发明。
即，根据本发明，提供下述通式(I)表示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000136159610000031
[式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子；R3指氢原子或C1-C6烷基；R4和R5中的一者指氢原子或C1-C6烷基，另一者指C1-C6亚烷基甲酸、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2。]，本说明书中，在下文中将这些化合物称为“本发明化合物”。以下列举本发明化合物的各种实施方式。
本发明的一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，X为氮原子、C-H、C-F或C-C1，R1为氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。
本发明的另一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，X为C-H、C-F或C-Cl，R1为氢原子。
本发明的另一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，X为氮原子，R1为氢原子或C1-C3烷基。
本发明的另一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基或CONH2。
本发明的另一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸或C1-C3烷基磺酰基。
本发明的另一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，X为C-F，R1为氢原子，R2为氢原子或氟原子，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸。
本发明的另一个实施方式为一种化合物，其中，所述通式(I)中，X为氮原子或C-F，R1为氢原子或C1-C3烷基，R2为氢原子或氟原子，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子，另一者为C1-C3烷基磺酰基。
另外，本发明还提供作为所述通式(I)表示的本发明化合物的中间体的、下述通式(II)表示的化合物、下述通式(III)表示的化合物以及通式(IV)表示的化合物。
Figure BDA0000136159610000041
[式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子。]
Figure BDA0000136159610000042
[式中，R2指氢原子或氟原子；R7指氢原子或羧基的保护基；R8指氢原子或氨基的保护基。]
Figure BDA0000136159610000043
[式中，R7指氢原子或羧基的保护基；R9指溴原子或碘原子。]
此外，本发明还提供含有所述本发明化合物作为有效成分的药物组合物。即，本发明的药物组合物用于预防或治疗糖尿病。
本发明化合物具有优异的葡萄糖激酶活化作用，作为糖尿病或糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、缺血性心脏病或者动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的预防或治疗剂有用。另外，本发明提供各种在副作用(对于hERG、CYP的作用)与药效的背离方面优异的安全且有用的药物。
具体实施方式
以下，对本发明化合物进行说明。
Figure BDA0000136159610000051
上述通式(I)表示的本发明化合物中，X为氮原子或CR6，R6为氢原子或卤原子，R1为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。其中，X优选为氮原子、C-F或C-Cl，R1优选为氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。其中，X为C-F或C-Cl时，R1优选为氢原子，X为氮原子时，R1优选为氢原子或C1-C3烷基。
R2为氢原子或氟原子。另外，R3为氢原子或C1-C6烷基，但优选为氢原子或C1-C3烷基。
R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C6亚烷基甲酸、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2。其中，优选R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基或CONH2，其中，另一者最适合为C1-C3亚烷基甲酸或C1-C3烷基磺酰基。
特别优选的本发明化合物是，通式(I)中，X为C-F，R1为氢原子，R2为氢原子或氟原子，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸。
另一种特别优选的本发明化合物是，通式(I)中，X为氮原子或C-F，R1为氢原子或C1-C3烷基，R2为氢原子或氟原子，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子，另一者为C1-C3烷基磺酰基。
需要说明的是，本发明化合物中，“卤原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C6烷基”指由1～6个碳原子构成的直链或支链状的烷基，例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基等。
“C1-C6烷氧基”指-O-(C1-C6烷基)基，例如，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基等。
“C1-C6烷硫基”指-S-(C1-C6烷基)基。另外，“C1-C6亚烷基甲酸”指-(C1-C6亚烷基)-COOH，“C1-C6亚烷基”指由1～6个碳原子构成的直链状的亚烷基，例如，可以举出亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
“C1-C6烷基磺酰基”指-SO2-(C1-C6烷基)基。另外，“C1-C6烷基羰基”指-CO-(C1-C6烷基)基。
接下来，对作为本发明化合物的中间体的化合物进行说明。
Figure BDA0000136159610000061
上述通式(II)表示的中间体中，X为氮原子或CR6，R6为氢原子或卤原子。R1为氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。其中，X优选为氮原子、C-F或C-Cl，R1优选为氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。其中，X为C-F或C-Cl时，R1优选为氢原子，X为氮原子时，R1优选为氢原子或C1-C3烷基。R2为氢原子或氟原子。
进而，对另一个作为本发明化合物的中间体的化合物进行说明。
Figure BDA0000136159610000062
上述通式(II)表示的中间体中，R2为氢原子或氟原子，R7为氢原子或羧基的保护基，R8为氢原子或氨基的保护基。
进而，对另一个作为本发明化合物的中间体的化合物进行说明。
Figure BDA0000136159610000063
上述通式(III)表示的中间体中，R7为氢原子或羧基的保护基，R9为溴原子或碘原子。
“羧基的保护基”指通常在有机合成上作为羧基的保护基已知的基团，例如，可以举出(1)甲基、乙基、异丙基、叔丁基之类的直链状或者支链状的碳原子数为1～4的低级烷基；(2)2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基之类的卤代低级烷基；(3)甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基之类的低级烷氧基甲基；(4)丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基之类的低级脂肪族酰氧基甲基；(5)1-甲氧基羰酰氧基乙基、1-乙氧基羰酰氧基乙基之类的1-低级烷氧基羰酰氧基乙基；(6)苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基之类的芳烷基；(7)二苯甲基、(8)酞基等。
“氨基的保护基”指通常在有机合成上作为氨基的保护基已知的基团，例如，可以举出(1)甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、丙酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、噻吩基乙酰基等取代或非取代的低级烷酰基；(2)苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等取代或非取代的低级烷氧基羰基；(3)甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基、新戊酰氧基甲基等取代低级烷基；(4)三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等取代甲硅烷基、(5)亚苄基、亚水杨基、对硝基亚苄基、间氯亚苄基、3，5-二(叔丁基)-4-羟基亚苄基、3，5-二(叔丁基)亚苄基等取代或非取代的亚苄基等。
“可药用盐”指保持了通式(I)表示的化合物的生物学有效性和特性、且在生物学或其他方面也没有不利情况的盐。这样的可药用盐包含在本发明的范围内。作为可药用盐，可以举出无机酸加成盐(例如，与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐)、有机酸加成盐(例如，与甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸形成的盐)、与氨基酸形成的盐(例如，与赖氨酸、精氨酸等形成的盐)、碱金属加成盐(例如，与钠、钾等形成的盐)、碱土金属加成盐(例如，与钙、镁等形成的盐)、有机胺加成盐(例如，与二乙胺、二乙醇胺、哌嗪等形成的盐)等。这些加成盐的形成反应可以根据常规方法进行。
本发明化合物中还包含前药，该前药指在生物体内的生理条件下通过酶、胃酸等所产生的反应而转化成上述通式(I)的化合物，各种前药在本技术领域中是已知的。例如，作为通式(I)表示的化合物具有羧酸基时的前药，可以举出该羧酸基被酯化或酰胺化的化合物(例如，被乙酯化、羧甲酯化、新戊酰氧基甲基化或甲基酰胺化的化合物)等。作为通式(I)表示的化合物具有氨基时的前药，可以举出该氨基被酰基化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，被二十酰基化、丙氨酰基化、戊基氨基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)等。
另外，本发明化合物中存在1个或2个以上不对称碳原子时，本发明包含基于不对称碳原子的异构体和它们的任意组合的化合物中的任意一种，存在几何异构或互变异构时，本发明包含这些几何异构体或互变异构体中的任意一种。此外，本发明化合物中还包含与水、乙醇等作为药品所容许的溶剂形成的溶剂化物。
作为本发明化合物的通式(I)表示的化合物可以通过组合以下的反应工序式I～VI所示的方法、实施例所记载的方法或者公知的方法来进行制造。
[反应工序式I]
Figure BDA0000136159610000081
[式中，R10为氨基的保护基，R11为C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2，其他符号的含义与上述通式相同。]
[工序I-1]
利用氯化剂(例如，亚硫酰氯、草酰氯)使通式(IIIa)表示的化合物在适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷等)中形成酰氯后，在通式(V)表示的化合物和适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中利用碱(例如，三乙胺、N，N-二乙基苯胺等)使其反应，从而得到通式(VI)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。另外，在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基-1H-苯并***等)的存在下或非存在下，利用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等)使通式(IIIa)表示的化合物和通式(V)表示的化合物反应，从而也可以得到通式(VI)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(V)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序I-2]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，Wiley(1999)”中记载的方法，去除通式(VI)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(II)表示的化合物。
[工序I-3]
在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基-1H-苯并***等)的存在下或非存在下，利用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等)使通式(II)表示的化合物和通式(VII)表示的化合物反应，从而得到通式(Ia)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(VII)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[反应工序式II]
Figure BDA0000136159610000091
[式中，R12为C1-C6烷基磺酰基或C1-C6烷基羰基，其他符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序II-1]
在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基-1H-苯并***等)的存在下或非存在下，利用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等)使通式(II)表示的化合物和通式(VIII)表示的化合物反应，从而得到通式(IX)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(VIII)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序II-2]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(IX)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(X)表示的化合物。
[工序II-3]
利用碱(例如，吡啶、三乙胺、N，N-二乙基苯胺等)使通式(X)表示的化合物和通式(XI)表示的化合物在适当的溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中反应，从而得到通式(Ib)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XI)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[反应工序式III]
Figure BDA0000136159610000101
[式中，R13为氢原子或C1-C6烷基，R14为羧基的保护基，n为1～6的整数，其他符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序III-1]
利用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等)使通式(II)表示的化合物和通式(XII)表示的化合物在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中、在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基-1H-苯并***等)的存在下或非存在下反应，从而得到通式(XIII)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XII)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序III-2]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(XIII)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(XIV)表示的化合物。
[工序III-3]
利用碱(三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)使通式(XIV)表示的化合物和通式(XV)表示的化合物在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中反应，从而得到通式(XVI)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XV)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序III-4]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(XVI)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(Ic)表示的化合物。
[反应工序式IV]
Figure BDA0000136159610000121
[式中，所有符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序IV-1]
利用碱(三乙胺、TritonB、氢氧化钠等)使通式(XIV)表示的化合物和通式(XVII)表示的化合物在适当的溶剂(例如，乙醇、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等)中反应，从而得到通式(XVIII)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XVII)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序IV-2]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(XVIII)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(Id)表示的化合物。
[反应工序式V]
Figure BDA0000136159610000131
[式中，所有符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序V-1]
利用碱(例如，三乙胺、吡啶、二叔丁基吡啶等)使通式(II)表示的化合物和通式(XIX)表示的化合物在适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中反应，从而得到通式(XX)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XIX)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序V-2]
利用碱(三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)使通式(XX)表示的化合物和通式(XXI)表示的化合物在适当的溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中反应，从而得到通式(XXII)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XXI)表示的化合物可以作为市售品获得，或者可以使用公知的方法制造。
[工序V-3]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(XXII)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(Ie)表示的化合物。
[反应工序式VI]
[式中，所有符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序VI-1]
在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基-1H-苯并***等)的存在下或非存在下，利用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、二环己基碳二亚胺等)使通式(II)表示的化合物和通式(XXIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XVI)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XXIII)表示的化合物可以使用公知的方法或参考例66～81中记载的方法进行制造。
[工序VI-2]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(XVI)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(Ic)表示的化合物。
作为上述通式(I)表示的本发明化合物的中间体的通式(III)和通式(IV)表示的化合物可以组合以下的反应工序式VII～IX所示的方法、实施例1～9中记载的方法或公知的方法进行制造。
[反应工序式VII]
Figure BDA0000136159610000151
[式中，所有符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序VII-1]
在适当的溶剂(例如，四氢呋喃、二***等)中，在胺试剂(二异丙胺、六甲基磷酰三胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺等)的存在下，利用碱(正丁基锂等)使通式(XXIV)表示的化合物和卤代甲烷反应，从而得到通式(XXV)表示的化合物。反应温度为-78℃至室温，反应时间为10分钟至24小时。
[工序VII-2]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，引入通式(XXV)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(XXVI)表示的化合物。
[工序VII-3]
利用溴化剂或碘化剂(例如，N-溴代琥珀酰亚胺、溴、N-碘代琥珀酰亚胺、碘等)使通式(XXVI)表示的化合物在适当的溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二***等)中反应，从而得到通式(IVa)表示的化合物。反应温度为-50℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序VII-4]
在适当的溶剂(例如，四氢呋喃、二***等)中，在有机锂或有机镁试剂(例如，异丙基溴化镁、正丁基锂等)的存在下，使通式(IVa)表示的化合物与通式(XXVII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXVIII)表示的化合物。反应温度为-78℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。需要说明的是，通式(XXVII)表示的化合物可以参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法通过向市售的2-吡咯烷酮中引入保护基而得到。
[工序VII-5]
利用还原剂(例如，硼氢化钠等)使通式(XXVIII)表示的化合物在适当的溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二***等)中反应，从而得到通式(XXIX)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序VII-6]
在适当的溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在碱(例如，三乙胺、吡啶等)的存在下，利用甲磺酰氯使通式(XXIX)表示的化合物环化，从而得到通式(IIIb)表示的化合物。反应温度为-78℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序VII-7]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(IIIb)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(IIIc)表示的化合物。
[反应工序式VIII]
Figure BDA0000136159610000161
[式中，所有符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序VIII-1]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法去除通式(XXVIII)表示的化合物的保护基R10后，在适当的溶剂中(例如，异丙醇、乙醇等)，在酸(例如，盐酸等)的存在下，利用还原剂(例如，氰基硼氢化钠等)进行反应，从而得到通式(IIId)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序VIII-2]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，引入通式(IIId)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(IIIb)表示的化合物。
[工序VIII-3]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(IIIb)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(IIIc)表示的化合物。
[反应工序式IX]
Figure BDA0000136159610000171
[式中，R15为羟基的保护基，其他符号的含义与上述通式和上述反应工序式相同。]
[工序IX-1]
在适当的溶剂(例如，四氢呋喃、二***等)中，在有机锂或有机镁试剂(例如，异丙基溴化镁、正丁基锂等)的存在下，使通式(IVa)表示的化合物与通式(XXX)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXI)表示的化合物。反应温度为-78℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。需要说明的是，通式(XXX)表示的化合物可以参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法通过向市售的4-羟基吡咯烷-2-酮中引入保护基而得到。
[工序IX-2]
利用还原剂(例如，硼氢化钠等)使通式(XXXI)表示的化合物在适当的溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃、二***等)中反应，从而得到通式(XXXII)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序IX-3]
在适当的溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在碱(例如，三乙胺、吡啶等)的存在下，利用甲磺酰氯使通式(XXXII)表示的化合物环化，从而得到通式(XXXIII)表示的化合物。反应温度为-78℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序IX-4]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(XXXIII)表示的化合物的保护基R15，从而得到通式(XXXIV)表示的化合物。
[工序IX-5]
使通式(XXXIV)表示的化合物在适当的溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃等)中与氟化试剂(例如，二甲氨基三氟化硫、N-氟-N’-氯甲基三乙二胺双(四氟硼酸盐)等)反应，从而得到通式(IIIe)表示的化合物。反应温度为-20℃至溶剂的沸点，反应时间为10分钟至48小时。
[工序IX-6]
参考上述“Protecting Groups in Organic Synthesis”中记载的方法，去除通式(IIIe)表示的化合物的保护基R14，从而得到通式(IIIf)表示的化合物。
除此之外作为用于制造本发明化合物所需要的起始原料、中间体或试剂中使用的化合物可以作为市售品获得，或者也可以参考公知的方法进行制造。
关于本发明化合物和为了制造该化合物而使用的化合物所含有的取代基(例如，羟基、氨基、羧酸基等)，有时在原料或中间体的阶段预先在该取代基上引入适当的保护基在化合物制造方面有效，根据需要可以适当选择并使用上述“Protecting Groupsin Organic Synthesis”中记载的保护基。
为了从反应液中分离、精制本发明化合物和为了制造该化合物而使用的化合物，可以利用通常所使用的方法。例如，可以利用溶剂提取、离子交换树脂、利用硅胶、氧化铝等作为载体的柱色谱法、高效液相色谱法(HPLC)分离、薄层色谱法、清除树脂、重结晶等，这些分离、精制法可以单独或组合进行。分离、精制可以针对每个反应进行，也可以在若干反应结束后实施。
本说明书中的化合物具有不对称碳原子而存在光学异构体时，这些光学异构体可以通过外消旋化合物的一般的光学拆分法、例如以一般的光学活性化合物的非对映体盐的形式而重结晶的分级结晶化或色谱法等常规方法进行拆分。另外，还可以通过使用了光学活性体分离用柱的高效液相色谱法(HPLC)分离来分离各光学异构体。
这样制造的本发明化合物作为葡萄糖激酶活化剂发挥作用，因而可以用作药物组合物。该药物组合物作为糖尿病或糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、缺血性心脏病或动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的预防或治疗剂有用。
作为将本发明化合物用作药物时的给药形态，可以根据目的选择“日本药典”制剂总则中记载的各种给药形态。例如，成型为片剂的形态时，通常选择该领域中使用的可经口摄取的成分即可。例如，乳糖、结晶纤维素、白糖、磷酸钾等赋形剂符合该成分。此外，还可以根据希望混配粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗凝聚剂等通常在制剂领域中常用的各种添加剂。
对在本发明制剂中作为有效成分含有的本发明化合物的量没有特别限定，可以从宽范围适当选择。有效成分化合物的给药量根据其用法、患者的年龄、性别等其他条件、疾病的程度而适当决定，在口服给药的情况下，本发明化合物可以在每天每1kg体重为约1μg～100mg的范围、分1～4次适当给药。但是，给药量、次数要根据包括所要治疗的症状的程度、所给药的化合物的选择和所选择的给药途径在内的相关状况来决定，因此所述给药量范围和次数并不限定本发明的范围。
实施例
以下，举出实施例、参考例和药理试验例对本发明的内容进行更详细的说明，但本发明的技术范围并不限定于该记载内容。
以下的实施例和参考例中的核磁共振(1H-NMR)光谱中，将四甲基硅烷作为标准物质，用σ值(ppm)记载了化学位移值。裂分图谱中，单重峰以“s”表示，双重峰以“d”表示，三重峰以“t”表示，四重峰以“q”表示，多重峰以“m”表示，宽峰以“br”表示。质谱分析通过电喷雾电离法(ESI)进行。表中，甲基以“Me”表示，乙基以“Et”表示，异丙基以“i-Pr”表示，正丙基以“n-Pr”表示，异丁基以“i-Bu”表示，叔丁基以“t-Bu”表示，正戊基以“n-Pen”表示，乙烷磺酰基以“Es”表示，甲烷磺酰基以“Ms”表示，乙酰基以“Ac”表示，丙酰基以“EtCO”表示。
参考例1
(S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷-2-酮
将(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(101g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，在0℃加入咪唑(102g)和叔丁基二甲基氯硅烷(158g)，在室温下搅拌21小时。将反应液加入水中，对所析出的白色固体进行过滤，并用水进行清洗，由此以白色固体的形式得到标题化合物(210g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.02(6H，s)，0.81(9H，s)，2.16-2.22(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.49-3.54(1H，m)，4.46-4.52(1H，m)，5.76(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：216(M+H)+.
参考例2
(S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氧吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)吡咯烷-2-酮(210g)和4-二甲氨基吡啶(5.90g)溶解于乙腈(500mL)中，在0℃加入二碳酸二叔丁酯(234mL)，在室温下搅拌22小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、4％柠檬酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，所得到的残渣用己烷进行清洗，由此以白色固体的形式得到标题化合物(271g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.05(6H，s)，0.81(9H，s)，1.47(9H，s)，2.36-2.42(1H，m)，2.58-2.67(1H，m)，3.56-3.58(1H，m)，3.76-3.81(1H，m)，4.28-4.34(1H，m).
参考例3
2-氧吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-吡咯烷酮(25.0g)溶解于乙腈(300mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(70.5mL)和4-二甲氨基吡啶(1.79g)，在室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，向所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取。将有机相用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)将所得到的残渣精制，由此以黄色油状物的形式得到标题化合物(51.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.53(9H，s)，1.96-2.05(2H，m)，2.51(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75(2H，t，J＝7.1Hz).
参考例4
2-甲基噻吩-3-甲酸
将二异丙胺(233g)溶解于四氢呋喃(2.3L)中，在0℃滴加正丁基锂的己烷溶液(1.50L)后，搅拌40分钟。将反应液冷却至-68～-60℃，滴加噻吩-3-甲酸(223g)的四氢呋喃(500mL)溶液，然后搅拌1小时。其后，加入碘甲烷(254g)并升温至室温，进而搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向所得到的残渣中加入6N盐酸使pH＝1后，用乙酸乙酯提取。将有机相用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，所得到的残渣用水/乙酸重结晶，从而得到标题化合物(209g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.78(3H，s)，7.01(1H，d，J＝5.5Hz)，7.45(1H，d，J＝5.5Hz).
ESI/MS(m/z)：141(M-H)-.
参考例5
2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
将2-甲基噻吩-3-甲酸(100g)溶解于甲醇(500mL)中，缓慢滴加亚硫酰氯(200mL)后，回流3小时。将反应液减压浓缩，向所得到的残渣中加入水，用二氯甲烷提取。将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此得到标题化合物(105g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.74(3H，s)，3.85(3H，s)，6.98(1H，d，J＝5.1Hz)，7.38(1H，d，J＝5.5Hz).
实施例1
5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
将2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(156g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(750mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(178g)并在室温下搅拌一晚。向反应液中加入水，用己烷提取。将有机相依次用硫酸氢钠水溶液、饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此得到标题化合物(226g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.67(3H，s)，3.84(3H，s)，7.33(1H，s).
参考例6
(S)-4-羟基-2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(227g)溶解于四氢呋喃(350mL)中，并冷却至0℃。在10℃以下滴加异丙基溴化镁(1500mL)后，在0℃搅拌2小时。接着，在10℃以下滴加(S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氧吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(276g)的四氢呋喃(550mL)溶液后，在室温下搅拌1.5小时。将反应液冷却至0℃，在10℃以下滴加30％柠檬酸水溶液使pH＝3后，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯，将有机相依次用5％碳酸氢钠水溶液、饱和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此得到粗产物(418g)。
在氩气气氛下，将(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙基-1，3，2-噁唑硼烷(49.1g)溶解于四氢呋喃(86mL)中，在室温下滴加硼-二甲基硫醚络合物(886mL)后，搅拌20分钟。其后，在室温下用45分钟滴加上述粗产物(418g)的四氢呋喃(450mL)溶液后，搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，滴加甲醇/饱和盐水后，加入乙酸乙酯，将有机相用饱和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，使所得到的残渣通过硅胶的短柱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，从而得到粗产物(337g)。
在氩气气氛下，将上述粗产物(302g)和三乙胺(265mL)溶解于二氯甲烷(800mL)中，在0℃滴加甲磺酰氯(73.8mL)的二氯甲烷(295mL)溶液后，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用二氯甲烷提取，将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此得到粗产物(304g)。
将上述粗产物(265g)溶解于四氢呋喃(265mL)中，在室温下滴加四丁基氟化铵(565mL)后，以该状态搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯提取，依次用水、饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/5-2/1)对所得到的残渣进行精制，从而以黄白色固体的形式得到标题化合物(128g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.45(9H，m)，1.66(1H，t，J＝4.9Hz)，2.18(1H，d，J＝14.3Hz)，2.35-2.51(1H，m)，2.71(3H，s)，3.51(1H，d，J＝11.7Hz)，3.66(1H，t，J＝7.7Hz)，3.83(3H，s)，4.48-4.58(1H，m)，5.09(1H，br.s)，7.16-7.21(1H，m).
ESI/MS(m/z)：342(M+H)+，340(M-H)-.
实施例2
(2S，4R)-4-氟-2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
和实施例3
(2R，4R)-4-氟-2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-羟基-2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(113g)溶解于二氯甲烷(1130mL)中，冷却至0℃。在5℃以下滴加二乙基氨基三氟化硫(130mL)后，在室温下搅拌8小时。将反应液冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷提取，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/20-1/1)对所得到的残渣进行精制，由此以黄色固体的形式得到标题化合物(2S，4R)(55.5g)并以黄色固体的形式得到标题化合物(2R，4R)(21.5g)。
(2S，4R)体的物性数据
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.47(9H，m)，2.05-2.23(1H，m)，2.65-2.75(4H，m)，3.54-3.70(1H，m)，3.82(3H，s)，3.90-4.05(1H，m)，5.05-5.30(3H，m)，7.18(1H，s).
ESI/MS(m/z)：344(M+H)+，342(M-H)-.
(2R，4R)体的物性数据
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45(9H，br.d，J＝42.1Hz)，2.43-2.55(2H，m)，2.67(3H，s)，3.75-3.85(4H，m)，5.12-5.35(2H，m)，7.20(1H，s).
ESI/MS(m/z)：344(M+H)+，342(M-H)-.
参考例7
5-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基丁基)-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
在氩气气氛下，将5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(2.00g)溶解于四氢呋喃(9.47mL)中，在-40℃滴加异丙基溴化镁(12.9mL)后，搅拌1.5小时。接着，在-40℃滴加2-氧吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.89g)的四氢呋喃(11.2mL)溶液后，在室温下搅拌24小时。将反应液冷却至-10℃，并加入甲醇(17.2mL)后，一点一点地加入硼氢化钠(486mg)，并搅拌15分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行精制，由此以黄色油状物的形式得到标题化合物(2.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，1.51-1.69(4H，m)，1.79-1.84(1H，m)，2.70(3H，s)，3.15-3.19(1H，m)，3.83(3H，s)，4.57-4.87(1H，m)，7.26(1H，s).
实施例4
2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-(4-叔丁氧基羰基氨基-1-羟基丁基)-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(2.13g)溶解于二氯甲烷(58mL)中，并冷却至-60℃。滴加三乙胺(2.58mL)、甲磺酰氯(530μL)后，在-60℃搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿提取，并用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/0-4/1)对所得到的残渣进行精制，由此以黄色油状物的形式得到标题化合物(1.52g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.46(9H，m)，1.95-1.99(3H，m)，2.19-2.28(1H，m)，2.67(3H，s)，3.40-3.59(2H，m)，3.82(3H，s)，4.95-5.07(1H，m)，7.12(1H，s).
ESI/MS(m/z)：326(M+H)+，324(M-H)-.
实施例5
2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸甲酯
将2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(132g)溶解于甲醇(500mL)中，滴加甲磺酸(34.4mL)后，在室温下搅拌1小时，进而在50℃搅拌7小时。在减压下浓缩反应液，向所得到的残渣中加入甲醇(360mL)后，冷却至0℃。加入1N氢氧化钠水溶液使pH＝8，用二氯甲烷提取。将有机相用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此以淡红色油状物的形式得到标题化合物(91.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.94-1.74(3H，m)，2.14-2.18(1H，m)，2.68(3H，s)，2.98-3.00(1H，m)，3.10-3.13(1H，m)，3.82(3H，s)，4.30(1H，t，J＝7.0Hz)，7.17(1H，s).
ESI/MS(m/z)：226(M+H)+.
实施例6
(-)-2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸甲酯
(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
将(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(35.3g)溶解于甲醇(1.00L)中，加入2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸甲酯(21.1g)的甲醇(400mL)溶液，在室温下静置9小时。对所析出的结晶进行过滤，并用甲醇清洗，由此以白色结晶的形式得到标题化合物(11.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.84-1.99(3H，m)，2.28-2.21(1H，m)，2.62(3H，s)，3.13-3.18(2H，m)，3.77(3H，s)，4.66(1H，t，J＝7.7Hz)，5.68(2H，s)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(4H，t，J＝7.7Hz)，7.62-7.64(2H，m)，7.95(4H，t，J＝4.2Hz).
ESI/MS(m/z)：226(M+H)+.
实施例7
(-)-2-(4-羧基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(-)-2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸甲酯(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(23.7g)悬浮于氯仿(100mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(82.0mL)，在室温下搅拌1小时。用氯仿提取反应液，用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。将在减压下浓缩得到的无色油状物(10.6g)溶解于二氯甲烷(90mL)中，滴加二碳酸二叔丁酯(11.2mL)、三乙胺(6.80mL)后，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得到的淡橙色油状物(17.2g)溶解于甲醇(100mL)中，加入水(10mL)、氢氧化锂1水合物(5.10g)，在50℃搅拌6小时。将反应液冷却至0℃后，加入水，用1N盐酸中和，并对所析出的结晶进行过滤，由此以白色固体的形式得到标题化合物(12.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.39(9H，br.d，J＝51.6Hz)，1.92-2.02(3H，m)，2.28(1H，br.s)，2.66(3H，s)，3.39-3.52(2H，m)，4.97(1H，br.d，J＝19Hz)，7.12(1H，s).
ESI/MS(m/z)：310(M-H)-.
实施例8
(2S，4R)-2-(4-羧基-5-甲基噻吩-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S，4R)-4-氟-2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.1g)和氢氧化锂1水合物(4.40g)溶解于甲醇(90mL)与水(30mL)的混合溶剂中，在50℃搅拌4小时。将反应液冷却至0℃后，加入水，用1N盐酸使pH＝6，并对所析出的结晶进行过滤。将所过滤的结晶溶解于乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此以白色固体的形式得到标题化合物(11.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.44(9H，m)，1.95-2.05(3H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.66(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，7.12(1H，s).
ESI/MS(m/z)：328(M-H)-.
实施例9
2-(4-羧基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-甲氧基羰基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.52g)溶解于甲醇(14.0mL)中，在0℃加入水(2.33mL)和氢氧化锂1水合物(588mg)，在50℃搅拌17小时。将反应液冷却至0℃后，加入水，并用1N盐酸中和，对所析出的结晶进行过滤，由此以白色固体的形式得到标题化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.44(9H，m)，1.95-2.05(3H，m)，2.21-2.32(1H，m)，2.66(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，7.12(1H，s).
ESI/MS(m/z)：310(M-H)-.
参考例8
(-)-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(-)-2-(4-羧基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g)溶解于甲苯(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中，滴加草酰氯(2.74mL)后，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得到的残渣溶解于甲苯(10mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中，加入2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐(745mg)和N，N-二乙基苯胺(1.98mL)后，在室温下搅拌一晚。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.46(9H，m)，1.70-1.75(1H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.19-2.45(1H，m)，2.73(3H，s)，3.38-3.55(2H，m)，4.98(1H，br.t，J＝35.3Hz)，6.84(1H，br.d，J＝36.6Hz)，7.05(1H，br.t，J＝15.7Hz)，10.27(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：412(M+H)+，410(M-H)-.
参考例9
(-)-2-[4-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐，通过与参考例8相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.16-1.54(9H，m)，1.89-2.12(3H，m)，2.23-2.37(1H，m)，2.68(3H，s)，3.39-3.57(2H，m)，5.03(1H，br.s)，7.24(1H，br.s)，7.33(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：428(M+H)+，426(M-H)-.
参考例10
(-)-2-[5-甲基-4-([1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-1，2，4-噻二唑，通过与参考例8相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.46(9H，m)，1.95-2.01(3H，m)，2.21-2.34(1H，m)，2.78(3H，s)，3.38-3.59(2H，m)，4.95-5.15(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，8.28(1H，s).
ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-.
参考例11
(-)-2-[4-(3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-3-乙基-[1，2，4]-噻二唑，通过与参考例8相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-.
参考例12
(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
将(2S，4R)-2-(4-羧基-5-甲基噻吩-2-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.0g)溶解于甲苯(180mL)中，在0℃滴加草酰氯(28.6mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得到的残渣溶解于甲苯(150mL)中，在0℃加入N，N-二乙基苯胺(21.3mL)、2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐(7.75g)后，在室温下搅拌13小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/20-1/5)对所得到的残渣进行精制，由此以淡黄白色粉末的形式得到标题化合物(11.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.45(9H，m)，2.04-2.20(1H，m)，2.70-2.75(4H，m)，3.57-3.68(1H，m)，2.73(3H，s)，3.38-3.55(2H，m)，4.00(1H，br.s)，5.15-5.20(1H，m)，6.91(1H，s)，7.10(1H，s)，10.07(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：430(M+H)+，428(M-H)-.
参考例13
(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用2-氨基-5-氯噻唑，通过与参考例12相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.46(9H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.68-2.78(4H，m)，3.58-4.24(2H，m)，5.15-5.33(1H，m)，5.68-6.02(1H，m)，7.34-7.37(2H，m).
ESI/MS(m/z)：446(M+H)+，444(M-H)-.
参考例14
(2S，4R)-2-[4-(3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基)-4-氟吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用3-乙基-5-氨基-[1，2，4]噻二唑，通过与参考例12相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：441(M+H)+，439(M-H)-.
参考例15
(2S，4R)-4-氟-2-[5-甲基-4-([1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-[1，2，4]-噻二唑，通过与参考例12相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)：1.3-1.5(9H，m)，2.14(1H，ddt，J＝38，3.6，9.6Hz)，2.70(1H，m)，2.79(3H，s)，3.63(1H，ddd，J＝38，8.0，3.6Hz)，4.00(1H，m)，5.0-5.5(2H，m)，7.25(1H，br.s)，8.31(1H，s)，10.7(1H，br.s).
参考例16
2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-羧基-5-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.56g)悬浮于甲苯(16mL)中，在0℃滴加草酰氯(4.30mL)后，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得到的残渣溶解于甲苯(16mL)中，在0℃加入2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐(1.16g)和N，N-二乙基苯胺(3.20mL)后，在室温下搅拌一晚。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.46(9H，m)，1.91-1.99(3H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.74(3H，s)，3.41-3.56(2H，m)，4.99-5.09(1H，m)，6.98(1H，s)，7.06(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：412(M+H)+，410(M-H)-.
参考例17
2-[4-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用2-氨基-5-氯噻唑，通过与参考例16相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.46(9H，m)，1.93-1.97(3H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.74(3H，s)，3.40-3.56(2H，m)，4.95-5.11(1H，m)，6.87-7.12(1H，m)，7.18(1H，br.s)，9.89(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：428(M+H)+，426(M-H)-.
参考例18
2-[5-甲基-4-(噻唑-2-基氨基甲酰基)噻吩-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用2-氨基噻唑，通过与参考例16相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.46(9H，m)，1.93-1.97(3H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.74(3H，s)，3.40-3.56(2H，m)，4.95-5.11(1H，m)，6.87-7.12(1H，m)，7.18(1H，br.s)，9.89(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：428(M+H)+，426(M-H)-.
参考例19
2-[5-甲基-4-([1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-[1，2，4]噻二唑，通过与参考例16相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：395(M+H)+，393(M-H)-.
参考例20
2-[4-(3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-3-乙基-[1，2，4]噻二唑，通过与参考例16相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：423(M+H)+，421(M-H)-.
参考例21
2-[5-甲基-4-[3-甲硫基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基]噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-3-甲硫基-[1，2，4]噻二唑，通过与参考例16相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：441(M+H)+，439(M-H)-.
参考例22
2-[4-[3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
代替2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐而使用5-氨基-3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑，通过与参考例16相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：425(M+H)+，423(M-H)-.
参考例23
(-)-2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
将(-)-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(970mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2.72mL)，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取。将有机相用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(578mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.98(3H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.73(3H，s)，2.99-3.05(1H，m)，3.11-3.15(1H，m)，4.34(1H，t，J＝7.1Hz)，6.80(1H，d，J＝2.6Hz)，7.08(1H，s).
ESI/MS(m/z)：312(M+H)+，310(M-H)-.
参考参考例23的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表1，将数据列于表2。
[表1]
  参考例   起始原料   X   R1   R2
  参考例24   参考例9   C-Cl   H   H
  参考例25   参考例10   N   H   H
  参考例26   参考例11   N   Et   H
  参考例27   参考例12   C-F   H   F
  参考例28   参考例13   C-Cl   H   F
  参考例29   参考例14   N   Et   F
  参考例30   参考例16   C-F   H   H
  参考例31   参考例17   C-Cl   H   H
  参考例32   参考例18   C-H   H   H
  参考例33   参考例19   N   H   H
  参考例34   参考例20   N   Et   H
  参考例35   参考例21   N   SMe   H
  参考例36   参考例22   N   OMe   H
[表2]
Figure BDA0000136159610000311
参考例37
5-[(2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸[1，2，4]噻唑-5-基酰胺
代替(-)-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯而使用(2S，4R)-4-氟-2-[5-甲基-4-([1，2，4]噻二唑-5-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，通过与参考例23相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
ESI/MS(m/z)：313(M+H)+，311(M-H)-.
参考例38
乙基氨基乙酸苄酯盐酸盐
将叔丁氧基羰基乙基氨基乙酸(152g)溶解于丙酮(750mL)中，加入碳酸钾(156g)、苄基氯(94.7mL)、碘化钠(124g)，在60℃搅拌4.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，过滤不溶物，并减压浓缩。将所得到的残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水清洗2次。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得到的残渣(234g)溶解于4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.2L)中后，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入二***，对所析出的固体进行过滤后，用二***清洗，得到标题化合物(157g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.49(3H，m)，3.18(2H，br.s)，3.86(2H，br.s)，5.21(2H，s)，7.32-7.36(5H，m)，9.92(2H，br.s).
参考例39
(S)-2-氨基丁酸苄酯
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸(2.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(2.72g)，并滴加苄基溴(1.29mL)。在室温下搅拌5小时后，用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液提取反应液，有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对所得到的残渣进行精制，得到(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸苄酯(2.80g)。向所得到的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸苄酯(1.0g)中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5.1mL)，在室温下搅拌3小时。进行减压浓缩，用1N氢氧化钠水溶液使其为碱性，用二***提取后，将有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，以无色油的形式得到标题化合物(637mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.56(2H，br.s)，1.59-1.69(1H，m)，1.73-1.84(1H，m)，3.45(1H，t，J＝6.4Hz)，5.16(2H，s)，7.31-7.39(5H，m).
ESI/MS(m/z)：194(M+H)+.
参考例40
(R)-2-氨基丁酸苄酯
代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸而使用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸，通过与参考例39相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.94(3H，t，J＝7.6Hz)，1.56(2H，br.s)，1.59-1.69(1H，m)，1.73-1.84(1H，m)，3.45(1H，t，J＝6.4Hz)，5.16(2H，s)，7.31-7.39(5H，m).
ESI/MS(m/z)：194(M+H)+.
参考例41
(R)-2-氨基丙酸苄酯
代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸而使用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸，通过与参考例39相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(3H，d，J＝7.0Hz)，4.10-4.21(1H，m)，5.25(2H，s)，7.32-7.49(5H，m)，8.55(1H，br.s).
参考例42
(S)-2-乙基氨基丁酸苄酯
将(S)-2-氨基丁酸苄酯(520mg)、乙醛(166μL)溶解于甲醇(5mL)中，加入氰基硼氢化钠(169mg)，在室温下搅拌2小时。加入1N氢氧化钠水溶液并用二***提取，将有机层用无水硫酸氢钠干燥。进行减压浓缩，通过NH-硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)对所得到的残渣进行精制，以无色油的形式得到标题化合物(200mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08(3H，t，J＝6.8Hz)，1.46(1H，br.s)，1.64-1.72(2H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，3.25(1H，t，J＝6.4Hz)，5.17(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).
ESI/MS(m/z)：222(M+H)+.
参考例43
(R)-2-乙基氨基丁酸苄酯
代替(S)-2-氨基丁酸苄酯而使用(R)-2-氨基丁酸苄酯，通过与参考例41相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64-1.72(2H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.59-2.67(1H，m)，3.25(1H，t，J＝6.4Hz)，5.17(2H，s)，7.31-7.39(5H，m).
ESI/MS(m/z)：222(M+H)+.
参考例44
(S)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐
将(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐(1.00g)溶解于原甲酸三甲酯(20.0mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(798μL)并在室温下搅拌5分钟。其后加入乙醛(2.64mL)，在室温下搅拌5分钟。其后，在冰冷条件下冷却并加入硼氢化钠(704mg)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水后，用二氯甲烷提取，将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在冰冷条件下向所得到的残渣中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液并减压浓缩后，向残渣中加入二***并使其固化。过滤析出物并用二***清洗后，在减压下进行干燥，得到标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，2.88-3.09(2H，br.s)，4.18-4.29(1H，m)，5.28(2H，s)，7.36-7.51(5H，m)，9.09-9.23(1H，br.s)，9.33-9.49(1H，br.s).
参考例45
(R)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐
代替(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐而使用(R)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐，通过与参考例44相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，2.89-3.08(2H，m)，4.18-4.29(1H，m)，5.28(2H，s)，7.34-7.49(5H，m)，9.02-9.40(2H，m).
参考例46
(S)-2-乙基氨基戊酸苄酯盐酸盐
向(S)-2-氨基戊酸苄酯盐酸盐(1.12g)中加入甲醇(22mL)。在冰冷条件下冷却并加入乙醛(906μL)，在该温度下搅拌30分钟。在冰冷条件下加入硼氢化钠(245mg)，并以该温度搅拌45分钟。向反应液中加入水后，用氯仿提取。有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。在冰冷条件下向所得到的残渣中加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(60mL)，以该温度搅拌1小时。减压浓缩后，向残渣中加入二***并使其固化。过滤析出物，用二***清洗后，在减压下干燥，得到标题化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，2.05-2.25(2H，m)，3.04(2H，br.d)，3.80(1H，br.s)，5.20-5.35(2H，m)，7.3-7.45(5H，m).
参考例47
(R)-2-乙基氨基戊酸苄酯盐酸盐
代替(S)-2-氨基戊酸苄酯盐酸盐而使用(R)-2-氨基戊酸苄酯盐酸盐，通过与参考例46相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，2.05-2.25(2H，m)，3.04(2H，br.d)，3.80(1H，br.s)，5.20-5.35(2H，m)，7.3-7.45(5H，m).
参考例48
(S)-2-乙基氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐
将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(1.00g)和二异丙基乙胺(715μL)溶解于甲醇(30mL)中并进行冰冷。向其中加入乙醛(2.3mL)，在冰冷条件下搅拌15分钟后，加入硼氢化钠(620mg)，以该状态搅拌1小时。向反应液中加入水并用二***提取，将有机层用水、饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，将所得到的残渣溶解于乙酸乙酯(10mL)中，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液再次进行减压浓缩。将所得到的固体悬浮于二***中，并对其进行过滤，在减压下干燥，以白色粉末的形式得到标题化合物(1.01g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝7.3Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，2.32-2.40(1H，m)，2.98(2H，br.s)，4.04(1H，br.s)，5.25(1H，d，J＝12.1Hz)，5.32(1H，d，J＝12.1Hz)，7.35-7.46(5H，m)，9.10(1H，br.s)，9.37(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：236(M+H)+(自由体).
参考例49
(R)-2-乙基氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐
代替(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐而使用(R)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐，通过与参考例47相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-dw6)δ(ppm)：0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，2.34-2.40(1H，m)，2.97(2H，br.s)，4.03(1H，br.s)，5.24(1H，d，J＝12.1Hz)，5.32(1H，d，J＝12.1Hz)，7.36-7.45(5H，m)，9.12(1H，br.s)，9.47(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：236(M+H)+(自由体).
参考例50
(S)-2-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基)丙酸苄酯
将(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐(1.00g)溶解于四氢呋喃(20mL)中，加入碳酸钾(3.2g)并搅拌1小时。过滤反应液并减压浓缩后，加入丙烯酸叔丁酯(20mL)并在60℃搅拌62小时。在减压下浓缩反应液，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)对所得到的残渣进行精制，以无色油的形式状物质得到标题化合物(832mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，1.32-1.51(9H，m)，2.40(2H，t，J＝6.6Hz)，2.68-2.75(1H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.36-3.44(1H，m)，5.17(2H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.41(5H，m).
ESI/MS(m/z)：308(M+H)+.
参考例51
(R)-2-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基)丙酸苄酯
代替(S)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐而使用(R)-2-氨基丙酸苄酯盐酸盐，通过与参考例50相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.31(3H，d，J＝7.0Hz)，1.32-1.50(9H，m)，2.40(2H，t，J＝6.8Hz)，2.66-2.75(1H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，5.17(2H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.41(5H，m).
ESI/MS(m/z)：308(M+H)+.
参考例52
(3-苄氧基羰基甲基乙基氨基)丙酸叔丁酯
将丙烯酸叔丁酯(1.46mL)溶解于四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入2N乙胺/四氢呋喃溶液(25mL)后，在回流下搅拌一晚。将反应液冷却至室温后，进行减压浓缩，将残渣(346.5mg)、三乙胺(557μL)溶解于四氢呋喃(2mL)中，在室温下加入溴乙酸苄酯(377μL)后，搅拌12小时。用水稀释后，用二***进行提取。用饱和氯化铵水溶液清洗3次后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，通过薄层硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/5)对残渣进行精制，以无色油的形式得到标题化合物(559mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.03(3H，q，J＝7.8Hz)，1.43(9H，s)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.65-2.73(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.3Hz)，3.41(2H，s)，5.14(2H，s)，7.32-7.37(5H，m).
参考例53
(3-苄氧基羰基-异丙基氨基)丙酸叔丁酯
代替2N乙胺/四氢呋喃溶液而使用异丙胺，通过与参考例52相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.98-1.02(6H，m)，1.43(9H，s)，2.37-2.41(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，2.99-3.03(1H，m)，3.35(2H，s)，5.14(2H，s)，7.30-7.38(5H，m).
参考例54
(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)乙酸苄酯
将乙基氨基乙酸苄酯盐酸盐(157g)悬浮于四氢呋喃(1.0L)中，在室温下加入三乙胺(286mL)并搅拌5分钟。加入溴乙酸叔丁酯(120mL)，在室温下搅拌22小时。追加溴乙酸叔丁酯(18.4mL)，在室温下搅拌42小时。用乙酸乙酯稀释反应液，过滤不溶物，并进行减压浓缩。用乙酸乙酯对所得到的残渣进行稀释，并用饱和盐水进行清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1-5/1)对所得到的残渣进行精制，得到标题化合物(180g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.11(3H，m)，1.45(9H，s)，2.74-2.81(2H，m)，3.45(2H，s)，3.61(2H，s)，5.15(2H，s)，7.33-7.36(5H，m).
参考例55
(S)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)丁酸苄酯
将(S)-2-乙基氨基丁酸苄酯(200mg)、溴乙酸叔丁酯(352mg)、碳酸钾(250mg)、碘化钠(136mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。在室温下搅拌15小时后，用水、二***提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)对所得到的残渣进行精制，以无色油的形式得到标题化合物(250mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.95(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，1.61-1.82(2H，m)，2.61-2.79(2H，m)，3.22(1H，d，J＝17.6Hz)，3.40(1H，t，J＝7.2Hz)，3.45(1H，d，J＝17.6Hz)，5.13(2H，s)，7.30-7.40(5H，m).
ESI/MS(m/z)：336(M+H)+.
参考例56
(R)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)丁酸苄酯
代替(S)-2-乙基氨基丁酸苄酯而使用(R)-2-乙基氨基丁酸苄酯，通过与参考例55相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.95(3H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，1.61-1.82(2H，m)，2.61-2.79(2H，m)，3.22(2H，d，J＝17.2Hz)，3.39(1H，t，J＝7.6Hz)，3.45(1H，d，J＝17.2Hz)，5.13(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).
ESI/MS(m/z)：336(M+H)+.
参考例57
(S)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)-3-甲基丁酸苄酯
代替(S)-2-乙基氨基丁酸苄酯而使用(S)-2-乙基氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐，通过与参考例55相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.98(1H，dq，J＝10.6，6.6Hz)，2.59(1H，dt，J＝12.8，7.0Hz)，2.75(1H，dt，J＝12.8，7.3Hz)，2.96(1H，d，J＝10.6Hz)，3.12(1H，d，J＝17.2Hz)，3.46(1H，d，J＝17.2Hz)，5.13(2H，s)，7.32-7.37(5H，m).
ESI/MS(m/z)：350(M+H)+.
参考例58
(R)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)-3-甲基丁酸苄酯
代替(S)-2-乙基氨基丁酸苄酯而使用(R)-2-乙基氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐，通过与参考例55相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.84(3H，d，J＝6.2Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.99(1H，dq，J＝10.6，6.6Hz)，2.60(1H，dt，J＝13.2，7.0Hz)，2.75(1H，dt，J＝13.2，7.3Hz)，2.96(1H，d，J＝10.6Hz)，3.12(1H，d，J＝17.2Hz)，3.46(1H，d，J＝17.2Hz)，5.13(2H，s)，7.31-7.37(5H，m).
ESI/MS(m/z)：350(M+H)+.
参考例59
(S)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)丙酸苄酯
向(S)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐(400mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(4mL)、溴乙酸叔丁酯(481μL)、三乙胺(571μL)，在室温下搅拌22小时。向反应液中加入水，并用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥并进行减压浓缩。通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/1)对所得到的残渣进行精制，得到标题化合物(169g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(3H，t，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.28-3.48(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，5.13(2H，s)，7.25-7.4(5H，m).
参考例60
(R)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)丙酸苄酯
代替(S)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐而使用(R)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐，通过与参考例59相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.27-3.48(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，5.13(2H，s)，7.25-7.4(5H，m).
参考例61
(S)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)戊酸苄酯
代替(S)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐而使用(S)-2-乙基氨基戊酸苄酯盐酸盐，通过与参考例59相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25-1.55(2H，m)，1.44(9H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.48(1H，t，J＝7.3Hz)，5.13(2H，s)，7.3-7.4(5H，m).
参考例62
(R)-2-(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)戊酸苄酯
代替(S)-2-乙基氨基丙酸苄酯盐酸盐而使用(R)-2-乙基氨基戊酸苄酯盐酸盐，通过与参考例59相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25-1.5(2H，m)，1.44(9H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.20-3.48(2H，m)，3.48(1H，t，J＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，7.25-7.4(5H，m).
参考例63
(S)-2-(叔丁氧基羰基乙基乙基氨基)丙酸苄酯
将(S)-2-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基)丙酸苄酯(782mg)溶解于原甲酸三甲酯(15.6mL)中，加入乙醛(1.43mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.67g)并在室温下搅拌20小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，通过薄层硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)对所得到的残渣进行精制，以无色油的形式状物质得到标题化合物(284mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.02(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30(3H，d，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，2.34(2H，t，J＝7.1Hz)，2.49-2.58(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.58(1H，q，J＝7.2Hz)，5.14(2H，s)，7.27-7.41(5H，m).
ESI/MS(m/z)：336(M+H)+.
参考例64
(R)-2-(叔丁氧基羰基乙基乙基氨基)丙酸苄酯
代替(S)-2-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基)丙酸苄酯而使用(R)-2-(2-叔丁氧基羰基乙基氨基)丙酸苄酯，通过与参考例63相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29(3H，d，J＝7.0Hz)，1.43(9H，s)，2.33(2H，t，J＝7.1Hz)，2.47-2.58(1H，m)，2.61-2.72(1H，m)，2.75-2.85(1H，m)，2.90-3.02(1H，m)，3.57(1H，q，J＝7.0Hz)，5.12(2H，s)，7.21-7.39(5H，m).
ESI/MS(m/z)：336(M+H)+.
参考例65
(苄氧基羰基甲基氨基)乙酸叔丁酯
将氨基乙酸叔丁酯(1.26g)、三乙胺(2.09mL)溶解于乙腈(10mL)中并搅拌5分钟，在室温下加入溴乙酸苄酯(784μL)后，搅拌17小时。用饱和氯化铵水溶液稀释后，用乙酸乙酯进行提取。用饱和氯化铵水溶液清洗3次后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3)对残渣进行精制，以无色油的形式得到标题化合物(984mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.87-0.89(6H，m)，1.45(9H，s)，1.64-1.75(1H，m)，2.47(2H，d，J＝7.3Hz)，3.42(2H，s)，3.58(2H，s)，5.14(2H，s)，7.30-7.36(5H，m).
参考例66
(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)乙酸
将(叔丁氧基羰基甲基乙基氨基)乙酸苄酯(167g)溶解于乙醇(500mL)中后，在氩气气氛下于室温加入10％-Pd/C(16.7g)，对反应容器进行氢置换，并在室温下搅拌24小时。利用硅藻土填料过滤催化剂，并用乙醇进行清洗。将滤液减压浓缩，以白色固体的形式得到标题化合物(116g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.09-1.14(3H，m)，1.47(9H，s)，2.79-2.84(2H，m)，3.36(2H，s)，3.41(2H，s)，9.35(1H，br.s).
参考参考例66的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表3，将数据列于表4。
Figure BDA0000136159610000401
[表3]
  参考例   起始原料   R3   R13   n
  参考例67   参考例52   H   Et   2
  参考例68   参考例53   H   i-Pr   2
  参考例69   参考例55   Et   Et   1
  参考例70   参考例56   Et   Et   1
  参考例71   参考例57   i-Pr   Et   1
  参考例72   参考例58   i-Pr   Et   1
  参考例73   参考例59   Me   Et   1
  参考例74   参考例60   Me   Et   1
  参考例75   参考例61   n-Pr   Et   1
  参考例76   参考例62   n-Pr   Et   1
  参考例77   参考例63   Me   Et   2
  参考例78   参考例64   Me   Et   2
[表4]
Figure BDA0000136159610000411
参考例79
(叔丁氧基羰基甲基异丁基氨基)乙酸
将(苄氧基羰基甲基氨基)乙酸叔丁酯(140mg)、异丁醛(137μL)溶解于乙醇(2mL)中，加入10％-Pd/C(14mg)，在氢气气氛下、于50℃搅拌4小时。利用硅藻土填料过滤催化剂并用乙醇进行清洗。将滤液减压浓缩，以白色固体的形式得到标题化合物(89mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.91-0.96(6H，m)，1.48(9H，s)，1.67-1.79(1H，m)，2.47(2H，d，J＝7.3Hz)，3.35(4H，s).
参考例80
(叔丁氧基羰基丙基氨基)乙酸
在氩气气氛下，将氢化钠(365mg)悬浮于四氢呋喃(5mL)中并进行冰冷。向其中滴加叔丁氧基羰基氨基乙酸(400mg)、1-碘丙烷(892μL)的四氢呋喃(3mL)溶液。使反应液恢复室温，搅拌96小时。向反应液中再加入氢化钠(91.2mg)、1-碘丙烷(223μL)，在40℃搅拌67小时。向反应液中加入水、乙酸乙酯进行提取，用10％柠檬酸水溶液使水层为pH＝2-3。用乙酸乙酯提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。进行减压浓缩，以油状物质的形式得到标题化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.89(3H，br.t，J＝7.3Hz)，1.44-1.57(11H，m)，3.21-3.28(2H，m)，3.95(2H，d，J＝21.6Hz).
ESI/MS(m/z)：216(M-H)-.
参考例81
(叔丁氧基羰基戊基氨基)乙酸
代替1-碘丙烷而使用1-碘戊烷，通过与参考例81相同的方法进行反应，由此得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90(3H，br.t，J＝6.0Hz)，1.22-1.53(15H，m)，3.22-3.27(2H，m)，3.94(2H，d，J＝32.6Hz)，9.89(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：244(M-H)-.
参考例82
(-)-(2-[(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1- 基]-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-((2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(35.0mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(24.0mg)、1-羟基-1H-苯并***1水合物(20.0mg)和N-t-BOC-甘氨酸(23.0mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.50ml)中，加入二异丙基乙胺(13.0μL)，在室温下搅拌一晚。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(54.0mg)。
ESI/MS(m/z)：487(M+H)+，485(M-H)-.
参考参考例82的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物和数据列于表5、表6。
Figure BDA0000136159610000431
[表5]
Figure BDA0000136159610000441
[表6]
Figure BDA0000136159610000451
参考参考例82的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表7，将数据列于表8、表9。
[表7]
Figure BDA0000136159610000461
[表8]
Figure BDA0000136159610000471
[表9]
Figure BDA0000136159610000481
参考例133
5-[1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
将2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(467mg)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，在0℃加入二叔丁基吡啶(663μL)和氯乙酰氯(239μL)，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入水，用氯仿提取，将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(536mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.97-2.32(4H，m)，2.71(3H，s)，3.60-3.70(1H，m)，3.75-3.78(1H，m)，3.83-4.00(1H，m)，4.8(2H，s)，5.39(1H，d，J＝5.5Hz)，6.95(1H，s)，7.15(1H，s).
ESI/MS(m/z)：388(M+H)+，386(M-H)-.
参考例134
5-[1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
代替2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺而使用2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺，通过与参考例57相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.97-2.42(4H，m)，2.71(3H，s)，3.60-3.68(1H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.88-4.05(1H，m)，4.12-4.19(2H，m)，5.37-5.41(1H，m)，7.20(1H，s)，7.32(1H，s).
ESI/MS(m/z)：404(M+H)+，402(M-H)-.
参考例135
(-)-5-[(2S，4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑 -2-基)酰胺
将(-)-(2-[(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.0mg)溶解于二氯甲烷(0.50mL)中，加入三氟乙酸(0.500mL)，在室温下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，向所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液，通过薄层硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝15/1-5/1)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(31.0mg)。
ESI/MS(m/z)：387(M+H)+，385(M-H)-.
参考参考例135的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物和数据列于表10、表11。
Figure BDA0000136159610000491
[表10]
Figure BDA0000136159610000501
[表11]
Figure BDA0000136159610000511
参考例162
(-)-(2-[(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1- 基]-2-氧乙基氨基)乙酸叔丁酯
将(-)-5-[(2S，4R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(31.0mg)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，加入溴乙酸叔丁酯(16.0mg)和三乙胺(8.10mg)后，在室温下搅拌一晚。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30/1)对所得到的残渣进行精制，以白色粉末的形式得到标题化合物(19.0mg)。
ESI/MS(m/z)：501(M+H)+，499(M-H)-.
参考参考例162的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表12，将数据列于表13。
Figure BDA0000136159610000512
[表12]
  参考例   起始原料   R1   R2   R3   R13   X
  163   参考例137   H   F   i-Pr   H   C-F
  164   参考例138   H   F   H   Me   C-F
  165   参考例139   H   F   H   Et   C-F
  166   参考例140   H   F   H   n-Pr   C-F
  167   参考例141   H   F   H   n-Pen   C-F
  168   参考例142   H   F   Me   Me   C-F
  169   参考例146   Et   F   H   Et   N
  170   参考例147   H   H   Me   H   C-F
  171   参考例148   H   H   Et   H   C-F
  172   参考例149   H   H   i-Pr   H   C-F
  173   参考例152   H   H   H   Et   C-F
  174   参考例157   H   H   H   n-Pr   C-F
  175   参考例158   H   H   H   n-Pen   C-F
[表13]
Figure BDA0000136159610000531
参考例176
(-)-3-[(2-[2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙 基)甲基氨基]丙酸叔丁酯
将(-)-2-甲基-5-[1-(2-甲基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(425mg)溶解于1，4-二氧六环(10mL)中，在室温下加入丙烯酸丁酯(486μL)和TritonB(19.0μL)后，在60℃搅拌一晚。将反应液减压浓缩，通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(238mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，d，J＝8.1Hz)，1.96-2.01(2H，m)，2.09-2.38(4H，m)，2.45(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65-2.87(2H，m)，3.11-3.29(2H，m)，3.46(3H，d，J＝7.3Hz)，3.53-3.60(1H，m)，3.71-3.88(1H，m)，5.47(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83-6.91(1H，m)，7.23-7.28(1H，m)，11.23(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：511(M+H)+，509(M-H)-.
参考参考例176的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表14，将数据列于表15。
Figure BDA0000136159610000541
[表14]
  参考例   起始原料   R1   X
  177   参考例156   H   C-F
  178   参考例159   H   C-Cl
  179   参考例160   Et   N
[表15]
Figure BDA0000136159610000551
参考例180
(2-[2-[4-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基氨基) 乙酸叔丁酯
将甘氨酸叔丁酯盐酸盐(210mg)和二异丙基乙胺(257μL)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在室温下搅拌5分钟。在50℃缓慢地加入5-[1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺(101mg)，并在50℃搅拌4小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝10/1)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(106mg)。
ESI/MS(m/z)：499(M+H)+，497(M-H)-.
参考参考例180的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表16，将数据列于表17。
Figure BDA0000136159610000552
[表16]
  参考例   起始原料   R6   n
  181   参考例133   F   3
  182   参考例134   Cl   2
[表17]
Figure BDA0000136159610000561
参考例183
5-[(2-[2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基) 甲基氨基]戊酸甲酯
将2-甲基-5-[1-(2-甲基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(60.6mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，在室温下加入二异丙基乙胺(81.5μL)和5-溴戊酸甲酯(27.0μL)后，在60℃搅拌一晚。将反应液冷却至室温后，加入水，并用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过薄层硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(63.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28-1.62(6H，m)，2.01-2.49(9H，m)，2.67-2.71(3H，m)，2.76-2.99(1H，m)，3.56-3.85(5H，m)，4.25-4.57(1H，m)，5.38(1H，d，J＝6.9Hz)，7.12(1H，t，J＝2.3Hz)，7.26-7.35(1H，m).
ESI/MS(m/z)：497(M+H)+，495(M-H)-.
参考参考例183的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物和数据列于表18。
Figure BDA0000136159610000562
[表18]
Figure BDA0000136159610000571
实施例10
(-)-2-甲基-5-[1-(2-脲基乙酰基)吡咯烷-2-基]噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
将(-)-2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(270mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(334mg)、1-羟基-1H-苯并***1水合物(264mg)和脲基乙酸(206mg)溶解于四氢呋喃(5.40mL)中，加入二异丙基乙胺(360μL)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)对所得到的残渣进行精制，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(287mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.94-2.48(4H，m)，2.68-2.70(3H，m)，3.55-3.84(2H，m)，3.89-4.07(2H，m)，5.29-5.37(1H，m)，7.11-7.12(1H，m)，7.32-7.36(1H，m).
ESI/MS(m/z)：412(M+H)+，410(M-H)-.
实施例11
(-)-2-甲基-5-[1-(2-脲基乙酰基)吡咯烷-2-基]噻吩-3-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺
代替(-)-2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺而使用(-)-2-甲基-5-吡咯烷-2-基噻吩-3-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺，通过与实施例10相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.94-2.46(4H，m)，2.70-2.72(3H，m)，3.54-3.84(2H，m)，3.84-4.06(2H，m)，5.27-5.37(1H，m)，7.34-7.35(1H，m)，7.39(1H，s).
ESI/MS(m/z)：428(M+H)+，426(M-H)-.
实施例12
(-)-5-[(2S，4R)-4-氟-1-(2-甲烷磺酰基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸 (5-氟噻唑-2-基)酰胺
将5-((2S，4R)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(297mg)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(345mg)、1-羟基-1H-苯并***1水合物(276mg)和N-甲烷磺酰基甘氨酸(276mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入二异丙基乙胺(308μL)，在室温下搅拌5.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并利用乙酸乙酯进行重结晶，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(291mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.10-2.18(1H，m)，2.59(3H，s)，3.00(3H，s)，3.80-4.02(4H，m)，5.26-5.47(2H，m)，7.04-7.07(1H，m)，7.56(1H，s)，9.70(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：465(M+H)+，463(M-H)-.
参考实施例12的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表19，将数据列于表20。
Figure BDA0000136159610000581
[表19]
  实施例   起始原料   R1   R2   R12   X
  13   参考例27   H   F   Es   C-F
  14   参考例28   H   F   Ms   C-Cl
  15   参考例28   H   F   Ac   C-Cl
  16   参考例30   H   H   Ms   C-F
  17   参考例31   H   H   Ms   C-Cl
  18   参考例31   H   H   Ac   C-Cl
  19   参考例33   H   H   Es   N
  20   参考例35   SMe   H   Es   N
  21   参考例36   OMe   H   Es   N
[表20]
Figure BDA0000136159610000591
实施例22
(-)-2-甲基-5-[1-((S)-2-脲基丙酰基)吡咯烷-2-基]噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺
将(-)-5-[1-((S)-2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(60.0mg)溶解于水(1.8mL)中，加入氰酸钾(62.3mg)和乙酸(79.9μL)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿提取，将有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(63.5mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.24-1.40(3H，m)，1.85-2.46(4H，m)，2.61-2.74(3H，m)，3.64-3.92(2H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.24-5.41(1H，m)，7.11-7.12(1H，m)，7.24-7.27(1H，s).
ESI/MS(m/z)：426(M+H)+，424(M-H)-.
实施例23
(-)-5-[(2S，4R)-1-((S)-2-乙酰基氨基丙酰基)-4-氟吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸 (5-氟噻唑-2-基)酰胺
将(-)-5-[(2S，4R)-1-((S)-2-氨基丙酰基)-4-氟吡咯烷-2-基]-2-甲基噻吩-3-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺(31.8mg)溶解于二氯甲烷(1.0mL)中，加入乙酰氯(11.3μL)和吡啶(19.3μL)后，在室温下搅拌45分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，通过薄层硅胶色谱法(乙酸乙酯)对所得到的残渣进行精制，以白色粉末的形式得到标题化合物(27.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.29-1.33(3H，m)，2.67(3H，d，J＝6.2Hz)，2.74-2.79(1H，m)，3.85-3.98(1H，m)，4.27-4.35(1H，m)，4.58-4.66(2H，m)，5.31-5.49(2H，m)，7.13(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(1H，s).
ESI/MS(m/z)：443(M+H)+，441(M-H)-.
参考实施例23的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表21，将数据列于表22。
Figure BDA0000136159610000601
[表21]
  实施例   起始原料   R1   R2   R3   R12   X
  24   参考例136   H   F   Me   Ms   C-F
  25   参考例143   Et   F   Me   Ms   N
  26   参考例144   Et   F   Et   Es   N
  27   参考例145   Et   F   i-Pr   Ms   N
  28   参考例150   H   H   n-Pr   Ms   C-F
  29   参考例153   H   H   Me   Ms   N
  30   参考例154   Et   H   Me   Es   N
  31   参考例154   Et   H   Me   Ac   N
  32   参考例155   H   H   H   EtCO   C-F
[表22]
Figure BDA0000136159610000611
实施例33
(-)-(2-{(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1- 基}-2-氧乙基氨基)乙酸三氟乙酸盐
将(-)-(2-{(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基氨基)乙酸叔丁酯(19.0mg)溶解于二氯甲烷(0.25mL)中，加入三氟乙酸(0.25mL)，在室温下搅拌一晚。将反应液减压浓缩，将所得到的残渣溶解于水(1.0mL)中后，进行冷冻干燥，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(13.0mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.18-2.42(2H，m)，2.64-2.83(4H，m)，3.75-3.97(4H，m)，4.13-4.23(1H，m)，5.30-5.61(2H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.63(1H，s)，9.25(1H，br.s)，12.21(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：445(M+H)+，443(M-H)-.
参考实施例33的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表23，将数据列于表24。
Figure BDA0000136159610000621
[表23]
  实施例   起始原料   R2   R3
  34   参考例163   F   i-Pr
  35   参考例170   H   Me
  36   参考例171   H   Et
  37   参考例172   H   i-Pr
[表24]
Figure BDA0000136159610000622
实施例38
[(2-{(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1- 基}-2-氧乙基)甲基氨基]乙酸盐酸盐
将[(2-{(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基)甲基氨基]乙酸叔丁酯(59.0mg)溶解于二氯甲烷(3.0mL)中，加入4N-盐酸/1，4-二氧六环溶液(3.42mL)，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入二***，对所析出的结晶进行过滤，并用二***进行清洗，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(52.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：2.27-2.43(1H，m)，2.68(3H，s)，2.75-2.84(1H，m)，2.87-3.12(4H，m)，3.43-3.52(1H，m)，3.73-3.94(2H，m)，4.06-4.21(2H，m)，5.28-5.51(2H，m)，7.16(1H，s)，7.39(1H，s).
ESI/MS(m/z)：459(M+H)+，457(M-H)-.
参考实施例38的方法，根据下述反应式合成化合物。将所合成的化合物列于表25，将数据列于表26～表28。
Figure BDA0000136159610000631
[表25]
  实施例   起始原料   R1   R2   R3   R13   X   n
  39   参考例109   H   F   H   Et   C-Cl   1
  40   参考例110   H   H   H   Et   C-Cl   1
  41   参考例111   H   H   H   Et   C-H   1
  42   参考例112   H   F   H   Et   N   1
  43   参考例113   H   H   H   Et   C-F   2
  44   参考例114   H   F   H   Et   C   2
  45   参考例115   H   H   H   Et   C-Cl   2
  46   参考例116   H   H   H   i-Pr   C-F   2
  47   参考例117   H   H   H   Et   N   1
  48   参考例118   H   H   Et   Et   C-F   1
  49   参考例119   H   H   Et   Et   C-F   1
  50   参考例120   H   H   i-Pr   Et   C-F   1
  51   参考例121   H   H   i-Pr   Et   C-F   1
  52   参考例122   H   H   Me   Et   C-F   1
  53   参考例123   H   F   Me   Et   C-F   1
  54   参考例124   H   H   Me   Et   C-F   1
  55   参考例125   H   F   Me   Et   C-F   1
  56   参考例126   H   H   n-Pr   Et   C-F   1
  57   参考例127   H   F   n-Pr   Et   C-F   1
  58   参考例128   H   H   n-Pr   Et   C-F   1
  59   参考例129   H   F   n-Pr   Et   C-F   1
  60   参考例130   H   H   Me   Et   C-F   2
  61   参考例131   H   H   Me   Et   C-F   2
  62   参考例132   H   H   H   i-Bu   C-F   1
  63   参考例165   H   F   H   Et   C-F   1
  64   参考例166   H   F   H   n-Pr   C-F   1
  65   参考例168   H   F   Me   Me   C-F   1
  66   参考例169   Et   F   H   Et   N   1
  67   参考例173   H   H   H   Et   C-F   1
  68   参考例174   H   H   H   n-Pr   C-F   1
  69   参考例176   H   H   H   Me   C-F   2
  70   参考例177   H   H   H   Me   C-F   2
  71   参考例178   H   H   H   Me   C-Cl   2
  72   参考例179   Et   H   H   Me   N   2
  73   参考例180   H   H   H   H   C-Cl   1
  74   参考例181   H   H   H   H   C-F   3
  75   参考例182   H   H   H   H   C-Cl   2
  76   参考例184   H   H   H   Me   C-Cl   3
  77   参考例186   SMe   H   H   Me   N   1
[表26]
Figure BDA0000136159610000651
[表27]
Figure BDA0000136159610000661
[表28]
实施例78
5-[(2-{2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基) 甲基氨基]戊酸盐酸盐
将5-[(2-{2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基)甲基氨基]戊酸甲酯(63.0mg)溶解于甲醇(1.0mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(500μL)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入4N盐酸/1，4-二氧六环溶液(500μL)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，向所得到的残渣中加入二氯甲烷，滤除不溶物，并将滤液减压浓缩，由此以淡黄白色粉末的形式得到标题化合物(57.6mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.22(2H，m)，1.49-1.69(4H，m)，1.91-2.36(6H，m)，2.63-2.83(6H，m)，3.02-3.18(1H，m)，3.56-3.70(1H，m)，4.17-4.36(2H，m)，5.28(1H，d，J＝6.6Hz)，7.37(1H，br.s)，7.54(1H，br.s)，9.62(1H，br.s)，12.21(1H，br.s).
ESI/MS(m/z)：483(M+H)+，481(M-H)-.
实施例79
5-[(2-{2-[4-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基) 甲基氨基]戊酸盐酸盐
代替5-[(2-{2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基)甲基氨基]戊酸甲酯而使用5-[(2-{2-[4-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基}-2-氧乙基)甲基氨基]戊酸甲酯，通过与实施例52相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.60-1.81(4H，m)，2.02-2.45(6H，m)，2.70(3H，d，J＝2.9Hz)，2.78(3H，d，J＝2.9Hz)，3.11-3.25(1H，m)，3.58-3.82(2H，m)，4.20-4.35(1H，m)，5.39(1H，d，J＝7.0Hz)，7.40-7.48(2H，m).
ESI/MS(m/z)：499(M+H)+，497(M-H)-.
实施例80
[(2-[(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1- 基]-2-氧乙基)戊基氨基]乙酸
在冰冷条件下搅拌(2-[(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基)戊基氨基]乙酸叔丁酯(44.6mg)，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(391μL)，在室温下搅拌一晚。此外，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(391μL)，在室温下搅拌27小时。向反应液中加入二***(10mL)并搅拌30分钟，对所析出的结晶进行过滤，并用二***清洗后，在减压下进行干燥。向固体中加入水、1N氢氧化钠水溶液而使pH＝10，用乙酸乙酯进行提取。向水层中加入1N盐酸而使pH＝5，在减压下进行浓缩。向残渣中加入氯仿，用无水硫酸钠干燥，以白色粉末的形式得到标题化合物(9.2mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.85-0.89(3H，m)，1.22-1.30(5H，m)，1.49-1.62(2H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.66-2.79(4H，m)，2.97-3.12(2H，m)，3.48-3.66(2H，m)，3.82-4.27(3H，m)，5.26-5.52(2H，m)，7.12(1H，br.s)，7.41(1H，d，J＝16.8Hz).
ESI/MS(m/z)：515(M+H)+，513(M-H)-.
实施例81
[(2-[2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基)戊 基氨基]乙酸
代替(2-[(2S，4R)-4-氟-2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基)戊基氨基]乙酸叔丁酯而使用[(2-[2-[4-(5-氟噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧乙基)戊基氨基]乙酸叔丁酯，通过与实施例80相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：0.86-0.90(3H，m)，1.29-1.33(4H，m)，1.52-1.70(2H，m)，2.02-2.44(4H，m)，2.69(3H，br.d，J＝16.8Hz)，3.04-3.18(2H，m)，3.57-3.78(4H，m)，4.15-4.21(2H，m)，5.37(1H，d，J＝7.7Hz)，7.12(1H，br.s)，7.31(1H，br.d，J＝7.3Hz).
ESI/MS(m/z)：497(M+H)+，495(M-H)-.
药理试验例1
(1)人葡萄糖激酶的表达和精制
向pQE-80表达载体的EcoRI、HindIII位点导入在人GK的N末断缺损(1-15氨基酸缺损)编码区域附加了同样内切酶位点的DNA片段。使用该质粒对大肠杆菌进行转化，使人葡萄糖激酶表达，并如下进行精制。
由200ml的大肠杆菌培养液回收菌体，将其悬浮于20ml的提取缓冲液A(20mMHEPES、pH8.0、1mM MgCl2、150mM NaCl、2mM巯基乙醇、0.25mg/ml溶菌酶、50mg/ml叠氮化钠)中，在室温下静置5分钟。加入20ml的提取缓冲液B(1.5M NaCl、100mM CaCl2、100mM MgCl2、0.02mg/ml DNA分解酶1、蛋白酶抑制剂片剂(Complete(注册商标)1697498)：每20ml缓冲液一片)，在室温下静置5分钟。然后，将提取液以15000g、4℃离心30分钟，将上清作为大肠杆菌提取液。利用0.45μm过滤器过滤大肠杆菌提取液，加入到用含有20mM咪唑的缓冲液(20mM HEPES pH8.0、0.5M NaCl)进行了平衡化的Ni-NTA琼脂糖2mL柱床中。利用约10ml的清洗缓冲液进行清洗，用含有40～500mM咪唑的缓冲液(20mM HEPES pH8.0、0.5M NaCl)阶段性地洗脱。利用SDS凝胶电泳分析各柱级分，将含有hGK(MW：52KDa)的级分浓缩。接着，使浓缩样品通过Sephacryl S-200HR(11/60)凝胶过滤柱，用缓冲液B(20mMHEPES、pH8.0、1mM MgCl2、150mM NaCl、1mM DTT)洗脱。通过SDS凝胶电泳分析洗脱级分，将含有hGK的级分浓缩。最终添加50％甘油，在-20℃进行保存。
(2)葡萄糖激酶活化的测定
向UV透过性的96孔微板中添加178μl GK assay mix(25mM Hepes缓冲液(pH7.1)、25mM KCl、2mM MgCl2、1mM NADP、1mM二硫苏糖醇、2单位/mL G6PDH、5mM D-葡萄糖、GK适量)。添加2μl溶解于DMSO中的试验化合物后，在室温下静置10分钟，其后添加20μl的20mM ATP使反应开始。利用Spectra Max Plus以5分钟、30秒间隔、室温的条件测定340nm的吸光度，以最初的3分钟的反应进行化合物评价。将试验化合物的最终浓度为10μM时的活性与不含试验化合物的孔进行比较并计算，列于表29。结果可知，本次进行了试验的本发明化合物与不含试验化合物的孔相比，在10μM时具有600％以上的人GK活化作用。
[表29]
工业实用性
本发明化合物由于具有葡萄糖激酶活化作用，因此作为糖尿病或糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、缺血性心脏病或者动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的预防或治疗剂有用。

Claims (15)

1.通式(I)表示的化合物或其可药用盐，
Figure FDA0000136159600000011
式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子；R3指氢原子或C1-C6烷基；R4和R5中的一者指氢原子或C1-C6烷基，另一者指C1-C6亚烷基甲酸、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，X为氮原子、C-F或C-Cl，R1为氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，X为C-F或C-Cl，R1为氢原子。
4.如权利要求2所述的化合物，其中，X为氮原子，R1为氢原子或C1-C3烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基或CONH2。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C3烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸或C1-C3烷基磺酰基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，X为C-F，R1为氢原子，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸。
8.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，X为氮原子或C-F，R1为氢原子或C1-C3烷基，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子，另一者为C1-C3烷基磺酰基。
9.通式(II)表示的化合物，
Figure FDA0000136159600000021
式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子。
10.通式(III)表示的化合物，
Figure FDA0000136159600000022
式中，R2指氢原子或氟原子；R7指氢原子或羧基的保护基；R8指氢原子或氨基的保护基。
11.通式(IV)表示的化合物，
Figure FDA0000136159600000023
式中，R7指氢原子或羧基的保护基；R9指溴原子或碘原子。
12.一种药物组合物，其含有通式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分，
Figure FDA0000136159600000024
式中，X指氮原子或CR6，R6指氢原子或卤原子；R1指氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R2指氢原子或氟原子；R3指氢原子或C1-C6烷基；R4和R5中的一者指氢原子或C1-C6烷基，另一者指C1-C6亚烷基甲酸、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基或CONH2。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，作为有效成分的化合物在所述通式(I)中X为C-F，R1为氢原子，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子或C1-C6烷基，另一者为C1-C3亚烷基甲酸。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中，作为有效成分的化合物在所述通式(I)中X为氮原子或C-F，R1为氢原子或C1-C3烷基，R3为氢原子或C1-C3烷基，R4和R5中的一者为氢原子，另一者为C1-C3烷基磺酰基。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其用于预防或治疗糖尿病。
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