CN102471294A

CN102471294A - 手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性β-氨基芳基丁酸衍生物的方法

Info

Publication number: CN102471294A
Application number: CN2011800025605A
Authority: CN
Inventors: 张富尧; 陶伟峰; 孙飘扬
Original assignee: UNITRIS BIOPHARMA CO LTD
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Senhui Medicine Co Ltd
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2011-04-07
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2031-04-07
Also published as: WO2011127794A1; CN102471294B

Abstract

公开了一种可以用作手性药物合成中间体的手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式II)，此类手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物的制备方法，以及由式II的手性环状β-氨基芳基丁酸衍生物氢化制得手性β-氨基芳基丁酸衍生物(结构式I)的制备方法。

Description

手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物、其制备方法及通过其制备手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种可以用于手性药物合成的重要中间体一手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 11)，此类手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的制备方法，以及通过该中间体制备高光学纯度的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 I)的方法。背景技术

手性 β-氨基芳基丁酸衍生物是一类重要的手性药物中间体，它可以广泛应用于药物的合成，例如可用于合成瑞格列汀（retagliptin) (见 CN101468988); 用于合成西格列汀 (sitagliptin) (见 J. Med. Chem. 2005, 48， 141或 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17， 49或 WO2009064476)。有效地合成此类手性中间体已引起制药行业的广泛关注，制备手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法大致分为三类：均相不对称氢化还原法，手性诱导还原法和手性拆分法。关于均相不对称氢化还原法，参考文献： JACS, 1987， 5856 禾 B OPRD, 2005， 634报道了用均相手性催化剂 Ru-(S)-BINAP还原三氟苯基乙酰乙酸乙酯得到手性 β-羟基三氟苯基丁酸乙酯，然后通过胺化制得到手性 β-氨基芳基丁酸衍生物；参考文献： JACS, 1986， 7117 描述了筛选不同的配体进行不对称氢化而得到手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的过程； WO2005020920介绍了用手性配体铑络合物作为催化剂不对称氢化 α，β-不饱和的 β-氨基三氟代苯基丁酸衍生物来制备手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法。 WO2009064476 报道了用均相手性催化剂 Ru-(S)-BINAP 还原 α，β-不饱和的 β-氨基三氟代苯基丁酸衍生物制备光学纯度为 90%ee的 β-氨基芳基丁酸衍生物； WO2006081151报道了在铵盐和手性二茂铁二膦配体络合的过渡金属催化剂作用下，不对称氢化前手性 β-氨基丙烯酸衍生物制得光学纯度为 94%ee如式（I ) 所示的 β-氨基芳基丁酸衍生物。关于不对称诱导还原法， EP1318139报道了用手性芳基胺与苯乙酰乙酸甲酯反应，然后对生成的手性 β-氨基丙烯酸衍生物进行不对称诱导还原制得光学纯度 70%ee 的 β-氨基芳基丁酸衍生物； WO2004085661也详细地描述了用手性苯丙甘氨酸酰胺和 2，4，5-三氟苯乙酰乙酰胺类衍生物反应生成手性的 α，β-不饱和的 β-氨基三氟代苯基丁酸衍生物，然后用催化氢化手性诱导还原得到光学纯度为 96%ee 的 β-氨基 -2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物。关于手性拆分方法， WO2010009630 详细地描述了用二对甲苯甲酰 -D-酒石酸和二对甲苯甲酰 -L-酒石酸拆分制备 R-β-氨基 -2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物（>99%ee， 36% 收率）和 S-β-氨基 -2，4，5-三氟代苯基丁酸衍生物（>98%ee， 27% 收率）。尽管均相催化不对称氢化制备的文献报道很多，但其结果还不能令人满意，首先手性配体和所用的贵重金属的价格比较昂贵，且大多不能回收利用，从而用该方法制备目标产物的成本较高，其次均相不对称氢化的反应条件苛刻，大多需要在严格无氧条件下进行，操作繁琐，且重复性较差，这就给大规模生产带来困难，第三，均相不对称氢化的光学纯度受底物和手性配体的影响较大，产物通常需要通过多次重结晶才能达到光学纯度要求。手性拆分是一种行之有效的制备光学纯目标产物的方法，然而一般使用拆分方法目标产物的收率较低，而且另一半化合物不能利用而被废弃，从而给生产成本和环境保护带来负面的影响。利用手性辅助基诱导是手性合成的另一种常用的有效方法，目前通过现有的手性胺和手性氨基酰胺诱导合成手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的光学纯度还不太理想，产物还需通过重结晶以提高其光学纯度，从而难以实现工业化生产。发明内容

本发明的目的在于提供一种可以用于手性药物合成的重要中间体——手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 11)，

Ar¹, Ar²是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代；或者， Ar Ar²是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代。

在本发明的一个优选的具体实施方案中， Ar¹为 2，4，5-三氟苯基； Ar²为苯基。

进一步，本发明提供一种制备此类手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，所述

包括如下步骤：

1 ) 以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯（ΠΙ ) 为原料与手性氨基醇縮合经由中间体（IV ) 得到环状中间体（V) ; 所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯可以参照美国专利说明书 US5296482描述的方法制备而得；所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基醇，优选 - 苯甘氨醇。

2 ) 在还原剂存在下，环状中间体（V)经过不对称诱导还原制得环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 Π ) ; 所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、氢气或硼烷的一种或其组合，优选为氰基硼氢化钠。

其中， Ar Ar²是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或烷基的取代基取代；或者， Ar Ar²是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代， Ar²优选为苯基。 R²为氢、 d_₆ 烷基或取代或未取代的苯基，优选为甲基。

在本发明的一个优选的具体实施方案中，在式 Π至式 V中， Ar¹为 2，4，5- 三氟苯基；式 II，式 IV和式 V中 Ar²为苯基；式 III和式 IV中 R²为甲基。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤 1 ) 中，所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基醇，优选为 -苯甘氨醇。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，利用 ^型芳基氨基醇制得 R型 β-氨基芳基丁酸衍生物，利用 R型芳基氨基醇制得 S型 β-氨基芳基丁酸衍生物。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，所述的 β-氨基芳基丁酸衍生物为 R型。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤 2 ) 中，所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、氢气或硼烷的一种或其组合，优选为氰基硼氢化钠。

本发明另一方面提供一种制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，包括制备式 Π所示的中间体然后制得式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物， X)R¹

NHo 〇

I

Ar¹是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代；或者， Ar¹是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆ 烷基的取代基取代；

R¹为氢、 d_₆烷基或取代或未取代的苯基；

包括如下步骤：

1 ) 以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯（ΠΙ )为原料与手性氨基醇縮合（例如：四氢呋喃为溶剂，加热回流 15小时）得到中间体（IV) ; 中间体（IV) 在碱性条件下（例如： NaH，THF，0°C ) 成环得到环状中间体（V) ; 所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯可以参照美国专利说明书 US5296482描述的方法制备而得；所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基醇，优选苯甘氨醇。

2 ) 在还原剂存在下，环状中间体（V) 经过不对称诱导还原制得环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 Π ) ; 所述的还原剂选自氰基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，一醋酸硼氢化钠，二醋酸硼氢化钠，三醋酸硼氢化钠，一醋酸硼氢化锂，二醋酸硼氢化锂，三醋酸硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，四氢锂铝，氢气或硼烷的一种或其组合；所述的还原剂优选为氰基硼氢化钠。

3 ) 环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（Π )在催化剂存在下，在醇类溶剂中经氢化制得手性 β-氨基芳基丁酸衍生物（结构式 1)。所述的催化剂选自 Pd(OH)₂/C， Pd/C, Pt/C, Rh/C, Ru/C, Pt0₂，或 Raney Ni 的一种或其组合。所述的催化剂优选为 Pd(OH)₂/C; 所述的醇类溶剂为 1-6个碳的低级醇或为取代或未取代的苯酚，优选为甲醇。

其中 Ar¹ , R¹如式 I中定义； R²为氢、 d_₆烷基或取代或未取代的苯基，优选为甲基； Ar²是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其被卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代；或者， Ar²是取代或未取代的杂芳基，所述杂芳基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 C^ 烷基的取代基取代； Ar²优选为苯基。

在本发明的一个优选的具体实施方案中，在式 I至式 V中， Ar¹为 2，4，5-三氟苯基， R¹为甲基；式 II，式 IV和式 V中 Ar²为苯基；式 III和式 IV中 R²为甲基。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤 1 ) 中，所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基醇，优选为苯甘氨醇。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，利用 S型芳基氨基醇制得 R型 β-氨基芳基丁酸衍生物，利用 R型芳基氨基醇制得 S型 β-氨基芳基丁酸衍生物。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、氢气或硼烷的一种或其组合，优选为氰基硼氢化钠。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤 3 ) 中，所述的催化剂选自 Pd(OH)₂/C、 Pd/C、 Pt/C、 R /C、 Ru/C、 Pt0₂或 Raney Ni 的一种或其组合，优选为 Pd(OH)₂/C。

在本发明的另一个优选的具体实施方案中，在步骤 3 ) 中，所述的醇类溶剂为 1-6个碳原子的低级醇或取代或未取代的苯酚，优选为甲醇。

本发明方法具有操作简单，产物的光学纯度高，成本低并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本专利，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

下表为实施例中所涉及的化合物 I和 Π的结构式

实施例 1：制备化合物 Ilia

在 1 升三口瓶 (装有温度计、氮气球及恒压滴液漏斗)中加入 2，4，5-三氟苯乙酸 (120g)、丙二酸环 (亚)异丙酯 (100g)、 4-二甲氨基吡啶 (6.15g)和乙腈 (300ml)。通过恒压滴液漏斗向体系中滴加 N， N-二异丙基乙胺 (247.4ml)。滴加完毕后，向体系中缓慢滴加特戊酰氯 (85.5ml)。滴加结束后，加热， 50°C反应 3小时。反应结束后，滴加 2M HC1至 pH=2，有大量固体析出，过滤，得产物 187g 淡黄色固体。 187g淡黄色固体加入到 2升圆底烧瓶中，加入甲醇 (720ml)，加热回流 22小时。冷却至室温，浓縮得红棕色油状物 2，4，5-三氟苯乙酰乙酸甲酯（Ilia) , 静置后为黄色固体 145.5g，收率 94%。实施例 2: 制备化合物 IVa

在 1 升圆底烧瓶中加入反应物 nia(92g)、（ -苯甘氨醇 (51g)及无水 THF(270ml), 搅拌，待固体溶解后加入活化过的 4A分子筛 (24g)，加热回流 15小时。反应结束后自然冷却至室温，过滤，除去 4A分子筛，滤液浓縮得红棕色油状物 IVa 136g。

(ESI) m/z: 366.14 (M+H) 实施例 3: 制备化合物 Va

在 500 毫升三口瓶中加入反应物 IVaC60g)、无水 THFC280ml)，搅拌溶解后，冰浴冷 0°C，分批加入 NaH(60%含量 14.5g)，加完后升至室温搅拌 20 小时。反应用饱和氯化铵溶液小心淬灭，静置、分层，有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后浓縮，剩余物经乙酸乙酯 /石油醚重结晶后得白色固体 Va 38g，两步收率 70%。

(ESI) m/z: (M+H) 334.13

1HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.37-7.42(m, 3H), 7.12-7.22(m, 3H), 6.93-6.99(m,

1H), 5.00(br， 1H)， 4.73(d, J=2Hz, 1H)， 4.71(s, 1H)， 4.31-4.5 l(m, 1H)， 4.28(d,

J=12.8Hz, 1H), 3.49(s, 2H). 实施例 4: 制备化合物 Ila

在 1 升圆底烧瓶中加入反应物 VaG9g)、二氯甲烷 C300ml)、 1，4-二氧六环 (150ml)及冰乙酸 (65ml)，搅拌，待固体溶解后加入氰基硼氢化钠 (6.7g)，室温搅拌 2小时。反应结束后向体系中加入 2N NaOH至 pH=9，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓縮，剩余物经乙酸乙酯 /石油醚重结晶后得白色固体 Ila 15g，收率 78%。

(ESI) m/z: (M+H) 336.16

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.29-7.40(m, 5H)， 7.00-7.04(m, 1H), 6.89-6.95(m, 1H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.07-4.14(m, 2H), 3.33-3.38(m, 1H), 2.73-2.90(m, 4H)_: 1.88(br, 1H). 实施例 5: 制备化合物 Ila

在 1升圆底烧瓶中加入冰乙酸 (15ml)，缓慢加入硼氢化钠 (l.lg)，搅拌并控制温度在 0°C，加入反应物 Va(3.3g)的乙腈溶液 (30ml)，室温搅拌 2小时。反应结束后向体系中加入 2N NaOH至 pH=9，用以酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓縮，剩余物经乙酸乙酯 /石油醚重结晶后得白色固体 IIa 2.1g, 收率 64%。实施例 6: 制备 (R)-P-氨基 -2，（la)

在 200毫升氢化瓶中加入反应物 Ila (2g)、甲醇 (60ml)及浓盐酸 (1.25ml)，加入 Pd(OH)₂/C(200mg)，加氢气 50psi， 50°C反应 40小时。反应结束后过滤除去 Pd(OH)₂/C，滤饼用甲醇洗涤。滤液合并后浓縮除去大部分甲醇，剩余物用乙酸乙酯 (60ml)稀释，用饱和 NaHC0₃洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓縮得近似无色油状物 la 1.3g， 99.7%ee, 收率 89%。

(ESI) m/z: (M+H) 248.10

1HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.02-7.09(m, 1H), 6.89-6.95(m, 1H), 3.47(s, 3H),

3.44-3.47(m, 1H), 2.74(dd, J=5.6&14Hz 1H), 2.63(dd, J=7.6&14Hz 1H), 2.49(dd,

J=4.0&15.6Hz 1H)， 2.34(dd, J=8.8&16Hz 1H). 实施例 7: 制备化合物 lib

根据实施例 2， 3和 4的相同实验操作步骤制得化合物 lib, 不同点在于使用 (R)-苯甘氨醇作为起始手性原料。 (ESI) m/z: (M+H) 336.16 实施例 8: 制备 ( -β-氨基 -2，4 lb)

在 200毫升氢化瓶中加入反应物 lib (2g)、甲醇 (60ml)及浓盐酸 (1.25ml)，加入 Pd( H)₂/C(;200mg)，加氢气 50psi， 50°C反应 40小时。反应结束后过滤除去 Pd(OH)₂/C，滤饼用甲醇洗涤。滤液合并后浓縮除去大部分甲醇，剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和 NaHC0₃洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓縮得近似无色油状物 lb l . lg, 收率 75%。

(ESI) m/z: (M+H) 248.10 实施例 9: 制备 ( -β-氨基 -2， Ic)

在 200毫升氢化瓶中加入反应物 IIa (2g)、乙醇 (60ml)及浓盐酸 (1.25ml)，加入 Pd/C(400mg)，加氢气， 50°C反应 80小时。反应结束后过滤除去 Pd/C，滤液浓縮，剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和 NaHC0₃洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后浓縮得近似无色油状物 Ic l . lg, 99.7%ee, 收率 70%。

(ESI) m/z: (M+H) 262.11 实施例 10: 制备化合物 lid

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 lid 。

(ESI) m/z: (M+H) 300.13

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.28-7.37(m, 6H), 6.92-7.00(m, 3H), 4.36(dd J=8.4&12.8Hz 1H), 4.13(d, J=12Hz 1H), 4.06(d， J=8.8Hz 1H), 3.36(m, 1H)_: 2.74-2.98(m, 4H). 实施例 11 : 制备化合物 Ilg

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 IIg。

(ESI) m/z: (M+H) 318.34

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.29-7.42(m, 5H), 6.93-7.07 (m, 3H), 4.33(dd J=8.8&13.6Hz 1H), 4.12-4.17(m, 2H), 3.41-3.47(m, 1H), 2.80-2.96(m, 4H). 实施例 12: 制备化合物 Ilh

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 IIh。

(ESI) m/z: (M+H) 318.18

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.33-7.40(m, 5H)， 7.15-7.28(m, 1H), 6.80-6.87(m， 2H), 4.33(dd, J=8.4&12.8Hz 1H)， 4.08-4.17(m, 2H), 3.35-3.41(m, 1H)， 2.77-2.94(m 4H). 实施例 13: 制备化合物 Ili

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 m。

(ESI) m/z: (M+H) 312.15

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.29-7.38(m, 5H)， 7.13(d, J=8.8Hz 2H), 6.84(dd J=2.4 & 6.4Hz 2H), 4.33(dd, J=8.4&12.8Hz 1H)， 4.11(dd, J=1.2&12Hz 1H)， 4.03(dd J=1.2&8.4Hz 1H), 3.78(s 3H), 3.25-3.3 l(m, 1H), 2.81-2.94(m, 3H), 2.66-2.71(m 1H), 1.98(br, 1H). 实施例 14: 制备化合物 Ilj 应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 Ilj。

(ESI) m/z: (M+H) 296.15

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.28-7.39(m, 5H)， 7.09-7.13(m, 4H)， 4.33(dd J=8.4&12.8Hz 1H), 4.12(dd, J=1.6&12.8Hz 1H), 4.03(dd, J=0.8 & 8.4Hz 1H)_: 3.28-3.33(m, 1H), 2.81-2.96(m, 3H), 2.69-2.74(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.98(br, 1H). 实施例 15: 制备化合物 Ilk

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 IIk。

(ESI) m/z: (M+H) 350.10

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.33-7.38(m, 7H), 4.33(dd J=8.4& 13.2Hz 1H), 4.13(dd, J=0.8&12.8Hz 1H), 4.07(dd, J=0.8 & 8.4Hz 1H)_: 3.34-3.38(m, 1H), 2.80-2.97(m, 4H), 1.90(br, 1H). 实施例 16: 制备化合物 Π1

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 III。

(ESI) m/z: (M+H) 282.13

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.29-7.40(m, 5H)， 7.05-7.17(m, 5H)， 4.32(dd J=8.4&12.8Hz 1H), 4.11(dd， J=1.6&12.8Hz 1H), 4.03(dd, J=1.6 & 8.4Hz 1H)_: 3.28-3.33(m 1H), 2.81-2.99(m, 3H), 2.63-2.71(m, 1H), 1.98(br, 1H). 实施例 17: 制备化合物 Ilm

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 IIm。

(ESI) m/z: (M+H) 360.06

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.43(d, J=8.4 Hz 2H), 7.28-7.37(m, 5H)， 7.09 (d， J=8.4Hz 2H), 4.33(dd, J=8.4&12.8Hz 1H)， 4.12(dd, J=1.6&12.8Hz 1H)， 4.05(dd J=0.8 & 8.4Hz 1H), 3.28-3.33(m，1H)， 2.69-2.96(m, 4H)， 1.91(br, 1H). 实施例 18 : 制备化合物 Πη

应用合成化合物 Ila的相同方法，合成了类似物 Πη。

(ESI) m/z: (M+H) 288.13

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.29-7.42(m, 5H)， 7.20(dd, J=0.8 & 4.8 Hz 1H) 6.94(dd， J=3.6&5.2 Hz 1H), 6.89(d， J=3.2 Hz, 1H), 4.33(dd, J=8.4& 12.8Hz 1H)_: 4.09-4.17(m, 2H), 3.34-3.38(m, 1H), 2.80-3. l l (m,4H), 2.10(br, 1H). 实施例 19: 制备 (R)-P-氨基 -2 )

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 Id。

(ESI) m/z: (M+H) 212.13

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.20-7.24(m, 2H), 7.02-7.12(m, 2H), 3.69(s, 3H)_: 3.49-3.53 (m， 1H)， 2.81 (dd, J=6.4&13.6Hz 1H)， 2.71 (dd, J=7.2& 13.2Hz 1H)_: 2.52(dd, J=3.6& 15.6Hz 1H), 2.34(dd, J=9.2&16.4Hz 1H). 实施例 20: 制备 (R)-P-氨基 -3-氟苯丁酸甲酯（Ie )

应用合成化合物 la的相同方法合成了类似物 Ie。

(ESI) m/z: (M+H) 212.13

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.25-7.30(m, 1H)， 6.91 -6.99(m, 3H), 3.69(s, 3H)_: 3.48(m, 1H), 2.76(dd, J=5.2& 13.2Hz 1H), 2.62(dd, J=8.4& 13.6Hz 1H), 2.49(dd J=4.0& 16Hz 1H)， 2.33(dd, J=8.8& 16Hz 1H). 实施例 21 : 制备 (R)-P-氨基 -2,6-二氟苯丁酸甲酯（If) 应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 If。

(ESI) m/z: (M+H) 230.07

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.15-7.22(m, 1H)， 6.85-6.91 (m, 2H), 3.67(s, 3H)_: 3.48-3.53(m, 1H), 2.78-2.82(m, 2H), 2.50(dd, J=4.0& 16Hz 1H), 2.35(dd J=8.8& 16.0Hz 1H). 实施例 22: 制备 (R)-P-氨基 -2 （Ig )

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 Ig。

(ESI) m/z: (M+H) 230.20

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 6.85-7.01 (m, 3H), 3.52(s, 3H), 3.45-3.49(m, 1H)， 2.76(dd, J=5.6& 13.2Hz 1H)， 2.66(dd, J=7.6& 13.2Hz 1H)， 2.48(dd, J=4.0& 16Hz 1H) 2.32(dd, J=8.8& 16.0Hz 1H). 实施例 23 : 制备 (R)-P-氨基 -2，4-二氟苯丁酸甲酯（Ih)

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 Ih。

(ESI) m/z: (M+H) 230.14

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.13-7.19(m, IH), 6.76-6.84(m, 2H), 3.67(s, 3H)_: 3.42-3.48(m, IH), 2.74(dd, J=6.0& 14.0Hz IH), 2.64(dd, J=7.6& 13.6Hz IH) 2.47(dd, J=4.0& 16Hz IH), 2.30(dd, J=8.8&16.0Hz IH). 实施例 24: 制备 (R)-P-氨基-对甲氧基苯丁酸甲酯（Ii )

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 Ii。

(ESI) m/z: (M+H) 224.02

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.13(d, J=8.4Hz， 2H), 6.85(d， J=8.4Hz， 2H), 3.81 (s 3H), 3.69(s, 3H), 3.44-3.46(m, IH), 2.72(dd, J=5.6& 13.2Hz IH), 2.49-2.60(m, 2H), 2.32(dd, J=9.2& 16.0Hz IH). 实施例 25: 制备 (RH3-氨基 -对甲基苯丁酸甲酯（I )

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 ¾。

(ESI) m/z: (M+H) 208.24

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.12(dd, J=8.4&14.4Hz 4H)， 3.70(s, 3.46-3.48(m, 1H), 2.72(dd, J=5.6&13.2Hz 1H), 2.58(dd, J=8.4&13.6Hz 2.51(dd, J=4.4&16.4Hz 1H)， 2.31-2.37(m, 4H). 实施例 26: 制备 (R)-P-氨基-对三氟甲基苯丁酸甲酯（Ik)

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 Ik。

(ESI) m/z: (M+H) 262.49

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.58(d, J=8.0Hz 2H), 7.33(d, J=8.4Hz 2H), 3.71(s_: 3H), 3.51-3.53(m, 1H), 2.84(dd, J=5.6&13.2Hz 1H), 2.69(dd, J=8.0&13.6Hz 1H) 2.50(dd, J=4.4&16Hz 1H)， 2.35(dd, J=9.2&16.0Hz 1H). 实施例 27: 制备 (R)-P-氨基 -苯丁酸甲酯（II)

应用合成化合物 la的相同方法，合成了类似物 II。

(ESI) m/z: (M+H) 194.60

¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.21-7.35(m, 5H)， 3.70(s, 3H), 3.48-3.52(m, 1H)， 2.78(dd, J=5.2& 13.2Hz 1H), 2.63(dd, J=8.4&13.2Hz 1H), 2.52(dd, J=4.4&16Hz 1H) 2.35(dd, J=8.8&15.6Hz 1H). 实施例 28: 制备 (R)-P-氨基-噻吩丁酸甲酯（In)

化合物 Iln(O.lg)溶于 3ml甲醇，氮气保护下快速加入 Pb(OAc)₄(;0.16 g), 温搅拌 1小时， TLC显示反应完全。浓縮，剩余物用乙酸乙酯 (10ml)稀释，滤，除去不溶物，滤液经浓縮分离得油状物 In 20mg，收率 29%。

(ESI) m/z: (M+H) 200.24 ¹HNMR(400Mz CDC1₃): 5(ppm) 7.16(dd, J=1.6 & 5.6Hz 1H), 6.94(dd， J=3.2 & 5.2Hz 1H), 6.84(d， J=3.2Hz 1H)， 3.68(s, 3H), 3.48-3.52 (m， 1H)， 2.96(dd, J=5.2&14Hz 1H)_: 2.87(dd, J=8.0&14.4Hz 1H), 2.54(dd, J=4.0&16 Hz 1H), 2.35(dd, J=8.4&16.0 Hz 1H).

由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims

权利要求书:

1、一种式 II所示的手性环状 -氨基芳基丁酸衍生物，

Ar¹, Ar²是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代；或者， Ar Ar²是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代。
2、根据权利要求 1所述的式 Π所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物，其中， Ar1为 2，4，5-三氟苯基； Ar2为苯基。 3、一种制备式 II所示的手性环状 -氨基芳基丁酸衍生物的方法，

Ar¹, Ar²是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代；或者， Ar Ar²是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代，；

其特征在于，包括下列步骤：

1 ) 以所述的芳基或杂芳基乙酰乙酸酯 ΠΙ III 为原料与手性氨基醇

縮合经由中间体 iv IV 得到环状中间体 V

其中， R²为氢、 d_₆烷基或取代或未取代的苯基；

2 ) 在还原剂存在下，环状中间体 V经过不对称诱导还原制得环状手性 β-

氨基芳基丁酸衍生物 Π
4、根据权利要求 3所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中式 Π至式 V中， Ar1为 2，4，5-三氟苯基；式 II，式 IV和式 V中 Ar2为苯基；式 III和式 IV中 R2为甲基。 5、根据权利要求 3或 4所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中在步骤 1 ) 中，所述的手性氨基醇为 S或 R型的芳基氨基醇，优选为 -苯甘氨醇。
6、根据权利要求 5所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中利用 S型芳基氨基醇制得 R型 β-氨基芳基丁酸衍生物，利用 R 型芳基氨基醇制得 ^型 β_氨基芳基丁酸衍生物。
7、根据权利要求 3或 4所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中所述的 β-氨基芳基丁酸衍生物为 R型。
8、根据权利要求 3或 4所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中在步骤 2 ) 中，所述的还原剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、一醋酸硼氢化钠、二醋酸硼氢化钠、三醋酸硼氢化钠、一醋酸硼氢化锂、二醋酸硼氢化锂、三醋酸硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝、氢气或硼烷的一种或其组合，优选为氰基硼氢化钠。

9、一种制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其特征在于，包括权利要求 1或 2所述的环状手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 II经氢化制得手性 β-氨基芳基丁酸衍生物 I的步骤；

Ar¹是取代或未取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆烷基的取代基取代；或者， Ar¹是取代或未取代的杂芳基，所述芳杂基选自呋喃、吡咯、噻吩、吲哚或喹啉基团，其任选被选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或 d_₆ 烷基的取代基取代；

R¹为氢、 d_₆烷基或取代或未取代的苯基。
10、根据权利要求 9所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中所述的氢化是在催化剂存在下发生的。 11、根据权利要求 9或 10所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中所述的氢化是在醇类溶剂中发生的。
12、根据权利要求 9至 11任一项所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其特征在于，所述的方法还包括权利要求 3至 8任意一项所述的制备式 II所示的手性环状 β-氨基芳基丁酸衍生物的步骤。
13、根据权利要求 10至 12任一项所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中所述的催化剂选自 Pd(OH)2/C、 Pd/C、 Pt/C、 R /C、 Ru/C、 Pt02或 Raney Ni 的一种或其组合，优选为 Pd(OH)2/C。
14、根据权利要求 11或 12所述的制备式 I所示的手性 β-氨基芳基丁酸衍生物的方法，其中所述的醇类溶剂为 1-6个碳原子的低级醇或取代或未取代的苯酚，优选为甲醇。