CN102471274B - 用于制备n-取代的吡啶鎓化合物的方法和物质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使用N?杂芳基取代的吡啶盐(Zincke盐)并使它与亲核的胺反应、用于合成N?取代的吡啶化合物的方法。在这种反应中，Zincke盐的吡啶环与胺反应，胺诱导环开放和随后的环闭合，从而所述胺的氮变为N?取代的吡啶

Description

用于制备N-取代的吡啶鎓化合物的方法和物质
发明背景
本发明涉及通过使用N-杂芳基取代的吡啶(Zincke盐)并使它与亲核的胺反应、用于合成N-取代的吡啶化合物的方法。在这种反应中，Zincke盐的吡啶环与胺反应，胺诱导环开放和随后的环闭合，从而胺的氮变为N-取代的吡啶环的一部分。优选地，所述胺是伯胺。还公开了新的嘌呤-取代的吡啶基化合物，例如，其可以在上述反应中使用。
例如，在药物设计中，或作为有机合成的一般中间物，特别是在天然产物合成中，吡啶化合物是特别令人感兴趣的(Cheng，W.-C.et al.，Organic Preparations andProcedures International 34(2002)585-608)。
某些取代的吡啶化合物分别在NAD或NAD类似物的合成中具有大的功用(Walt，D.R.et al.，Journal of the American Chemical Society 106(1984)234-239；WO 2007/012494；DE 10 2006 035 020；Hockova，D.et al.，Collection of CzechoslovakChemical Communications 61(1996)1538-1548)。
某些杂芳基取代的吡啶化合物是已知的(Bredereck，H.et al.，AngewandteChemie 72(1960)708)并已经研究了例如溶剂化显色现象(Masternak，A.et al.，Journalof Physical Chemistry A 109(2005)759-766)。
具有羧基吡啶作为离去基团的三嗪基活性染料作为用于棉花显色的染料是已知的(Sugimoto，T.，Journal of the Society of Dyers and Colourists 108(1992)497-500)。在这种情况下，吡啶部分作为离去基团起作用，此时三嗪基染料在染色过程期间与亲核体反应。带有环开放的Zincke样的途径将不会引起染料的固定。因而，在棉花的染色中使用的杂芳基取代的吡啶被认为在Zincke反应中不是有用的。
在取代的吡啶化合物的生产中标准的合成路线是通过吡啶衍生物的烷基化。然而，这种反应仅在使用伯烷基卤化物时是方便的。当使用仲或叔烷基卤化物时，作为不需要的副反应发生消除，产量一 般是低的。此外，当使用具有连接到不对称碳原子的卤素原子的烷基卤化物进行烷基化时，在亲核置换反应期间可能发生外消旋作用。
通过使用“Zincke反应”克服了所有这些限制，它是基于Zincke盐与烷基或芳基胺类的反应。Zincke盐是活化的吡啶盐，其能够与伯胺(R-NH2)反应。在这种反应中，环开放被诱导，其随后是对R取代的吡啶化合物的环闭合。Zincke反应还可以用肼、羟基胺、羧基或磺酸酰肼来进行。这些类型的Zincke反应在溶液中使用和用于固相有机合成(Eda，M.etal.，J.Org.Chem.65(2000)5131-5135)。
在本领域中，制备期望的Zincke盐的主要途径是通过使吡啶化合物与2，4二硝基卤苯，优选地与2，4二硝基氯苯和2，4二硝基溴苯反应。
根据现有技术过程的上述描述显而易见的是，当前使用的活化试剂要么是有毒、***性的，要么是危险的，因而限于小规模的研究应用。存在着各个方向的尝试来以环境友好的方式进行Zincke反应，例如，通过使用微波辅助的合成。然而这种尝试仍然依靠***性的二硝基苯基化合物，不可能扩大这种方法而不耗费昂贵的预防措施(Vianna，G.H.R.etal.，Letters in Organic Chemistry 5(2008)396-398)。
因而非常需要改进N-取代的吡啶化合物的合成，例如，通过避免危险的活化试剂。新的较低危险的活化试剂应当容许更安全的生产操作，容许在更大得多的规模下更容易的、更低风险的以及更有效的这样的化合物的生产。
发明概述
本发明的发明人现在已经发现的是，吡啶化合物可以与合适的芳香族杂环反应从而形成Zincke-型盐。令人惊讶地显示的是，这些杂芳基取代的吡啶盐对于与伯胺亲核体的反应，即，在Zincke型反应中是有用的。出乎意料地，Zincke盐的形成以及伯胺与N-杂芳基吡啶化合物的Zincke反应显示了高产量。有益地，与技术现状的过程相比，Zincke盐形成以及Zincke反应两者可以在较低剧烈的反应条件下进行，它们可以容易地扩大。进一步的优点是，在Zincke反应完成之后，Zincke型反应的杂芳基副产物通常显示了低溶解度并且沉淀。因此它可以容易地从反应混合物中分离，这有助于N-取代的吡啶化合物的分离。
基于所有这些发现，现有技术已知的许多难题可以被避免和克服。
本发明涉及合成N-取代的吡啶化合物的方法，包括步骤：a)提供N-杂芳基取代的吡啶盐(Zincke盐)，b)在合适的条件下使步骤(a)的Zincke盐与胺(R-NH2)反应，以及c)从而获得用所述伯胺的R残基取代的N-取代的吡啶化合物。
还公开的是新的Zincke型盐。例如，这些Zincke型盐可以用于N-取代的吡啶化合物的合成。
在本发明中公开的方法中产生的某些取代的吡啶化合物分别在NAD或NAD类似物，如carba-NAD的合成中具有很大的用处。
发明的详细说明
在第一个实施方式中，本发明涉及合成N-取代的吡啶化合物的方法，包括提供N-杂芳基取代的吡啶盐(Zincke盐)的步骤，b)在合适的条件下使步骤(a)的所述Zincke盐与伯胺(R-NH2)反应，和c)从而获得用所述伯胺的R残基取代的N-取代的吡啶化合物。
Zincke型盐通过使吡啶与缺电子的杂芳香类反应来制备，所述杂芳香类是用离去基团取代的。
根据本发明，“缺电子的杂芳香类”或“贫电子的杂芳香类”是特征在于不饱和的芳香环***的6-元杂芳香物质，所述不饱和芳香环***具有处于离去基团的邻位或对位的最少两个sp2 N原子。
“离去基团”是合适的基团，其连接到所述6-元不饱和芳香环***的反应中心。带有离去基团的所述反应中心是sp2碳原子，其邻近于sp2氮原子(处于sp2 N的邻位)。
“Zincke盐”或“Zincke型盐”是吡啶化合物，其带有处在吡啶环的氮原子上的吸电子部分。在根据本发明的Zincke型盐中所述吸电子基团是缺电子的杂芳香的部分。
根据本发明的“缺电子的杂芳香部分”或“贫电子的杂芳香部分”是6元的杂芳香部分，特征在于具有最少两个sp2 N原子的不饱和芳香环***，所述sp2 N原子处在所述Zincke型盐的吡啶环的邻位或对位。
术语“Zincke反应”或“Zincke型反应”涉及Zincke盐与胺亲核 体的反应，引起N-取代的吡啶化合物的形成。
熟练的技术人员将理解的是，杂芳香化合物的先决条件是，它是带有作为离去基团的取代基的缺电子杂芳香物质。芳香族杂环的电子缺失有利于亲核取代反应，容许与吡啶反应，即，容许Zincke盐的形成。
为了允许在非剧烈条件下的反应，例如，避免非常高的温度，以及为了避免不可扩大的方法如微波合成，反应中心，即离去基团所结合的原子必需以这样的方式活化，从而与吡啶的反应相当容易地进行。离去基团的活化通过选择杂环来实现，所述杂环在离去基团的邻位或对位具有sp2氮原子，因为在这种情况下吡啶氮原子的亲核攻击的反应中心是更为带正电的。
这样的N-杂芳基取代的吡啶化合物在与胺亲核体反应时在原理上能够有两种反应途径：吡啶部分的环开放或亲核置换，在其中吡啶部分作为离去基团起作用。因此，离去基团的活化的延伸必须是良好地平衡的。我们发现，作为杂芳基部分特别有用的是嘌呤和取代的三嗪。以这样的方式选择嘌呤或三嗪碳原子上的取代基，从而对吡啶亲核体的反应性是足够高的，以及环开放/环闭合途径是相对于亲核置换优先的。另一种输入作用是，在给定溶剂中的溶解性以这样的方式指导，从而作为Zincke反应的结果的胺取代的嘌呤或三嗪沉淀，因而容易从期望的N-取代的吡啶化合物中分离，优选地通过过滤。对于大规模合成，例如使用的杂环的材料成本是进一步的选择标准。对于熟练的技术人员显而易见的是，对于不同的吡啶化合物，与杂环和不同溶剂的不同组合可能是最好的选择。无需任何过度的实验，熟练的技术人员将能够选择期望的吡啶化合物和候选芳香族杂环的这样的适合组合。
在本发明的一个实施方式中，Zincke型盐通过具有不饱和的芳香环***的缺电子芳香族杂环与感兴趣的吡啶的反应产生，所述不饱和的芳香环***具有处于与作为离去基团的取代基邻位或对位的最少两个sp2 N原子。在这种反应中，形成根据式I的Zincke型盐。
Zincke型盐由式I中描绘的带正电的杂芳基取代的吡啶部分和抗衡离子组成。
在Zincke盐的产生中使用的杂芳香类的典型的优选的实例是氯 三嗪、6-氯-嘌呤、4-氯-嘧啶和4-氯-喹唑啉。除了在反应中心的sp2碳原子上之外，6元杂芳香环可以在sp2碳原子上被取代基取代，所述取代基独立地选自氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、羟基、烷基、芳基和卤素，或者两个相邻的sp2碳原子可以是进一步的芳香或杂芳香环的成员，如在嘌呤或喹唑啉中。这些杂芳香类还代表了用于Zincke盐的合成的优选的杂芳香类，从而用于随后的根据本发明的Zincke型反应。
如上所述的，缺电子的杂芳香物质带有离去基团。优选的离去基团是Cl、Br、4-甲基苯基-磺酰基氧、三氟甲基-磺酰基氧，和甲基-磺酰基氧。优选地，Cl被用作离去基团。
抗衡离子的类型由离去基团决定。因而合适的和优选的抗衡离子是氯化物、溴化物、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和triflate。在某些反应中，有用的以及也代表优选的实施方式的是将抗衡离子交换为非亲核的抗衡离子，如十二烷基硫酸盐或四氟硼酸盐。
在一个实施方式中，本发明涉及合成N-取代的吡啶化合物的方法，包括步骤(a)提供根据具有抗衡离子的式I的Zincke盐，
式I
其中R1选自H、烷基、芳基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、芳氧基、烷氧基、羟基烷基、芳烷基、N-保护的氨基烷基、烯基、炔基、芳基烯基、芳基炔基、C＝XNH2、C＝XNH烷基、C＝XN(烷基)2、C＝XNH芳基、C＝XN(芳基)2、C＝X芳基、C＝X烷基、COO烷基，
其中R2选自H、烷基、芳基、吡啶-4-基、烷基吡啶-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、芳氧基、烷氧基、羟基烷基、芳烷基、保护的氨基烷基、烯基、炔基、芳基烯基、芳基炔基、C＝XNH2、C＝XNH 烷基、C＝XN(烷基)2、C＝XNH芳基、C＝XN(芳基)2、C＝X芳基、C＝X烷基、COO烷基、烷基硫烷基，和
其中R1或R2的至少一个是H或烷基，或者残基R1和R2一起是相互连接形成6元环的丁烷-1，4-二基或丁二烯-1，4-二基部分，
其中在R1或R2中独立地，烷基是直链或分枝的C1-C6烷基或C5-C6环烷基，烯基是直链或分枝的C2-C6烯基，炔基是直链或分枝的C2-C6炔基，芳基是苯基或萘基，
其中X＝S或O，
其中Y是N或C；如果Y是N，不存在R3，以及如果Y是C，则R3是H、C1-C3烷基、或与R4以及R3和R4连接的两个sp2碳原子一起形成5元或6元的芳香环***，任选地包含1个或2个氮原子，
其中R4是H、C1-C3烷基、羟基、O-C1-C3烷基、氨基、C1-C3烷基-氨基、苯基氨基、苯基、或与R3以及R3和R4连接的两个sp2碳原子一起形成5元或6元的芳香环***，任选地包含1个或2个氮原子，
其中R5是H、C1-C3烷基、羟基、O-C1-C3烷基、氨基、C1-C3烷基-氨基、苯基氨基、苯基或卤素，
以及在式I代表联吡啶化合物的情况下，其中Y’、R1’、R3’、R4’和R5’的每一个与相应的Y、R1、R3、R4和R5是相同的，
(b)使步骤(a)的Zincke盐与式II的伯胺反应
式II
其中R6是包含与-NH2部分结合的sp2或sp3碳原子的有机伯胺的一部分，
或其中R6是残基，其与-NH2一起为肼、羟胺、磺酰基酰肼或碳酰肼，
(c)从而获得具有抗衡离子的式III的N-取代的吡啶化合物
式III
其中R1、R2和R6是如上文定义的。
对于进行根据本发明方法，在选择合适的反应条件方面，熟练的技术人员将完全没有困难。例如，通过所给出的实施例的方式描述了合适的反应条件的范围。
在优选的实施方式中，在R1或R2中，相互独立地，烷基是直链或分枝的C1-C6烷基或C5-C6环烷基，烯基是直链或分枝的C2-C6烯基，炔基是直链或分枝的C2-C6炔基，芳基是苯基或萘基。
熟练的技术人员将容易地注意到，根据本发明方法可以以很大的优点用于多种基于吡啶的化合物的N-取代。非常可能的是，甚至可以使用不被式I的R1和R2的上述定义分别所涵盖的化合物。
在根据本发明的方法中使用的Zincke型盐中吡啶部分的优选的实例有a)对位取代的吡啶，如吡啶-4-基、烷基吡啶-4-基、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、C＝ONH2、C＝ONEt2、COO烷基、萘基、苯基、蒽-9-基、2-(9-蒽基)乙烯基、甲基、丙基、t-丁基、N-三氟乙酰基-2-氨基-乙基、3-羟基丙基、甲基硫烷基、或由联吡啶在两个N原子上与缺电子杂环反应产生的“二聚Zincke”盐；b)带有取代基如苯基、甲基、C＝ONH2、C＝ONEt2、[(甲氧基亚氨基)甲基]-、COOEt、甲氧基、(13-羟基十三烷基)-、[(9E)-12-N boc-氨基]-9-十二烯-1-基]、羟基甲基、(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)-的间位取代的吡啶；c)具有对位和间位取代基的吡啶，例如，R1和R2是甲基或一起形成环，例如，异喹啉-Zincke盐和其衍生物，例如8-甲基或6，7-二甲氧基异喹啉衍生物。
在一个优选的实施方式中，对位和间位取代基相互连接，从而与吡啶环一起形成异喹啉环或其衍生物。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的方法中使用的吡啶部分不落入式I的定义中，而是具有处于间位的两个甲基基团。
优选地，式I的R1或R2之一选自苯基、CONH2、CSNH2、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基和2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。还优选的，分别地，R1或R2之一是CONH2或CSNH2，另一个是氢。还优选的，R1是CONH2，以及R2是H。
在一个优选的实施方式中，根据式I的吡啶环仅带有处于间位位置的一个取代基。优选地，处于间位位置的这个取代基选自C＝ONH2、C＝SNH2、C＝OCH3、2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基、(C1-C6)-烷基或苯基。
在优选的实施方式中，在N-取代的吡啶化合物的合成中，使用根据式I的Zincke型盐，其中Y是N，R4和R5两者都是烷氧基，其各自独立地具有C1到C3烷基基团。优选地，在根据本发明的方法中使用的Zincke型盐基于2-氯-4，6-二甲氧基-三嗪和2-氯-4，6-二氨基-三嗪。熟练的技术人员将理解，其N-取代的衍生物(例如，西玛三嗪(simazine)、莠去津(atrazine)、敌菌灵(anilazine)、propazine(扑灭津))也可以用于根据本发明方法中。
在进一步优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，使用根据式I的Zincke型盐，其中X是C，即，它基于合适的嘧啶。在一个优选的实施方式中，R3和R4两者都是氢或C1到C3烷基，以及R5是NH2或N-二烷基(C1到C3)。用于Zincke型盐的生产和在根据本发明的方法中所述盐的随后使用的其他优选的嘧啶选自由6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶、2，4-二氯嘧啶、4氯-2，6-二氨基嘧啶、4-氨基-2，6-二氯嘧啶、4-氯-2，6-二甲基嘧啶和2-氨基-4-氯-嘧啶构成的组。
在进一步优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，使用根据式I的Zincke型盐，其中X是C，R3和R4形成芳香族环。
在进一步优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，使用根据式I的Zincke型盐，其中Y是C，R3和R4相互连接与R3和R4连接的sp2碳原子一起形成咪唑环，即，在这种情况下，Zincke盐基于嘌呤环***。优选地，根据本发明的方法中使用的Zincke型盐基于嘌呤或取代的嘌呤的活化。优选地，使用6-氯嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤或2，6-二氯嘌呤。
在进一步优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，使用根据式I的Zincke型盐，其中Y是C，R3和R4相互连接与R3和R4连接的sp2碳原子一起形成芳香族6元环***，即，在这种情况下，Zincke盐基于喹唑啉环***。用于根据本发明的方法的优选的喹唑啉是2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。
由于环境问题，优选地，在根据本发明的方法中使用仅带有一个卤素原子的Zincke型盐以避免卤化的有机废物。
在优选的实施方式中，本发明涉及选自由式IV、V、VI和VII定义的化合物构成的组的Zincke型盐。
式IV
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，
R2是NH2；
式V
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙 基，
R2是NH2或Cl；
式VI
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，
R2和R3独立地是O-C1-C3烷基或NH2；
式VII
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，
R2和R3独立地是O-C1-C3烷基以及R7＝H或Cl。
在优选的实施方式中，本发明涉及根据式IV的Zincke型盐。
在优选的实施方式中，本发明涉及根据式V的Zincke型盐。
在优选的实施方式中，本发明涉及根据式VI的Zincke型盐。
在优选的实施方式中，本发明涉及根据式VII的Zincke型盐。
在进一步优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，使用根据 式IV、V、VI或VII的Zincke型盐。
在进一步的优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，使用根据式I的Zincke型盐，其中R1是氢以及R2是CONH2。如果使用这样的Zincke型盐，根据本发明的合成方法产生N-取代的烟酰胺衍生物。在取代的烟酰胺的产生中，优选地，使用基于2-氨基-6-氯-嘌呤、2-氨基-4-氯嘧啶、4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉或2-氯-4，6-二甲氧基三嗪的Zincke型盐。
在一个优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，6-氯嘌呤与吡啶化合物反应，产生的1-(嘌呤-6-基)-吡啶盐与伯胺反应。
在进一步优选的实施方式中，烟碱酰胺与2-氨基-6-氯-嘌呤反应来产生Zincke盐1-(2氨基-嘌呤-6-基)3甲酰胺基吡啶氯化物，随后这种Zincke盐与伯胺反应。
如上所述，Zincke反应可以用任何合适的亲核胺(R-NH2)来进行。胺R-NH2中R的性质可以是非常广的。熟练的技术人员将理解的是，优选地将以这样的方式选择R，从而连接于它的氨基基团具有亲核性，所述亲核性足够高以攻击根据本发明的方法中Zincke盐的吡啶部分的C2或C6碳原子。
虽然碱度和亲核性的经验性概念是相关、但不是严格成比例的，化学家使用pKa值来至少获得对胺的相对反应性的大致了解(参见，例如，Jaramillo，P.et al.，Journal ofPhysical Organic Chemistry 20(2007)1050-1057)。
多种胺的pKa值是已知的(参见：Dissociation Constants of Organic Bases inAqueous Solution，(Pure and AppliedChemistry)，Perrin，D.D.，London(1965)pp.473)。
在优选的实施方式中，胺R-NH2具有1.7(包括在内)到12(包括在内)的pKa值。
优选地，选择R，使得所述胺是式II(R6-NH2)所定义的伯胺。熟练的技术人员将不存在困难来选择合适的伯胺R6-NH2用于根据本发明的方法中。这样，有可能产生具有R6取代的氮的期望的吡啶化合物。
一般地，伯烷基胺具有10-11的pKa。在与氨基基团结合的R6中具有sp3碳原子的伯烷基胺(R6-NH2)代表了根据本发明的优选的 实施方式。
在伯胺R6-NH2具有在与氨基基团结合的R6中的sp2碳原子时，这样的伯胺的亲核性可以通过与参考化合物比较来容易地评估。
在根据本发明的优选的实施方式中，芳基或杂芳基胺R6-NH2的pKa值，后者不包含碱性的环氮原子，与对4-氰基苯胺测定的相同，或它高于对这种化合物测量的pKa。通过滴定的pKa值测定是充分确立的方法，专用于pKa测量的自动化滴定仪是商业上可获得的。在优选的实施方式中，pKa根据厂家(Sirius Analytical Ltd.Riverside，East Sussex，UK)提供的说明使用Sirius T3来测定。
对于具有环氮原子的氨基取代的氮杂环，环氮原子是最为碱性的位点，环外的氨基基团的碱度(basicitiy)的直接测量是不可能的。在这种情况下，必需应用Deady，L.W.etal.，Aust.J.Chem 37(1984)1625-1630中描述的过程。在杂芳基胺是具有碱性的环氮原子的氨基取代的氮杂环的情况下，pKa优选地与对4氨基吡啶测定的相同，或者它高于对这种化合物测量的pKa。
在一个实施方式中，R6是包含与-NH2部分结合的sp2或sp3碳原子的有机伯胺，或者R6是残基，其与-NH2一起是肼、羟胺、磺酰基酰肼或碳酰肼。
优选地，R6与-NH2一起是有机伯胺，或R6选自由以下组成的组：-OH、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NHC＝O芳基、-NHSO2芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、包含选自N、O、S或N-(C1-C6)-烷基，或保护的N的一个任选地取代的杂原子的-NHC＝O(C4-C13)-杂芳基、-NHSO2、包含选自N、O、S或N-C1-C烷基或保护的N的一个取代的杂原子的C4-C13-杂芳基，其中N由甲苯磺酰基-或boc-保护基团保护。
有机伯胺是通过单个共价键与sp3或与sp2碳原子结合的氨基基团。
在R6作为包含结合到-NH2部分的sp2或sp3碳原子的有机伯胺的一部分时，所述sp2碳原子优选地是芳香或杂芳香部分的一部分，或所述sp3碳原子优选地是carboacyclic部分、heteroacyclic部分、碳环的或杂环部分的一部分。
在优选的实施方式中，R6选自由烷基、烯基、炔基、杂环烷基、 芳基、杂芳基构成的组，或者式II代表氨基醇、氨基酸、呋喃糖基胺或者环戊胺。
熟练的技术人员将理解，甚至可以使用在R6中具有另外的主要亲核基团的化合物。在这种情况下，进一步的亲核基团必需由合适的保护基团来保护。保护基团是本领域公知的，在标准教科书中综述了(Greene，T.，Protective groups in organic synthesis，John Wiley&Sons，Inc.(1981)New York，Chichester，Brisbane，Toronto)。优选地，氨基基团，例如，处于N-保护的烷基中的，通过甲苯磺酰基-、boc-、邻苯二甲酰基-或三氟乙酰基-保护基团来保护。巯基团优选地作为二硫化物来保护。
在R6中，烷基优选地是直链或分枝的(C1-C20)-烷基，或单-、双-或三环(C3-C10)-烷基；烯基优选地是直链或分枝的(C3-C20)烯基，或具有连接到sp3碳原子的氨基基团的单-、双-或三环(C5-C10)-烯-1-基；炔基优选地是具有连接到sp3碳原子的氨基基团的直链或分枝的(C3-C20)-炔基；杂环烷基优选地是包含选自O、NC1-C3烷基、保护的N的一个任选地取代的杂原子的(C5-C6)-环烷基；芳基优选地是C6-C14芳基部分；杂芳基优选地是C4-C13杂芳基部分，其包含选自N、O、S或N-C1-C6烷基或保护的N的一个任选地取代的杂原子。命名C4到C13涉及具有总数5到14个环原子的杂芳基环，所述环原子之一是如上所述的杂原子。
对于衍生自烷基烯基、环烯基、环烷基、聚环烷或杂环烷的胺，以下选择的实例代表了根据式II的有机伯胺的优选的实施方式，以及它在根据本发明的方法中的用途：
a)烷基和烯基胺优选地选自由(S)-苯丙氨醇、D-苯乙胺、4-吡啶甲烷胺、丙胺、2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇、3-吡啶十三烷胺、(3-乙烯基-4-异丙氧基苄基)胺、2-苯基甘氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、β-丙氨酰-L-组氨酸、9-(3-吡啶基)-、3-壬烯-1-胺、6-氨基-β-(氨甲基)-9H-嘌呤-9-丁醇和p-(氨甲基)苯磺酰胺构成的组；
b)环烯优选地是(1R，4S，6S)4-氨基-6-羟基-2-环己烯-1-甲醇-1-(二氢磷酸盐)，
c)环烷优选地是环己胺、反式-2-苯基环丙胺、或(1S，2R，3S，5S)-3-氨基-5-(羟基甲基)-1，2-环戊二醇，
d)聚环烷优选地是三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-胺，和
e)杂环烷优选地选自4-氨基-3-甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶醇、(2S)-2-氨甲基吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯；2-氨基-1，5-脱水2-脱氧-6-(二氢磷酸盐)D-阿卓糖醇；2-氨基-1，5-脱水-2，3-双脱氧-和6-(二氢磷酸盐)D-阿糖-己糖醇。
在R6代表芳基部分的情况下，根据式II的相应的芳基胺优选地选自4-氨基苄腈、2-羟基-4-氨苯甲酸；p-十六烷基苯胺、2，5-二甲苯胺；间苯二胺、1，4-二氨基-2，5-二甲苯、4-卤苯胺；3-溴-4-异丙氧基苯胺、4-异丙氧基-3-乙烯基苯胺、1-萘胺、4-(氨基苄基)膦酸二乙酯；p-氨基苯酚；p-氨基苄醇、4-(吡啶-4-基甲基)苯胺；4-氨基苯基磺酸、4-氨苯甲酸；4-(乙酰基氨基)苯胺；二甲基-5-氨基间苯二甲酸；p-氨基苯乙酮；2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺。
优选地，在R6是杂芳基部分的情况下，即，根据式II的化合物是杂芳基，根据式II的化合物优选地选自由6-氨基-喹啉、4-氨基-吡啶和3-氨基-吡啶构成的组。
优选地，根据本发明的方法中使用的伯胺是纯对映体的伯胺，其中所述氨基基团连接到立体异构中心。这是优选的，因为根据本发明的方法容许期望的吡啶化合物的立体特异性的生产。
熟练的技术人员理解这样的伯胺可以进一步包含取代基，所述取代基不干扰Zincke反应，或在Zincke反应的条件下是不稳定的。在优选的实施方式中，在根据本发明的方法中使用的根据式II的化合物是取代的烷基胺。
用于根据本发明的方法的根据式II的优选的化合物是氨基醇和氨基酸的纯立体异构体。
优选地，氨基醇来源于任何天然存在的或任何商业上可获得的非天然的氨基酸。优选地，氨基醇选自由丝氨醇、苏氨醇、苯丙氨醇、2，5二氨基1-戊醇、(来自鸟氨酸)2，6二氨基-1-己醇(来自赖氨酸)构成的组。
在根据式II的化合物是氨基酸的情况下，氨基酸可以选自任何天然存在的或任何商业上可获得的非天然的氨基酸。在优选的实施方式中，氨基酸要么是天然存在的氨基酸，要么是非天然存在的氨基酸。优选地，根据式II的化合物是选自丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、鸟氨 酸、赖氨酸、亮氨酸的氨基酸。
如果希望，在进一步可选择的实施方式中，氨基基团不被保护的二胺或聚胺可以与两个或更多个当量的Zincke型盐反应，以形成二-吡啶或多-吡啶混合物。
也优选的伯胺是用呋喃糖基糖部分或这样的呋喃糖基糖部分的类似物取代的胺，其任选的是在OH基团磷酸化的，或包含保护的羟基基团，而所述保护基团是苄基、缩醛、甲硅烷基和三苯甲基，或包含F或甲氧基基团而不是OH基团。优选地，使用适合于NAD或烟酰胺单核苷和其类似物的合成的呋喃糖基糖或这样的类似物。
利用呋喃糖基胺与二硝基苯基Zincke盐组合、NAD或烟酰胺单核苷和其类似物的合成在以下参考文献中详细描述了：Kam，B.L.et al.，Biochemistry 26(1987)3453-3461；Sicsic，S.et al.，European Journal of Biochemistry 155(1986)403-407；Kam，B.L.etal.，Carbohydrate Research 77(1979)275-280和US 4,411,995。
优选的呋喃糖基胺是D和L核糖、木糖和***糖的β和α异头物。
还优选的是环戊胺，其是呋喃糖基胺的carba类似物。优选地，这些类似物选自由β-D-核糖呋喃糖基胺、-2-脱氧核糖呋喃糖基胺、或-2，3-双脱氧核糖基呋喃糖基胺构成的组，后者优选地选自(1R，2S，3R，4R)-2，3二羟基-4-羟基甲基-1-氨基环戊烷、(1S，3R，4R)-3-氨基-4-羟基-环-戊烷甲醇、或(1R-顺式)-3-氨基-环戊烷-甲醇。
在进一步优选的实施方式中，在根据本发明的方法中，Zincke型盐与伯胺(R6-NH2)反应，其中所述伯胺是(1R，2S，3R，4R)-2，3二羟基-4-羟基甲基-1氨基环戊烷)。将本发明的合适的Zincke盐与这种伯胺反应引起烟酰胺-carba核苷(3-氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物)的形成。烟酰胺-carba核苷是carba类似物向NAD合成的关键的化合物。Carba-NAD和它的优选的应用在WO 2007/012494中详细描述了。WO2007/012494的完整公开内容通过引用合并在此。
其他优选的取代的伯胺选自3-氨基四氢呋喃或保护的3-氨基-吡咯烷，例如，(2R，4R)-4-氨基四氢呋喃-2-甲醇(2，3-双脱氧核糖基胺的杂环类似物)环己胺和环己-2-烯胺，例如，在Goulioukina，N.et al.，Helvetica Chimica Acta 90(2007)1266-1278中公开的6环糖类似物。
磷酸化的氨基糖的优选的实施例是(1R，4S，6S)4-氨基-6-羟基-2-环己烯-1-甲醇-1-(二氢磷酸盐)、2-氨基-1，5-脱水-2-脱氧-6-(二氢磷酸盐)D-阿卓糖醇、2-氨基-1，5-脱水-2，3-双脱氧-和6-(二氢磷酸盐)D-***糖-己糖醇。
熟练的技术人员将理解，甚至可以使用在R6中具有另外的主要亲核基团的化合物。在这种情况下，进一步的亲核基团必需由合适的保护基团来保护。保护基团是本领域公知的，在标准教科书中综述了。(Greene，T.，Protective groups in organic synthesis，John Wiley&Sons，Inc.(1981)New York，Chichester，Brisbane，Toronto)。优选地，氨基基团由boc-、邻苯二甲酰基-或三氟乙酰基-保护基团来保护，巯基作为二硫化物来保护。
在可选择的实施方式中，根据式I的Zincke型盐被用于与具有游离NH2基团的化合物的Zincke反应。在这种可选择的实施方式中，R6选自-OH、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NHC＝O芳基、-NHSO2芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、包含选自N、O、S、或N-C1-C6烷基或保护的N的一个任选地取代的杂原子的-NHC＝O(C4-C13)-杂芳基、包含选自N、O、S或N-C1-C烷基或保护的N的一个任选地取代的杂原子的-NHSO2-(C4-C13)-杂芳基。在这个实施方式中，式II优选地代表肼、羟胺或酰肼。在这个实施方式中，优选地以下化合物被用于Zincke型反应：a)酰肼；例如，2-(吡啶-3-基)乙酰肼、3-吲哚乙酸酰肼；1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-乙酸酰肼、3-苯基丙酸酰肼、苯氧基乙酸酰肼、环己烷羧酸酰肼或庚酸酰肼；苯甲酸酰肼；4-氨苯甲酸酰肼；3-(氨基磺酰基)-4-氯苯甲酸酰肼；4-吡啶羧酸酰肼；3-吡啶羧酸酰肼；2-吡啶羧酸酰肼；或乙酸酰肼，b)磺酸酰肼，例如，苯磺酸酰肼、4-甲氧基苯磺酸酰肼；甲磺酸酰肼，以及c)肼，例如，1-氨基-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、2-肼基-吡啶或2肼基异喹啉。
在进一步优选的实施方式中，4，4′-联吡啶与两个当量的缺电子的杂芳香物质反应来产生N，N′-双杂芳基联吡啶盐。这样的“双Zincke盐”可以与胺反应成N，N′双取代的联吡啶，其被称为viologens。Viologens展现非常令人感兴趣的电化学性质。Inagaki，Y.etal.， Journal of Materials Chemistry 16(2006)345-347；Liu，Y.et al.，OrganicLetters 10(2008)765-768描述了viologens的合成。
如果N，N’-双杂芳基联吡啶盐与双胺反应，将产生polyviologens，其具有作为电致变色材料或作为半导体的广泛应用(参见，例如，WO 2008/022966；EP 2 023 418和US2009/128882)。在进一步优选的实施方式中，本发明因而涉及通过使N，N’-双杂芳基联吡啶盐与双胺反应来生产polyviologen的方法。
根据上文，显而易见的是，根据式II的多种不同的化合物适合Zincke反应。
在本发明中公开的新的过程相比使用2，4-二硝基苯基Zincke盐的标准方法具有几个优点。芳香族杂环如2-氨基-6-氯嘌呤或2-氯-4，6-二甲氧基三嗪是便宜的和容易获得的。它们是非***性的化合物，因而Zincke盐形成和Zincke反应可以容易地扩大而不需任何过度的预防措施。
提供以下的实施例来帮助理解本发明，它们的真实范围在附随的权利要求中阐述。要理解的是，可以在所列的步骤中进行修改而不背离本发明的精神。
实施例1
1-(2氨基-嘌呤-6基)3甲酰胺基吡啶氯化物
967g(5.7mol)2-氨基-6-氯嘌呤(Carbosynth Batch FA025810801)和562g(4.6mol)烟酰胺(Fluka 72340)在5l二甲基甲酰胺中在95-97℃下搅动加热7h。混合物在室温下保存过夜。过滤混合物，残余物悬浮在3l丙酮中；悬浮液在室温搅动1h。过滤混合物，残余物在真空中干燥2天。
产量1200g
TLC(HPTLC-Diol Plates，Merck-Nr.1.12668.0001)1-丁醇/乙酸/ 水10/3/5，Rf＝0.41
使用2-氨基-6-氯-吡啶作为与烟碱酰胺的反应中的杂芳香化合物可以容易地在100℃或甚至低于100℃在DMF中进行。产物简单地在冷却到室温之后沉淀，可以容易地通过过滤来分离。产生的Zincke盐与(1R，2S，3R，4R)-2，3二羟基-4-羟基甲基-1氨基环戊烷的Zincke反应在极性溶剂中进行(参见实施例2)。
产生的“副产物”2，6二氨基嘌呤通过调整pH值和随后的过滤容易地除去。
实施例2
3-氨甲酰基1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物
537g(2.93mol)(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-羟基甲基-1-氨基-环戊烷盐酸盐(Chirotec004-003)、900g(3.09mol)1-(2氨基-嘌呤-6基)3甲酰胺吡啶氯化物(“嘌呤Zincke盐”)和1.1L(9.1摩尔)N-乙基二异丙胺(Fluka 03440)添加到7.5L甲醇中。混合物搅动加热到60℃持续2小时。在冷却到室温之后，混合物通过使用Seitz滤器过滤。
滤液通过使用旋转蒸发器来蒸发，产生的残余物溶于7.5L水中。在用2M HCl调节到pH 4.2之后，形成黄色沉淀。混合物在4℃储存过夜，过滤，向滤液中添加活性炭。在室温搅动30分钟之后，混合物使用Seitz滤器过滤。微黄色滤液通过使用旋转蒸发器来蒸发，产生800g橙色油，其对于进一步的反应是足够纯的。
为了进一步纯化，残余物可以溶于甲醇中，用乙酸乙酯沉淀。
TLC：(HPTLC-Diol plates，Merck-Nr.1.12668.0001)1-丁醇/乙酸/水10/3/5 Rf＝0.39
这种粗产物适合于实施例5和6中显示的NAD类似物的合成。
更高纯度通过利用阳离子交换剂的离子交换层析并用水洗脱来 获得。
实施例3
1-(4，6二甲氧基-三嗪-2基)3甲酰胺基吡啶氯化物
9.2g(51.5mol)2氯4.6二甲氧基三嗪和6.2g(5.0mol)烟酰胺(Fluka 72340)在40ml二甲基甲酰胺中在搅动下在80℃加热0.5小时。混合物在室温下保存2小时。过滤混合物，残余物用丙酮洗涤两次。产物在真空中干燥2天。
产量12，4g
使用2-氯-4，6-二甲氧基三嗪作为与烟碱酰胺的反应中的杂芳香化合物，反应可以在远低于100℃下，例如在如上所示的80℃下在DMF中进行。产物在冷却到室温之后沉淀，因而可以容易地通过过滤来分离。产生的Zincke盐与(1R，2S，3R，4R)-2，3二羟基-4-羟基甲基-1氨基环戊烷的Zincke反应在极性溶剂中进行(参见实施例4)。
实施例4
3-氨甲酰基1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物
1.6g(8.5mmol)(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-羟基甲基-1-氨基-环戊烷盐酸盐(Chirotec 004-003)，3.4g(10mmol)1-(4，6二甲氧基-三嗪-2基)3甲酰胺基吡啶氯化物(“三嗪Zincke盐”)和3.2ml N-乙基二异丙胺(Fluka 03440)添加到50ml甲醇中。混合物搅动加热到60℃持续2小时。在冷却到室温之后，混合物通过使用D4-frit过滤。滤液通过使用旋转蒸发器蒸发，产生的残余物溶于30ml甲醇中，在强烈搅拌下滴入250ml乙酸乙酯中。混合物在室温下保存一小时。上清液通过倾滗来除去。粗产物在真空(1mbar)下干燥。
实施例5
3-氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物向carba烟酰胺的转化
1g(2.16mmol)3-氨甲酰基1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物，0.242g(0.4mmol)ATP二钠盐，300mg MgCl2x6H2O(1.，45mmol)16URibosylkinase，1.45g(4.43mmol)肌酸磷酸和4.27kU肌酸激酶溶于25ml无菌水中。混合物在35℃孵育过夜。然后，添加2.42g(4mmol)ATP二钠盐、440mgMgCl2x6H2O(2.16mmol)和32U烟碱酰胺单核苷酸腺苷转移酶(NMN-AT)。混合物在35℃孵育过夜。然后将它加热到90℃5分钟，冷却后过滤。通过使用如WO 2007/012494中描述的离子交换层析进行纯化。
对于3-氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物，例如分别在实施例2或4中获得的，在HPLC MS/ESI负模式中发现了正确质量的carba NAD。
实施例6
1-(2氨基-嘌呤-6基)3硫代甲酰氨基吡啶氯化物和3-硫代氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物
使用如实施例1描述的相同的方法，硫代烟酰胺可以转化为1-(2氨基-嘌呤-6基)3硫代甲酰胺基吡啶氯化物，其然后通过实施例2描述的方法转化为3-硫代氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物。
实施例7
用于Zincke型盐形成的其他芳香族杂环
分别使用如实施例1和实施例3中描述的类似方法，与烟酰胺组合测试了不同的芳香族杂环，以获得适用于根据本发明的方法的Zincke盐。2-氨基-4-氯-嘧啶和1，4-二氯-6，7二甲氧基喹唑啉也可以转变为根据本发明的Zincke盐，类似于实施例2和4中显示的方法，这些Zincke盐此后可以与3-氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基 -4-羟基甲基-环戊基)-吡啶氯化物反应。

Claims (13)

1.一种合成N-取代的吡啶化合物的方法，包括步骤
a)提供根据下面的式(IV)-(VII)中任一个并且具有至少一个选自Cl、Br、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和三氟甲磺酸盐的抗衡离子的Zincke盐：
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，且
R2是NH2；
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，且
R2是NH2或Cl；
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，且
R2和R3独立地是O-C1-C3烷基或NH2；
其中
X是O或S，
R1是甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、NH2、N-二甲基、N-二乙基，且
R2和R3独立地是O-C1-C3烷基以及R7＝H或Cl；
b)使步骤(a)的Zincke盐与式(II)的伯胺反应：
其中式(II)的伯胺包含与-NH2部分结合的sp2或sp3碳原子，或者是肼、羟胺、磺酰肼或碳酰肼，
c)从而获得具有抗衡离子的式(III)的N-取代的吡啶化合物：
其中X、R1、所述抗衡离子和R6同上文定义。
2.根据权利要求1的方法，其中式II代表烷基胺、烯基胺、杂环烷基胺、芳基胺、杂芳基胺、氨基醇、氨基酸、呋喃糖基胺或环戊胺。
3.根据权利要求1的方法，其中根据式II的伯胺是3-氨基-5-羟基甲基-环戊烷-1，2-二醇。
4.根据权利要求1的方法，其中根据式II的伯胺是(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-1-氨基环戊烷。
5.根据权利要求1的方法，其中所述Zincke盐选自1-(2-氨基-嘌呤-6-基)-3-甲酰胺基吡啶氯化物、1-(4，6-二甲氧基-三嗪-2-基)-3-甲酰胺基吡啶氯化物和1-(2-氨基-嘌呤-6-基)-3-硫代甲酰氨基吡啶氯化物。
6.根据权利要求1的方法，其中R6是直链或分枝的C1-C20烷基；单-、双-或三环C3-C10烷基；直链或分枝的C3-C20烯基；具有连接到sp3碳原子的氨基基团的单-、双-或三环C5-C10烯-1-基；具有连接到sp3碳原子的氨基基团的直链或分枝的C3-C20炔基；包含选自O、NC1-C3烷基和保护的N的一个任选地取代的杂原子的C5-C6环烷基；C6-C14芳基；包含选自N、O、S或N-C1-C6烷基或保护的N的一个任选地取代的杂原子的C4-C13杂芳基部分。
7.根据权利要求1的方法，其中R6是环烷基。
8.根据权利要求1的方法，其中R6选自-OH、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NHC＝O芳基、-NHSO2芳基、-NHSO2-(C1-C6烷基)、-NHC＝O(C4-C13)杂芳基，该杂芳基包含选自N、O、S或N-(C1-C6)烷基或保护的N的一个任选取代的杂原子、-NHSO2、C4-C13杂芳基，该杂芳基包含选自N、O、S或N-烷基或保护的N的一个取代的杂原子，其中N由甲苯磺酰基-或boc-保护基团保护。
9.根据权利要求1的方法，其中所述Zincke盐是根据式V的Zincke盐，其中R1是NH2。
10.根据权利要求1的方法，其中X是O。
11.根据权利要求1的方法，其中X是S。
12.根据权利要求1的方法，所述方法还包括通过将2-氨基-4-氯-嘧啶或2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反应来形成Zincke盐的步骤。
13.根据权利要求1的方法，其中式III是3-氨甲酰基-1-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)吡啶氯化物。
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