CN102459175A - 用于治疗糖尿病的哌啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐,以及该杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法,以及含有这些化合物的药物组合物,及其在治疗由晚期糖基化终产物(AGE)的形成和累积所引起的疾病中的用途。本发明化合物用于治疗由AGE的形成和累积所引起的糖尿病和衰老相关并发症,例如神经病、肾病、微血管病、视网膜病变、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐,以及该杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法,以及含有这些化合物的药物组合物,及其在治疗由晚期糖基化终产物(Advanced Glycation endproduct,AGE)的形成和累积所引起的疾病中的用途。本发明化合物用于治疗由AGE的形成和累积所引起的糖尿病和衰老相关并发症,例如神经病、肾病、微血管病、视网膜病变、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)和皮肤病学病症。
背景技术
美拉德(Maillard)在1912年发现,还原糖(例如葡萄糖和核糖)与蛋白质反应形成褐色素。其它研究表明,这是一个不可逆的非酶促反应,它出现在包括所贮存食品在内的多个自然***中。美拉德反应分两个阶段发生,即早期和晚期。最初,蛋白质与葡萄糖反应形成稳定的阿马道来产物(Amadoriproduct),其随后交联形成晚期糖基化终产物(AGE)。在多数情况下,AGE的形成也伴随着蛋白质的褐变和荧光增加。
AGE在组织蛋白上的过度累积涉及到多种糖尿病后遗症和正常老化的发病机制(Bucala R等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90,6434-6438)。AGE在长寿命***和基质成分上的形成是胶原交联增加的主要原因,而胶原交联增加伴随着正常老化且在糖尿病情况下加速发生。AGE可激活细胞受体并引发多种病理生理反应(Vasan等人,Nature 1996;382:275-278)。
尤其在糖尿病患者体内,当血糖水平明显高于正常水平时,葡萄糖与多种蛋白(例如血红蛋白、晶状体蛋白和胶原蛋白)的反应引起AGE的形成,其反过来又是与糖尿病有关的大血管和微血管并发症(例如肾病、微血管病、神经病、视网膜病变和内皮功能紊乱)的原因。此外,多种生长因子(例如碱性成纤维细胞生长因子)的活性也受到损害。AGE产物不像组织内的正常蛋白,它具有较慢的转化和补给速率。业内报导,AGE产物实际上可引发复杂的免疫反应,涉及到晚期糖基化终产物受体(Receptor for Advanced Glycation EndProduct,RAGE)受体,以及引发多种没有被完整定义的免疫过程的活化。
循环的晚期糖基化终产物(AGE)也结合脂蛋白并延迟脂蛋白的清除。由于经由清道夫受体的摄取没有得到抑制,因此糖基化增加了经由炎症细胞吸收的脂蛋白的比例并降低了经由经典LDL受体由肝细胞吸收的比例。这促使形成动脉粥样化斑块并刺激炎症。高血糖症增加了氧化LDL和糖基化LDL的形成,这些是动脉粥样硬化和心脏血管性死亡的重要调节物(Veiraiah A.Angiology.2005Jul-Aug;56(4):431-8)。晚期糖基化也可促成普通人群中衰老相关的动脉粥样硬化的发展(Bucala R.等人,1994,Proc Natl Acad Sci,91,9441-9445)。
AGE的形成和累积与各种疾病之间的相关性已经在各种文献中给予了阐述。鉴于AGE形成的临床重要性,业内正采用多种方法来诊断、预防或破坏AGE在体内形成。
AGE的形成可通过与早期糖基化产物反应得到抑制,所述早期糖基化产物由靶蛋白与葡萄糖间的原始反应产生。业内认为,当抑制剂与早期糖基化产物间的反应表现出干扰由糖基化蛋白与额外蛋白材料形成交联的后期产物的后续反应时,发生所述抑制。习知化合物如氨基胍可通过此机制抑制AGE的形成。
基于阻断AGE在活体内的累积,已达成了若干个成功的治疗方法。一种方法如专利号为4,758,583的美国专利所例示的方法,该方法着眼于通过给药药剂(例如氨基胍及其相关化合物)作用于AGE的前体来抑制AGE的形成。
AGE在长寿命蛋白上的形成也与这些蛋白的交联有关。已证明,由AGE衍生的蛋白交联物可由化合物如N-苯基噻唑鎓溴(N-phenyl thiazolium bromide,PTB)切断,PTB与共价的AGE衍生的蛋白交联物反应并将其切断(Vasan等人,Nature 1996;382:275-278;美国专利US 5,853,703)。与由于作用机制的本质因而作用缓慢的氨基胍不同,组织内AGE含量减少的机制预期进行得比较迅速。
在对组织内、尤其是AGE水平已经累积到导致亚临床或者临床病理学的组织内的AGE水平进行控制的药理学方法中,已经证明给药逆转或裂解AGE的药剂是有成效的。如美国专利US 5,656,261和US 5,853,703中所述,其中揭示了在活体外和活体内逆转(或切断或裂解)AGE形成的药剂和方法。
TRC4149由于可降低AGE负载而成为一种新颖的AGE裂解剂,发现其在糖尿病伴发高血压的大鼠体内保护内皮和心脏功能(Pathak P等人,Eur Jr ofMed res;2008;13;388-398)。TRC4186是一种实验用AGE裂解剂,当在Ob-ZSFl动物模型中研究其对糖尿病性心肌病和肾病的效果时,其保护心脏功能并降低肾功能不全的严重程度(Joshi D等人,J Cardiovasc Pharmacol;2009;54(1);72-81)。业内发现,另一种名为“Alagabrium”的AGE裂解剂在两个后续2期临床研究中有效,一个旨在解决舒张性心力衰竭而另一个旨在解决收缩性高血压。Alagebrium对改善心脏功能和不受控制的收缩血压有效,尤其是严重受病症影响的患者(Bakris GL等人,Am J Hypertens;2004;17,23S-30S)。
因而,抑制AGE累积和/或裂解既成AGE的化合物在治疗应用中极为重要。
当前,业内认为,抑制AGE形成或者裂解已存在的AGE将有益于多种疾病,包括神经病、视网膜病变、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
晚期糖基化终产物(AGE)的形成与肾病间的相关性已在多个研究性出版物中得到确认。Beisswenger PJ等人(Diabetes;1995;44(7):824-29)已证实,在人类糖尿病受试者体内的AGE浓度与肾脏疾病的早期临床表现有关系。Makita等人(N Engl J Med.1991;325(12):836-42)已证实,AGE肽与肾功能不全的严重程度并行增长。上述引用文件清楚地表明,晚期糖基化终产物是糖尿病肾病的首要原因。
业内也证明,晚期糖基化终产物诱导血管内皮生长因子在视网膜缪勒(Muller)细胞中的表达,且因此可促使糖尿病视网膜病变情况下的眼内新生血管形成(Hirata C等人,Biochem Biophys Res Commun.1997;236(3):712-5)。
有研究已证明裂解AGE的药剂具有积极作用,例如在对与衰老相关的心血管并发症的研究中得到证明,这种心血管并发症是一种在实验性糖尿病病况下会加速的病况(Wolffenbuttel等人,Proc Natl Acad Sci 1998;95(8):4630-4)。
已提出将晚期糖基化终产物(AGE)作为与慢性心力衰竭(Chronic HeartFailure,CHF)的发生和发展相关的因子。因晚期糖基化终产物的交联导致血管和心肌僵硬,这是CHF发病机制的标志。另外,受体受到AGE的刺激可影响内皮功能和心肌钙摄取并且可使CHF的冠状动脉硬化永久化(Smith AJ等人,Ann N YAcad Sci.2008;1126;225-30)。
晚期糖基化也涉及阿兹海默氏症的病理学(Vitek MP等人,Proc Natl AcadSci 1994;91(11):4766-70)。
因而,阻断AGE形成或者裂解AGE的化合物可用来治疗与AGE有关的病症,例如神经病、视网膜病变、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
在PCT公布文本WO 01/25208和WO 02/085897中所引用的全部专利、专利申请和参考文献的全文均以引用方式并入本文中。在不一致的情况下,以本发明揭示的内容(包括定义)为准。所述申请即WO 01/25208和WO 02/085897揭示了包括季铵化(quarternized)衍生物在内的经取代的吡啶衍生物及其药用可接受的盐,其用来治疗由于AGE形成和累积所引起的疾病。
然而,观察到如WO 01/25208和WO 02/085897中所揭示的吡啶衍生物需要高载药量来达到所需要的血中浓度和/或在其靶位点呈现期望的暴露。
为了解决此类问题,业内习知的有多种方法。在这些方法当中,已知前药策略或方法可明显提高药物特性或者可克服药物的药学或药代动力学特性中的固有缺陷。业内有多种前药策略,这些前药策略在调节病况时为母体药物的再生例如形成盐、形成酯、形成共轭物或复合物、形成酰胺等提供了选择。
令人惊奇地,本发明的发明者发现,当给药少量的本发明化合物时,可达成本发明化合物的吡啶衍生物的期望血液浓度和/或在其靶组织位点的暴露,且与如WO 01/25208和WO 02/085897中所揭示的吡啶衍生物相比载药量明显降低。
发明内容
本发明的第一实施例提供一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐,以用于治疗糖尿病和衰老相关并发症且尤其用来治疗糖尿病的并发症,例如神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
本发明的另一实施例提供一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐,其呈现裂解和/或抑制AGE的活性。
本发明的再一实施例提供一种这类新的杂环化合物及其药用可接受的盐的制备方法,这些化合物呈现裂解和/或抑制AGE的活性。
本发明的又一实施例提供一种药物组合物,该药物组合物由一类新的杂环化合物及其药用可接受的盐及一种或多种药用可接受的赋形剂或用于制备该组合物时通常使用的其它介质组成。
本发明的再一实施例提供一种新的杂环化合物的药物组合物,其中所述组合物是耐酸组合物。
本发明的又一实施例提供一种治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的方法,其通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物来实现。
本发明的另一实施例提供一种治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的方法,其通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物来实现。
本发明的再一实施例提供一种治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的方法,其通过向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物并结合一种或多种其它AGE裂解剂/抑制剂和/或抗糖尿病药剂来实现。
本发明的又一实施例提供一种本发明化合物在制造用于治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的药剂中的用途。
本发明的再一实施例提供一种本发明化合物在制造用于治疗由AGE的形成和累积所引起的神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的药剂中的用途。
本发明的另一实施例提供一种本发明化合物在制造结合一种或多种其它AGE裂解剂/抑制剂和/或抗糖尿病药剂以用于治疗由AGE的形成和累积所引起的疾病病况的药剂中的用途。
本发明的再一实施例提供一种本发明化合物,通过给药治疗有效量的所述化合物以适于治疗由AGE的形成和累积所引起的神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症。
附图说明
图1为显示威斯塔(Wistar)大鼠体内的参照化合物T和编号100化合物的单一剂量药代动力学的曲线图;以及
图2为显示狗体内参照化合物T和编号100化合物的单一剂量药代动力学的曲线图。
具体实施方式
在一个实施例中,本发明提供一类新的式(I)的杂环化合物及其药用可接受的盐,
其中,含氮环中的虚线表示:
(a)(i)在C2-C3间和C5-C6间、或者(ii)在C2-C3间和C4-C5间、或者(iii)在C3-C4间和C5-C6间的两个双键,或者
(b)(i)在C2-C3间或者(ii)在C3-C4间或者(iii)在C4-C5间或者(iv)在C5-C6间的一个双键,或者
(c)不存在双键,即饱和的环***;
R1是-COR3或者具有下式的五元杂环;
G1和G2独立地为N、NH、NR12、S或者O以形成杂环***,该杂环***也可部分饱和或完全饱和;
G3是-(C1-C12)亚烷基-P或-(C1-C12)亚烷基,其中P是硫、氧或氮,且n为0或1;
Z是i)-CH2-C(O)-Rx或ii)Ry;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N=C(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)、-N(R7)N=C(R7)(R10)、-CH(R7)C(O)R8或具有下式之一的化合物:
Ry选自由下列组成的组:氢、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、CH2(CO)R13、CH2(CO)NHR14、CH2(CO)NR14R15和CH2(CO)OR13;
R2每次出现时为卤素、OR7、NO2、烷基、芳基、杂环基、甲酰基、氧代基(oxo)、-NR7R10、-N=C(R7)(R10)、-SR7、-SO2NH2、-SO2烷基、-SO2芳基、N=C(R14)(R15)、-NR14R15、-OR14、全卤代烷基、-O(CO)R14、-NH(CO)R14、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基或芳烷基;
m为0、1、2或3;
R3是-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有下式之一的化合物:
R4是-N(R7)R6O-、-N(R7)R6N(R7)-、-OR6O或-OR6N(R7)-,其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、芳基、杂环基、-COR7、SO2R7、-C(S)NHR7、-C(=NH)NHR7、-COR10、-C(O)NHR7
其中R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8是R7、OR7或NR7R10;
R9选自由下列组成的组:氢、烷基、芳基、杂环基、C(O)R10、-SO2R10、-C(S)NHR10、-C(=NH)NH(R10)和-C(O)NHR10;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
R11选自由下列组成的组:氢、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和化合物(m),
其中在R11中,一个或多个杂原子存在时独立地为O、N或S,且R11可选地经取代,其中取代基选自由卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基和肟组成的第一组或者选自由下列组成的第二组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环基烷基、全卤代杂环基烷基、杂环基、全卤代杂芳基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中选自所述第二组的取代基可选地经卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)和肟取代且可选独立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)、-(SO2)NH-或-NH(CO)-桥接;
R12和R13独立地选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤代杂环烷基、杂环基、全卤代杂环基、-CO烷基、-CO芳基、苯甲酰基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中所述组的成员可选地经R16取代;
R14和R15独立地选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基芳基、全卤代烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、全卤代环烷基、卤代杂环烷基、氰基杂环烷基、全卤代杂环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、全卤代芳基和全卤代杂环基,其中所述组的取代基可选地经R16取代;
R16选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)或肟;
限制条件是
(i)当R1是-C(O)R3时,则Z是-CH2-C(O)-Rx;
(ii)当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
本发明的这类新的杂环化合物及其药用可接受的盐中的一族尤其感兴趣的的具体化合物如下:
5-溴-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号1化合物);
2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)肼羧酸乙酯(编号2化合物);
2-[4-{[(3-{1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}-1H-吡唑-5-基)甲基]硫烷基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号3化合物);
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号4化合物);
2-{3-[5-苄基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号5化合物);
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号6化合物);
1-[2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号7化合物);
6-甲基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号8化合物);
1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号9化合物);
1,1′-{肼-1,2-二基双[羰基吡啶-3,1(4H)-二基(1-氧代乙烷-2,1-二基)]}二吡咯烷-2-羧酸二乙酯(编号10化合物);
3-{[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰基}-1,3-噻唑烷-4-羧酸乙酯(编号11化合物);
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号12化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号13化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号14化合物);
N-苯基-2-{3-[(2-苯基肼基)羰基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺(编号15化合物);
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-4-基}羰基)氨基]乙酯(编号16化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号17化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-[(三氟甲基)磺酰基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号18化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-苯基-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号19化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号20化合物);
N′-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号21化合物);
2-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}-N-苯基肼甲酰胺(编号22化合物);
2-[3-{[2-(苄基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺(编号23化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-4-碳酰肼(编号24化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-苯基-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号25化合物);
N′-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号26化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号27化合物);
苯甲酸2-({[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-4-基]羰基}氨基)乙酯(编号28化合物);
N-环丙基-2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]乙酰胺(编号29化合物);
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(5-硝基噻吩-2-基)乙酮(编号30化合物);
2-[3-{3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号31化合物);
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺(编号32化合物);
2,2′-[1H-吡唑-3,5-二基双(吡啶-3,1(4H)-二基)]双[1-(噻吩-2-基)乙酮](编号33化合物);
2-[3-(5-苄基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号34化合物);
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮(编号35化合物);
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号36化合物);
N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)吡啶-3-碳酰肼(编号37化合物);
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮(编号38化合物);
2-[3-(5-苄基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺(编号39化合物);
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮(编号40化合物);
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮(编号41化合物);
2-[3-(5-苄基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮(编号42化合物);
2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮(编号43化合物);
2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-N-环丙基乙酰胺(编号44化合物);
2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-苯基乙酮(编号45化合物);
2-[3-(5-苄基-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺(编号46化合物);
2-{3-[5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号47化合物);
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙酰胺(编号48化合物);
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮(编号49化合物);
2-[3-{1-环己基-5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(4-硝基噻吩-2-基)乙酮(编号50化合物);
2-{3-[3-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(4-硝基噻吩-2-基)乙酮(编号51化合物);
2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号52化合物);
2-[3-(3-苄基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(4-硝基噻吩-2-基)乙酮(编号53化合物);
N-环丙基-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺(编号54化合物);
1-苯基-2-[3-(苯基羰基)吡啶-1(4H)-基]乙酮(编号55化合物);
2-[3-{1-环己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺(编号56化合物);
1-(5-氯噻吩-2-基)-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮(编号57化合物);
2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-苯基乙酮(编号58化合物);
2-[3-{1-环己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号59化合物);
N-环丙基-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺(编号60化合物);
2-{3-[3-(2-环己基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号61化合物);
2-{3-[1-环己基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号62化合物);
1-[2-(2,5-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号63化合物);
1-(萘-2-基)-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮(编号64化合物);
1-苄基-3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氢吡啶(编号65化合物);
2-{3-[3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号66化合物);
1-苯基-2-{3-[3-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮(编号67化合物);
1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-{3-[3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮(编号68化合物);
1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-{3-[3-(3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮(编号69化合物);
3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢吡啶(编号70化合物);
1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-[3-{3-[(苯基硫烷基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]乙酮(编号71化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号72化合物);
2-[3-{3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号73化合物);
2-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(萘-2-基)乙酮(编号74化合物);
2-[3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-基)乙酰胺(编号75化合物);
2-[3-溴-5-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号76化合物);
2-[3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号77化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号78化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号79化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N-(4-氨磺酰基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号80化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号81化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸丙-2-基酯(编号82化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-(2-氧代丙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号83化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号84化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号85化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸丙-2-基酯(编号86化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(编号87化合物);
N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号88化合物);
N-丁基-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号89化合物);
1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸丁酯(编号90化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号91化合物);
1-(2-肼基-2-氧代乙基)-N-(2-羟基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号92化合物);
1-(2-肼基-2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号93化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸丁酯(编号94化合物);
N-丁基-1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号95化合物);
苯甲酸2-[({1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯(编号96化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号97化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号98化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号99化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号100化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号101化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-(苯基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号102化合物);
6-氯-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-(苯基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号103化合物);
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-4-基}羰基)氨基]乙酯(编号104化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-[(甲氧基羰基)氧基]乙酯(编号105化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-甲氧基乙酯(编号106化合物);
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯(编号107化合物);
N-苯基-2-[3-{[2-(苯基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰胺(编号108化合物);
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺(编号109化合物);
N-苯基-2-[4-{[2-(苯基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰胺(编号110化合物);
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-[(苯基羰基)氧基]乙酯(编号111化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号112化合物);
N′-(苄基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号113化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号114化合物);
N′-(3-环己基丙酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号115化合物);
2-[3-{[2-(3-环己基丙酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺(编号116化合物);
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯(编号117化合物);
苯甲酸2-({[1-(4-乙氧基-2,4-二氧代基丁基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)乙酯(编号118化合物);
1-[2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号119化合物);
1-[2-(2,5-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号120化合物);
2,2′-[肼-1,2-二基双(羰基吡啶-3,1(4H)-二基)]双(N-环丙基乙酰胺)(编号121化合物);
1-{1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}-4-苯基丁烷-1,3-二酮(编号122化合物);
1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号123化合物);
2,2′-[肼-1,2-二基双(羰基吡啶-3,1(4H)-二基)]双[N-(丙-2-基)乙酰胺](编号124化合物);
2-氯-N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)吡啶-3-碳酰肼(编号125化合物);
2-[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]-N-(丙-2-基)乙酰胺(编号126化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号127化合物);
1-[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]-4-苯基丁烷-1,3-二酮(编号128化合物);
2,2′-[肼-1,2-二基双(羰基吡啶-3,1(4H)-二基)]二乙酸(编号129化合物);
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号130化合物);
5-{[2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)肼基]羰基}吡啶-2-羧酸甲酯(编号131化合物);
2-[3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号132化合物);
1,3-双[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]脲(编号133化合物);
6-甲基-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号134化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(丙-2-基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号135化合物);
N,N′-双{1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}肼-1,2-二甲酰胺(编号136化合物);
2-[3-(5-苄基-1,2-噁唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号137化合物);
1-[2-(4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号138化合物);
1-{[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰基}脯氨酸乙酯(编号139化合物);
6-羟基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号140化合物);
2,6-二羟基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号141化合物);
N′-(甲基磺酰基)-6-氧代-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号142化合物);
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号143化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号144化合物);
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺(编号145化合物);
2-[3-({2-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺(编号146化合物);
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号147化合物);
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-羟基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号148化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号149化合物);
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号150化合物);
5-(4-甲氧基苯基)-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号151化合物);
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号152化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(噻吩-2-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号153化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号154化合物);
2-{3-[3-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号155化合物);
2-{3-[3-(4-甲基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-N-苯基乙酰胺(编号156化合物);
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号157化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺(编号158化合物);
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)哌啶-1-基]-N-苯基乙酰胺(编号159化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼(编号160化合物);
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-3-碳酰肼(编号161化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-碳酰肼(编号162化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼(编号163化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号164化合物);
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号165化合物);
{3-[5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}乙酸甲酯(编号166化合物);
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号167化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号168化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号169化合物);
N′-[(2Z)-2-(乙烯基硫烷基)丁-2-烯酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号170化合物);
N-(4-氯苯基)-2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基}羰基)肼甲酰胺(编号171化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号172化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号173化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号174化合物);
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号175化合物);
2-{5-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号176化合物);
{5-[5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸甲酯(编号177化合物);
2-{5-[3-(3-羟基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号178化合物);
2-{5-[5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺(编号179化合物);
2-{5-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺(编号180化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号181化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号182化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号183化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号184化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号185化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号186化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号187化合物);
2-{3-[3-(3-羟基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮(编号188化合物);
2-{3-[5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺(编号189化合物);
1-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号190化合物);
{5-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸乙酯(编号191化合物);
2-{5-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺(编号192化合物);
1-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼(编号193化合物);
1-{[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰基}脯氨酸甲酯(编号194化合物);
5-甲基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号195化合物);
6-甲氧基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号196化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-6-(吡咯烷-1-基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号197化合物);
6-氯-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号198化合物);
2-甲基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号199化合物);
2-(甲基硫烷基)-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号200化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯(编号201化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-乙氧基乙酯(编号202化合物);
4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基)苯基(编号203化合物);
4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑-3-基)苯基(编号204化合物);
4-甲氧基苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯(编号205化合物);
6-甲氧基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号206化合物);
及其药用可接受的盐。
在另一实施例中,本发明提供一类新的式(I)杂环化合物及其药用可接受的盐,
其中,含氮环中的虚线表示:
(a)(i)在C2-C3间和C5-C6间、或者(ii)在C2-C3间和C4-C5间、或者(iii)在C3-C4间和C5-C6间的两个双键,或者
(b)(i)在C2-C3间或者(ii)在C3-C4间或者(iii)在C4-C5间或者(iv)或者在C5-C6间的一个双键,或者
(c)不存在双键,即饱和的环***;
R1是-COR3或者具有下式的五元杂环;
G1和G2独立地为N、NH、NR12、S或O以形成杂环***,该杂环***可部分饱和或完全饱和;
G3是-(C1-C12)亚烷基-P或-(C1-C12)亚烷基,其中P是硫、氧或氮,且n为0或者1;
Z是i)-CH2-C(O)-Rx或ii)Ry;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)、-CH(R7)C(O)R8或具有下式之一的化合物:
Ry是直链或支链(C1-C12)烷基;
R2每次出现时为卤素、OR7、烷基、芳基、杂环基、氧代基或-SR7;
m为0或者1;
R3是-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有如上文所定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中之一的化合物;
R4是-N(R7)R6O-、-OR6O-或-OR6N(R7),其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、-COR7或COR10;
R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8选自R7、OR7或NR7R10;
R9选自由氢、芳基、杂环基、-C(O)R10、-SO2R10和C(O)NHR10组成的组;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
R11选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基和化合物(m),
其中在R11中,一个或多个杂原子存在时独立地为O、N或S,且R11可选地经取代,其中取代基选自由卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基和肟组成的第一组或者选自由下列组成的第二组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂环基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤代杂环烷基、杂环基、全卤代杂芳基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中来自所述第二组的取代基可选地经卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)和肟取代且可选独立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)、-(SO2)NH-或-NH(CO)-桥接;
R12和R13独立地选自由直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、芳基和杂环基组成的组,其中所述组的成员可选地经R16取代;
R14和R15独立地选自由直链或支链(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基、二环烷基、芳基和杂环基组成的组,其中所述组的取代基可选地经R16取代;
R16是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)或肟;
限制条件是
(i)当R1是-C(O)R3时,则Z是-CH2-C(O)-Rx;
(ii)当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
本发明另一实施例提供一类新的式(I)杂环化合物及其药用可接受的盐,
其中,含氮环中的虚线在C2-C3和C5-C6处具有双键;
R1是-COR3或者具有下式的五元杂环;
G1和G2独立地为N、NH、NR12、S或O以形成杂环***,该杂环***可部分饱和或完全饱和;
G3是-(C1-C12)亚烷基-P或-(C1-C12)亚烷基,其中P是硫、氧或氮,且n为0或者1;
Z是i)-CH2-C(O)-Rx或ii)Ry;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)、-CH(R7)C(O)R8或具有下式之一的化合物:
Ry是直链或支链(C1-C12)烷基;
R2每次出现时来自卤素、OR7、烷基、芳基、杂环基、氧代基或-SR7;
m为0或者1;
R3是-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有如上文所定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)之一的化合物;
R4是-N(R7)R6O-、-OR6O-或-OR6N(R7),其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、-COR7或COR10;
R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8是R7、OR7或NR7R10;
R9选自由氢、芳基、杂环基、-C(O)R10、-SO2R10和C(O)NHR10组成的组;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
R11选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基和化合物(m),
其中在R11中,一个或多个杂原子存在时独立地为O、N或S,且R11可选地经取代,其中取代基选自由卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基和肟组成的第一组或者选自由下列组成的第二组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂环基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤代杂环烷基、杂环基、全卤代杂芳基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中来自所述第二组的取代基可选地经卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)和肟取代且可选独立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)、-(SO2)NH-或-NH(CO)-桥接;
R12和R13独立地选自由直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、芳基和杂环基组成的组,其中所述组的成员可选地经R16取代;
R14和R15独立地选自由直链或支链(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基、二环烷基、芳基和杂环基组成的组,其中所述组的取代基可选地经R16取代;
R16是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)或肟;
限制条件是
(i)当R1是-C(O)R3时,则Z是-CH2-C(O)-Rx;
(ii)当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
在再一实施例中,本发明提供一类新的式(I)杂环化合物及其药用可接受的盐,
其中,含氮环中的虚线表示:
(a)在C2-C3间和C5-C6间的两个双键,或者
(b)(i)在C2-C3间、或者(ii)在C3-C4间、或者(iii)在C4-C5间的一个双键,或者
(c)不存在双键,即饱和的环***;
R1是-COR3;
Z是-CH2-C(O)-Rx;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)或CH(R7)C(O)R8;
R2是芳基且m为0或者1;
R3是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9;
R4是-N(R7)R6O-、-OR6O-或-OR6N(R7),其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、-COR7或COR10;
R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8是R7、OR7或NR7R10;
R9选自由氢、芳基、杂环基、-C(O)R10、-SO2R10和C(O)NHR10组成的组;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
限制条件是;
当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
在又一实施例中,本发明提供一种化合物,选自包括下列的组:
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号6化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号13化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号100化合物);
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯(编号107化合物);
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号143化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号144化合物);
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺(编号145化合物);
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号147化合物);
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-羟基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(编号148化合物);
5-(4-甲氧基苯基)-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号151化合物);
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺(编号158化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼(编号160化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-碳酰肼(编号162化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼(编号163化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号164化合物);
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号165化合物);
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号167化合物);
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号168化合物);
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号169化合物);
N-(4-氯苯基)-2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基}羰基)肼甲酰胺(编号171化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号172化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号173化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号174化合物);
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号181化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号182化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号183化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号184化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号185化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号186化合物);
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号187化合物);及其药用可接受的盐。
在又一实施例中,本发明提供化合物N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼及其药用可接受的盐。
定义:
在阐述本发明的上下文中(尤其在所附权利要求书的上下文中)词语“一(a和an)”和“所述(the)”以及类似指示词的使用应视为涵盖单数和复数两者,除非本文另有指定或者明显与上下文相矛盾。
本文所用术语“化合物”是指由本文所揭示的通式所涵盖的任何化合物。本文所述化合物可作为立体异构体、区域异构体、阻转异构体例如双键异构体(即,几何异构体)存在。因此,本文所展示的化学结构涵盖所阐释化合物的所有可能的立体异构体,包括立体异构体纯物质(例如,几何纯)和立体异构体混合物。化合物也可以以包括烯醇形式、酮形式及其混合物在内的多种互变异构体形式存在。因此,本文所展示的化学结构涵盖所阐释化合物的所有可能的互变异构体形式。所述化合物也包括经同位素标记的化合物,其中一个或多个原子具有与自然界中常见的原子质量不同的原子质量。可纳入本发明化合物的同位素的实例包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O。化合物可以以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式存在,包括水合形式。一般而言,化合物可经水合化或溶剂合化。某些化合物可表现出多态性(多晶型体),例如结晶或非结晶形式。一般而言,用于本文预期用途的所有物理形式意义都是等同的且涵盖在本发明的范围内。
术语“区域异构体”是一个为本领域的技术人员所习知的术语且在教科书(例如Organic Synthesis(“有机合成”),Smith,M.,(McGraw Hill)1994,第21页)中被定义,其将区域异构体定义为“具有相同实验式、但具有不同原子结合(不同连接性)的两个或多个分子”。
本文所用术语“阻转异构体”是指其中手性因素位于分子平面或轴上的立体异构体。
本文所用术语“多晶型体”是关于具有相同化学式、相同盐类型且具有相同形式的水合物/溶剂合物但具有不同结晶特性的化合物。
本文所用术语“水合物”是关于有一定数量水分子与分子结合的化合物。
本文所用术语“溶剂合物”是关于有一定数量溶剂分子与分子结合的化合物。
“药用可接受的盐”意指通过制备其无毒酸或碱加成盐而改进的化合物,且进一步是指包括该化合物和该盐的水合物在内的药用可接受的溶剂合物。药用可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机酸或有机酸加成盐;酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机加成盐;及诸如此类,以及包括一种或多种前述盐的组合。药用可接受的盐包括母体化合物的无毒盐和季铵盐,该母体化合物由例如无毒无机酸或有机酸所形成。举例而言,无毒酸盐包括那些衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸及诸如此类)的无毒酸盐;其它可接受的无机盐包括金属盐,例如钠盐、钾盐、铯盐及诸如此类;及碱土金属盐,例如钙盐、镁盐及诸如此类,以及包括一种或多种前述盐的组合。药用可接受的有机盐包括由例如下列有机酸所制备的盐:乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、癸酸盐、环己基氨基磺酸盐(Cyclomate)、葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)及诸如此类;有机胺盐,例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐及诸如此类;及氨基酸盐,例如精胺酸盐、天冬氨酸盐(asparginate)、谷氨酸盐及诸如此类;及包括一种或多种前述盐的组合。
本文所使用的“烷基”是指由碳-碳单键连接且具有1至8个连接在一起的碳原子的可选地经取代的烃基。烷基烃基可以是饱和或不饱和的直链、支链或环基团。取代基(若存在)是F、Cl、Br、I、N、S、O、羟基、环烷基、杂环基和芳基。在一个实施例中,存在不超过三个取代基。
本文所用术语“亚烷基”是指具有指定数量碳原子的可选地经取代的直链或支链的二价烃基,举例而言,本文所用术语“C1-C3亚烷基”和“C1-C6亚烷基”是指分别含有至少1个且至多3或6个碳原子的如上文所定义的亚烷基。取代基(若存在)是F、Cl、Br、I、N、S、O和芳基。
单独或与另一基团附带使用的术语“烯基”是指具有指定数量碳原子且未经取代或可选地经取代的不饱和(=)脂肪烃基团。举例而言,“C3-C6烯基”是指结构中含有3-6个碳的任何烯基。烯基可为直链或支链。
单独或与另一基团附带使用的术语“炔基”是指具有指定数量的碳原子且未经取代或可选地经取代的不饱和(≡)脂肪烃基。举例而言,“C3-C6炔基”是指结构中含有3-6个碳的任何炔基。炔基可为直链或支链。
“烷氧基”是指通过氧桥与母体分子部分连接的如上文所定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基及诸如此类。
“环烷基”是指具有指定数量的碳原子且未经取代或可选地经取代的饱和脂肪烃基。举例而言,“C3-C6环烷基”是指结构中含有3-6个碳的任何环烷基。
本文所用术语“环烯基”是指具有指定数量的碳原子且具有至多3个碳-碳双键的非芳香性单环碳环。“环烯基”包括作为实例的环戊烯基和环己烯基。
术语“芳基”是指一类芳香族基团,例如为6到10元单环或二环的环***,且可未经取代或经取代。代表性芳基可为苯基、萘基及诸如此类。当所述环经取代时,取代基选自由卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、烷基和烷氧基组成的组。
本文所用术语“杂环基”是指一类单环、二环或三环烃基,其为不饱和或完全饱和或部分饱和的环***,该环***含有一个或多个、优选地含有1-3个选自O、N或S的杂原子且优选地含有3-18个环原子,且可经取代或未经取代。术语“杂环基”也包括“杂芳基”部分。当所述环***经取代时,取代基选自由卤素(例如F、Cl、Br、I)、烷基、羟基、氨基、酯、硝基和烷氧基组成的组。
本文所用术语“卤代”或者“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团。
本文所用术语“二环烷基”是指其碳原子位于两个环中的烷基。实例包括十氢萘基、降莰烷基和二环[2.2.2]辛基。
本文所用术语“二环烯基”是指其碳原子位于两个环中的烯基。实例包括降莰烯基(norbornenyl)和5,6,7,8-八氢萘基。
除非另有说明,否则术语“全卤代烷基”意指经(2m′+1)个卤素原子取代的烷基,其中m′是烷基中碳原子的总数。
本文所用术语“硫代烷基”是指基团-S-烷基-,其中烷基如上文所定义。
本文中单独或组合使用的术语“硫代芳基”是指具有式“芳基-S-”的基团,其中术语“芳基”如上文所定义。
本文所述的所有取代基(R1、R2...)及其进一步取代基均可在任何杂原子或碳原子处与主结构连接以形成稳定的化合物。
本文所用术语“哺乳动物”意指人类或动物,例如猴子、灵长类、狗、猫、马、牛等。
在本发明说明书的上下文中,术语“治疗(treat或treatment)”也包括预防,除非明确指出不包括预防。在本发明的上下文中,术语“治疗(treat或treatment)”进一步涵盖给药治疗有效量的本发明化合物,以减轻急性或慢性的已有疾病状态或复发病况。该定义也涵盖预防复发病况的预防性治疗和慢性病症的持续治疗。
短语“治疗有效量”意指当对患者给药以治疗疾病时对于所述疾病足以达到治疗效果的化合物的量。“治疗有效量”应视化合物、给药模式、疾病及其严重程度和欲治疗患者的年龄、体重等有所变化。
在整个说明书和随附权利要求书中,应了解词语“包括(comprise和include)”及变化形式(例如“包括(comprises、comprising、includes、including)”为包含性解释,除非上下文需要其它说明。即,这些词语的使用可暗示包括未明确叙述的一个元素或多个元素。
如本文所指出的本发明化合物的命名法是根据ACD/Lab。AdvancedChemistry Development Inc.(高级化学发展有限公司)的ACD/Lab的NamePro-Version 12.0(命名Pro-12.0版本)。
药物组合物:
在本发明另一实施例中,提供一种药物组合物,其包括治疗有效量的一种或多种式(I)化合物及其药用可接受的盐与一种或多种药用赋形剂或适用于该目的的其它介质。尽管可单独或组合地给药治疗有效量的式(I)化合物(直接地不经任何调配),但常见措施是给药包括药用可接受的赋形剂和至少一种活性成分的呈药用剂型形式的化合物。这些剂型可通过多种路径给药,包括经口、局部、经皮、皮下、肌内、静脉内、鼻内、肺部、颊内、经舌下等。
经口组合物可呈固体或液体剂型的形式。固体剂型可包括小丸、小袋、药囊或者离散单元,例如锭剂、多颗粒单元、胶囊(软明胶和硬明胶)等。液体剂型可呈酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆等形式。上述药物组合物除活性成分以外也可含有赋形剂,例如稀释剂、崩解剂、粘结剂、增溶剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、螯合剂、碱化剂、稳定剂、矫味剂、甜味剂、着色剂等。一些适宜赋形剂的实例包括乳糖、纤维素及其衍生物,例如微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、磷酸二钙、甘露醇、淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、各种胶例如***胶、黄蓍胶、黄原胶、海藻酸盐(alginate)及其衍生物、山梨醇、右旋糖、木糖醇、硬脂酸镁、滑石粉、胶状二氧化硅、矿物油、甘油单硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、各种乳化剂例如聚乙二醇、脂肪酸山梨醇、酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙氧基脂肪酸单酯、二酯及其混合物。
碱化剂可以是一种或多种氨基酸、氨基酸酯、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、三异丙醇胺和药用可接受的酸的盐。其可以是一种或多种无机碱化剂,如碱金属和碱土金属的盐。
本文所述的缓冲剂包括(但不限于)乙酸钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠、富马酸钠、苹果酸钠、琥珀酸钠、氧化镁、氧化铝、二羟基碳酸铝钠、碱土金属的氢氧化物,例如氢氧化钙或氢氧化镁,且优选乙酸钠、碳酸氢钠或柠檬酸钠。
注射用的无菌组合物可根据常见的医药措施通过将活性物质溶解或悬浮在媒剂中来调配,媒剂例如注射用水、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇和其它二醇类、醇类、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油)或合成的脂肪媒剂(如油酸乙酯或诸如此类。可根据需要包含缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、润湿剂、络合剂(如纤维素衍生物、肽、多肽和环糊精)及诸如此类。
除立即释放的剂型以外,剂型也可使活性成分缓慢、延迟或可控地释放。
当然,达到治疗效果所需活性成分的量应根据特定化合物、给药路径、治疗的受试者和治疗的特定病症或疾病而不同。本发明化合物可经口或非经肠以0.001-1500mg/kg/天、0.01-1500mg/kg/天、0.1-1500mg/kg/天、最为优选地0.1-500mg/kg/天的剂量给药。以离散单元提供的锭剂或其它存在形式可方便地含有一定量的本发明化合物,其在此剂量或多个此剂量(例如含有1mg-1500mg、通常约1mg-500mg的单元)下有效。
在另一实施例中,本发明药物组合物是耐酸调配物,如本发明化合物的肠溶衣调配物或包括一种或多种缓冲剂和/或一种或多种碱化剂的药物组合物。
在再一实施例中,本发明的药物组合物是本发明化合物的快速溶解调配物,其包括一种或多种选自下列的增溶剂:表面活性剂(非离子、阴离子、阳离子型)、络合剂(环糊精)、亲水聚合物(纤维素聚合物、聚维酮、共聚维酮、NaCMC(羟甲基纤维素钠)等)、pH调节剂。快速溶解调配物可通过直接压制、干法制粒、湿法制粒、挤压、熔融制粒、固体分散、喷雾干燥、流化床制粒、热融挤压、共沉淀等来制备。
本发明化合物可作为唯一活性成分用于药剂中,也可与一种或多种其它活性药剂组合使用。此等其它活性药剂可以是其它根据本发明的化合物,或者它们可以是不同的治疗药剂,例如另外的AGE裂解剂/抑制剂、抗糖尿病药剂、抗肥胖剂、抗高血压或抗血脂异常剂或其它药用活性材料。
本发明另一实施例涉及制备式(I)化合物的方法。
给出以下反应方案-I来揭示本发明化合物的合成。
因此,本发明化合物可如下面的方案-I中所述来制备。
通式(I)的化合物包括(但不限于)通过中间体(II)、(III)和(IV)获得的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)化合物,其中R1、R2和Z均如上文所定义且X是卤素。
方案-I
试剂/条件:a)DMF,80℃;b)NaBH3CN、吡啶;或NADH、甲醇;c)H2、Pd/C、三乙醇胺(Tri-Ethanolamine,TEA)、MeOH;d)NaBH3CN、MeOH;e)KH2PO4缓冲剂;f)NaBH4、MeOH。
式(II)和(III)化合物可通过商业途径购得或者可由先前技术中所习知的方法制备。
a)使用与WO/01/25209A1中所述类似的条件使式(II)化合物与适宜的式(III)卤化物反应,以得到式(IV)化合物。
b)式(Ia)化合物是通过在适宜溶剂***中用适宜的还原剂(如氰基硼氢化钠)还原式(IV)化合物来制备,适宜溶剂***是例如吡啶、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、2,6-卢剔啶、2-氯吡啶、4-甲氧基吡啶、二氯甲烷、二甘醇二甲醚、喹啉、二甲亚砜、环丁砜、2-甲氧基乙醇、二甲基乙酰胺、或1,2-二甲氧基乙烷(1,2-Dimethoxy Ethane,DME)与一种或多种选自包括二噁烷、吡啶、硝基甲烷、水或DMF的组的溶剂的组合。
式(Ia)化合物也可通过在适宜溶剂(例如甲醇)中用烟酰胺腺嘌呤二核苷氢(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Hydrogen,NADH)还原式(IV)化合物来制备。
在再一方式中,式(Ia)化合物也可通过在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠)存在下在适宜溶剂(例如二氯甲烷)中用连二亚硫酸钠还原式(IV)化合物来制备。
“此外,制备本发明式(Ia)1,4-二氢吡啶的方法基于以下事实:可使用上文提及的还原试剂或其它习知还原剂(例如四氢硼酸锂、四丁基氰基硼烷化铵、三仲丁基硼氢化锂(Selectride))根据不同反应条件(例如时间、温度和溶剂)实施还原。在某些条件下,还原较长时间可得到不同的经取代的四氢吡啶或哌啶。”
另外,式(Ia)1,4-二氢吡啶化合物也通过业内习知的技术进行纯化,例如从适宜溶剂(例如乙腈、硝基甲烷、二噁烷:异丙醇:1,2-二甲氧基乙烷等)结晶。
c)式(Ib)化合物是通过在适宜溶剂(如甲醇)中催化氢化式(IV)化合物来制备。
d)式(Ic)、(Id)和(Ie)化合物是通过在适宜溶剂(如甲醇)中用还原剂如氰基硼氢化钠还原式(IV)化合物来制备。
e)式(If)化合物是通过式(Ia)化合物与磷酸盐缓冲剂反应来制备,式(If)化合物可进一步转化为相应的甲基衍生物。
f)式(Ig)化合物是通过在适宜溶剂(例如甲醇)中用适宜还原剂(例如硼氢化钠)还原式(IV)化合物来制备。
本领域技术人员借助上文所描述的一般合成方案知道如何通过对含有不同取代基的经适当改进的起始材料进行替换以制备本发明期望的化合物。
本发明化合物可具有手性中心且作为外消旋异构体、外消旋混合物及作为单独的非对映异构体或对映异构体存在,且所有的异构体形式均纳入本发明。因此,当化合物为手性时,将基本上不含另一个异构体的单独的对映异构体纳入本发明范围内;进一步将两种对映异构体的所有混合物纳入本发明范围内。
然而,不应将本发明新颖化合物解释为本发明的唯一种类,且本发明化合物或其部分的任何组合自身均可作为一个种类。
本发明新颖化合物是根据如上文所述的方案-I的步骤使用适当材料来制备的,且进一步由以下具体实例来例示。这些实例不应认为也不应解释为限制本发明的范围。
实例:
实例1:
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号100化合物)的制备
方法-1
在-10℃至0℃下于氮气气氛下分批向吡啶、3-[[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基]-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]、存于吡啶(1000ml)中的氯化物(200gm,0.53摩尔)的搅拌悬浮液中添加氰基硼氢化钠(40gm,0.64摩尔)。将所得反应混合物在25-30℃下搅拌2小时。对分离的固体进行过滤并吸干。将固体溶于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层且用硫酸钠干燥并蒸发掉二氯甲烷。对分离的固体进行过滤,用二氯甲烷洗涤并在真空下于50℃-55℃下干燥以得到呈黄色固体的期望产物(20gm)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ9.36(s,1H),9.12(s,1H),8.08-8.07(d,1H),8.00-7.99(d,1H),7.30-7.28(t,1H),7.00(s,1H),5.88-5.86(d,1H),4.77(s,2H),4.68-4.64(m,1H),3.03(s,2H),2.89(s,3H)
13C NMR(DMSO-d6)δ21.68,39.74,58.46,97.84,102.19,129.14,130.40,133.79,135.53,140.39,141.09,167.34,189.29
ESMS(m/z):342(M+1)
方法-2
步骤-1:3-羧基-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶盐酸盐的制备
向存于二甲基甲酰胺(50ml)中的烟酸(5.0gm,0.040摩尔)的搅拌溶液中添加2-α-氯乙酰基噻吩(8.0gm,0.05摩尔)并将反应混合物搅拌14小时、并在80℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至25-28℃。将***添加至混合物中并对分离的固体进行过滤。用甲醇和乙酸乙酯的混合物纯化粗产物以提供4.2g呈固体的期望产物。
步骤-2:1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在-10℃至0℃下于氮气气氛下分批向存于吡啶(50ml)中的3-羧基-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶盐酸盐(4.2gm,0.017摩尔)的搅拌悬浮液中添加氰基硼氢化钠(2.0gm,0.032摩尔)。将反应混合物在25-30℃下搅拌2小时。对分离的固体进行过滤并吸干。将固体溶于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层且用硫酸钠干燥并蒸发掉二氯甲烷。对分离的固体进行过滤且用二氯甲烷洗涤并在真空下于50-55℃下干燥以得到呈微黄色固体的期望产物(0.8gm)。
步骤-3:N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号100化合物)的制备
在0℃下向存于二氯甲烷(20ml)中的1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(0.5gm,0.002摩尔)的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.462gm,0.0024摩尔)随后添加1-羟基苯并***(0.27gm,0.002摩尔)和三乙胺(0.85ml,0.006摩尔)并将反应混合物搅拌30分钟。向上述溶液中添加甲烷磺酰肼(0.231gm,0.0021摩尔)并将反应混合物搅拌8小时。随后将水(20ml)添加至反应混合物中且用饱和的碳酸氢钠溶液(2x 20ml)洗涤并最后用水(20ml)洗涤。用硫酸钠干燥二氯甲烷层并在真空下蒸发以得到粗产物,在硅胶上使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂对粗产物实施纯化以得到0.1gm呈固体的期望产物。
在对所得固体产物表征后,光谱分析表明得到作为混合物含有其它杂质的期望化合物。
实例2:
制备N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(编号100化合物)的替代方法
在-10℃至0℃下向1,2-二甲氧基乙烷(600ml)和吡啶、3-[[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基]-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]氯化物(120gm,0.32摩尔)的搅拌***液中添加氰基硼氢化钠(30gm,0.48摩尔)并在环境温度下搅拌2-3小时。过滤所得粗产物并用水洗涤。将粗产物在水∶乙醇(1∶1)中搅拌1小时并过滤。将粗产物在真空下于55℃下干燥15小时以得到期望产物(61gm)。
通过在乙腈中重结晶进一步纯化粗产物(3gm)以得到标题产物(1.6gm)。
实例3:
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号183化合物)的制备
在室温下于氮气气氛下向存于甲醇(25ml)中的10%Pd/C(1g,20%w/w)的混合物中添加三乙胺(0.47ml,3.18mmol)。随后将吡啶、3-[[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基]-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]氯化物(1g,2.65mmol)分批添加至上述混合物中。施加氢气氛(50mbar)并在室温下继续反应50小时。将反应混合物通过Hyflow进行过滤,蒸馏滤液,并将残余物悬浮在水中。过滤上述所得的固体并在真空下干燥。使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂通过硅胶柱色谱进一步纯化上述所得的粗产物以得到黄色固体产物(0.18g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.78(2H,s),2.18(2H,s),2.88(3H,s),3.11(2H,s),4.73(2H,s),7.30(2H,s),8.00-8.07(2H,m),8.93(1H,s),9.17(1H,s)
13C NMR(DMSO-d6)δ19.62,21.05,39.96,46.70,60.76,95.35,129.13,133.74,135.45,141.33,144.77,167.75,189.88
ESMS(m/z)344(M+1)
实例4:
在室温下分批向存于甲醇(25ml)中的吡啶、3-[[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基]-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]氯化物(2gm,5.3mmol)的悬浮液中添加氰基硼氢化钠(0.492g,7.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中并由乙酸乙酯萃取。通过硅胶柱色谱在乙酸乙酯和己烷混合物中进一步纯化上述所得的粗产物。分离得到以下三种化合物。
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼(编号184化合物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39-1.51(2H,m),1.63-1.74(2H,m),2.18(1H,m),2.32(1H,m),2.50(1H,m,与溶剂峰部分重叠),2.76-2.83(2H,m),2.88(3H,s),3.72(2H,s),7.24(1H,s),7.99-8.03(2H,m),9.38(1H,s),10.19(1H,s)
ESMS(m/z)344(M-1),346(M+1)
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号185化合物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(2H,m),2.64(2H,t),2.91(3H,s),3.22(2H,bs),3.87(2H,s),6.70(1H,bs),7.23(1H,m),7.98-8.03(2H,m),9.39(1H,s),10.18(1H,s)
13C NMR(DMSO-d6)δ25.76,40.60,48.67,50.96,64.06,128.66,130.33,132.64,133.75,135.17,142.04,166.02,190.81
ESMS(m/z)342(M-1),344(M+1)
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号186化合物)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.76-2.81(1H,m),2.85-2.86(m,1H),2.89(3H,s),3.01-3.11(2H,m),3.15-3.20(1H,m),3.88(2H,d),5.70(1H,dd),5.83(1H,dd),7.24(1H,t),8.03(2H,dd),9.42(1H,d),10.22(1H,d)
ESMS(m/z)342(M-1),344(M+1)
实例5:
6-羟基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号140化合物)的制备
在室温下将N’-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼(2g,5.86mmol)在新鲜制备的KH2PO4缓冲剂(5.44gm存于200ml水中)中搅拌8天。用碳酸氢钠使反应混合物碱化并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层并在真空下浓缩。使用Waters(沃特世)自动纯化***(制备型HPLC***)纯化粗产物以得到0.25g呈白色固体的标题产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.62(1H,m),1.75-1.82(1H,m),2.07-2.18(1H,m),2.25-2.32(1H,m),2.89(3H,s),4.65-4.92(3H,m),5.77(1H,d),7.20(1H,s),7.29(1H,t),8.02(1H,d),8.06(1H,d),8.99(1H,bs),9.34(1H,s)
13C NMR(DMSO-d6)δ15.21,28.03,39.75,57.73,77.12,97.05,129.09,133.59,135.36,141.35,142.74,167.44,190.01
ESMS(m/z)-360(M+1)
实例6:
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼(编号187化合物)的制备
在室温下分批向存于甲醇(25ml)中的吡啶、3-[[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基]-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]氯化物(2g,5.3mmol)的悬浮液中添加硼氢化钠(0.251g,6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。通过硅胶柱色谱在乙酸乙酯和己烷混合物中进一步纯化上述所得的粗产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(2H,m),2.64(4H,m),2.92(3H,s),3.20(2H,s),5.00(1H,q),5.51(1H,d),6.67(1H,s),6.94-6.98(2H,m),7.36(1H,d),9.39(1H,s),10.14(1H,s)
13CNMR(DMSO-d6)δ25.64,40.64,49.30,51.85,65.92,66.64,123.40,124.50,126.67,130.35,132.95,149.07,166.02
ESMS(m/z)-346(M+)344(M-1)
以下本发明的代表性化合物采用与上文所述类似的合成路径来制备:
表-1
药物组合物的实例:
实例7:含有HP β环糊精的溶液调配物
组成:
表-2
过程:
a)将化合物通过添加1N NaOH溶于水中并另外将HP β环糊精单独溶于水中。
b)将HP β环糊精溶液添加至化合物溶液中并用1N HCl将pH调节至7.5。用水补足体积。
实例8:不耐酸的液体调配物
组成:
表-3
过程:
将编号100化合物溶于PEG400中并用纯化的水补足体积。
实例9:耐酸液体调配物
组成:
表-4
过程:
将化合物悬浮于Cremophor RH40和碳酸氢钠存于0.5%W/V CMC钠溶液的溶液中。用0.5%W/V CMC钠溶液补足体积。
不耐酸和耐酸调配物的PK特征
在雄性威斯塔(Wistar)大鼠(280-300gm,对于不耐酸调配物n=4且对于耐酸调配物n=5)体内以剂量10mg/kg经口给药后对编号100化合物的不耐酸和耐酸调配物的单一剂量药代动力学进行研究。在选定时间点从经颈静脉插管的动物连续获得血样且血浆中编号100化合物的浓度由LC-MS/MS(液相色谱-质谱联用/质谱)测定。同时也测定参照化合物-T的浓度。使用WinNonlin 5.2进行非室模型药代动力学(Non-compartmental pharmacokinetic)分析。结果在下文提及:
表-5
给药耐酸调配物后编号100化合物和参照化合物-T的最大血浆浓度和相应的AUC0-t比不耐酸调配物高。
实例10:快速溶解肠溶衣锭剂组合物:
表-6
将化合物、MCC和葡甲胺混合在一起并与含有Cremophor RH 40的热熔PEG6000一起制粒。随后使所得颗粒与交联羧甲纤维素钠混合并用硬脂酸镁润滑。随后将混合物压制成锭剂。随后用包底衣和肠溶衣组合物给锭剂包衣。
生物活性:
活体外预防晚期糖基化终产物(AGE)的累积:
当在还原糖存在下培育时,蛋白质会经历非酶促糖基化(称为美拉德反应)以形成呈现特征荧光光谱的晚期糖基化终产物(AGE),所述特征荧光光谱可用来检测AGE的形成。在测试化合物存在下荧光强度的降低是测试化合物能够预防晚期糖基化终产物累积的指示。
在无菌条件下将牛血清蛋白与单独的核糖,及与核糖和不同浓度的下列化合物一起培育一周。培育阶段结束时,分别在355nm的激发波长和460nm的发射波长下测量样品的荧光强度。将测试化合物的结果表示为AGE累积百分比,将单独与核糖培育情况下的AGE形成的程度视为100%。
表7:
+表示0-10%;++表示11-20%;+++表示21-30%;++++表示>30%
活体外抑制AGE-LDL形成
在与CuCl2一起培育情况下,使低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)经历金属催化氧化,以形成呈现特征荧光光谱的丙二醛(Malondialdehyde,MDA)-赖氨酸加合物。在测试化合物存在下荧光强度的降低是测试化合物能够预防脂质过氧化的指示。
在下列化合物存在和不存在情况下,在37℃下于磷酸缓冲盐溶液中将低密度脂蛋白(LDL)与CuCl2一起培育。MDA-赖氨酸加合物的形成通过分别在355nm的激发波长和460nm的发射波长下测量荧光强度来定量。将结果表示为MDA-赖氨酸加合物累积百分比,将单独与CuCl2一起培育情况下MDA-赖氨酸加合物的形成程度视为100%。
表8:
+表示0-10%;++表示11-20%;+++表示21-30%;++++表示>30%
概述
本发明化合物已证实了预防AGE累积以及预防AGE-LDL累积的能力,如表7和8中所示。
关于参照化合物-T和编号100化合物在威斯塔大鼠体内的口服药代动力学的概述:
在雄性威斯塔大鼠(280-300gm,n=5)体内以剂量10mg/kg经口给药后对参照化合物-T(3-((2-(甲基磺酰基)肼基)羰基)-1-(2-氧代-2-噻吩基乙基)吡啶盐酸盐)和编号100化合物的单一剂量药代动力学进行研究。在选定时间点从经颈静脉插管的动物连续获得血样,且血浆中参照化合物-T和编号100化合物的浓度由LC-MS/MS测定。使用WinNonlin 5.2实施非室模型药代动力学分析。两种化合物均被迅速吸收。经口给药编号100化合物后也同时监测血浆样品中的参照化合物。药代动力学数据在下文以表格和附图形式(表-9和图1)示出:
表-9.
观察:给药编号100化合物后,转化的参照化合物的最大血浆浓度(Cmax)是给药参照化合物的9倍且相应地AUC(0-8hr)是6.9倍。
关于狗体内参照化合物-T和编号100化合物的经口药代动力学的概述:
在雄性狗(对于参照化合物n=2且对于编号100化合物n=3)体内以剂量15mg/kg经口给药后对参照化合物-T(即3-((2-(甲基磺酰基)肼基)羰基)-1-(2-氧代-2-噻吩基乙基)吡啶盐酸盐)和编号100化合物的单一剂量药代动力学进行研究。在选定时间点从头部静脉连续获得血样,且血浆中参照化合物-T和编号100化合物的浓度由LC-MS/MS测定。使用WinNonlin 5.2实施非室模型药代动力学分析。经口给药编号100化合物后也同时监测血浆样品中的参照化合物。药代动力学数据在下文以表格和附图形式(表-10和图2)示出:
表-10.
观察:给药编号100化合物后,转化的参照化合物的最大血浆浓度是给药参照化合物的约3.6倍且相应地AUC(0-24hr)是3.5倍。
本发明化合物的组织分布:
将参照化合物-T(即3-((2-(甲基磺酰基)肼基)羰基)-1-(2-氧代-2-噻吩基乙基)吡啶盐酸盐)和编号100化合物对雄性和雌性威斯塔大鼠(n=3)经腹膜内路径以100mg/kg的剂量水平每天两次持续14天给药。第15天时,在早晨给药0.5小时和6小时后收获选定组织用于分析参照化合物-T。考虑用于分析的组织是肝、肾、心脏、脑和大动脉。使用LC-MS/MS方法分析组织的匀浆样品。数据在下表-11中示出:
表-11
NE=不可评价
观察:0.5小时的组织分布数据揭示,心脏、脑和大动脉具有较高的比值(>1),即给药编号100化合物后可利用的参照化合物较多。在随后的时间点即在6小时时,该比值在包括肝和肾在内的大部分器官内较高。此观察表明,编号100化合物在组织区室内的分布有可能提高并在随后转化为参照化合物。在稍后时间点的可利用性表明,编号100化合物在组织/器官水平上具有对于参照化合物较长的暴露时间。
参照化合物在血管内和组织区室内生物利用性的提高解决了参照化合物当前遇到的限制,即在血管和在组织区室(其也是重要的作用位点)内相对较差的生物利用性。
Claims (16)
1.一种N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼及其药用可接受的盐。
2.一种式(I)化合物及其药用可接受的盐;
其中,含氮环中的虚线表示:
(a)(i)在C2-C3间和C5-C6间、或者(ii)在C2-C3间和C4-C5间、或者(iii)在C3-C4间和C5-C6间的两个双键,或者
(b)(i)在C2-C3间、或者(ii)在C3-C4间、或者(iii)在C4-C5间、或者(iv)在C5-C6间的一个双键,或者
(c)不存在双键,即饱和的环***;
R1是-COR3或具有下式的五元杂环;
G1和G2独立地为N、NH、NR12、S或者O以形成杂环***,该杂环***部分饱和或完全饱和;
G3是-(C1-C12)亚烷基-P或-(C1-C12)亚烷基,其中P是硫、氧或氮,且n为0或者1;
Z是i)-CH2-C(O)-Rx或ii)Ry;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N=C(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)、-N(R7)N=C(R7)(R10)、-CH(R7)C(O)R8或具有下式之一的化合物:
Ry选自由下列组成的组:氢、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、CH2(CO)R13、CH2(CO)NHR14、CH2(CO)NR14R15和CH2(CO)OR13;
R2每次出现时为卤素、OR7、NO2、烷基、芳基、杂环基、甲酰基、氧代基、-NR7R10、-N=C(R7)(R10)、-SR7、-SO2NH2、-SO2烷基、-SO2芳基、N=C(R14)(R15)、-NR14R15、-OR14、全卤代烷基、-O(CO)R14、-NH(CO)R14、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基或芳烷基;
m为0、1、2或3;
R3是-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有下式之一的化合物:
R4是-N(R7)R6O-、-N(R7)R6N(R7)-、OR6O或-OR6N(R7)-,其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、芳基、杂环基、-COR7、SO2R7、-C(S)NHR7、-C(=NH)NHR7、-COR10、-C(O)NHR7或
其中R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8是R7、OR7或NR7R10;
R9选自由氢、烷基、芳基、杂环基、C(O)R10、-SO2R10、-C(S)NHR10、-C(=NH)NH(R10)和-C(O)NHR10组成的组;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
R11选自由下列组成的组:氢、直链或支链(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂环基和化合物(m),
其中在R11中,一个或多个杂原子存在时独立地为O、N或S,且R11可选地经取代,其中取代基选自由卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基和肟组成的第一组或者选自由下列组成的第二组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环基烷基、全卤代杂环基烷基、杂环基、全卤代杂芳基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中来自该第二组的取代基可选地经卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)和肟取代且可选独立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)、-(SO2)NH-或者-NH(CO)-桥接;
R12和R13独立地选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤代杂环烷基、杂环基、全卤代杂环基、-CO烷基、-CO芳基、苯甲酰基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中该组的成员可选地经R16取代;
R14和R15独立地选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C12)烷基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基芳基、全卤代烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C7)环烷基、全卤代环烷基、卤代杂环烷基、氰基杂环烷基、全卤代杂环烷基、(C5-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、全卤代芳基和全卤代杂环基,其中该组的取代基可选地经R16取代;
R16是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)或肟;
限制条件是
(i)当R1是-C(O)R3时,则Z是-CH2-C(O)-Rx;
(ii)当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物,
其特征在于,含氮环中的虚线表示:
(a)(i)在C2-C3间和C5-C6间、或者(ii)在C2-C3间和C4-C5间、或者(iii)在C3-C4间和C5-C6间的两个双键,或者
(b)(i)在C2-C3间、或者(ii)在C3-C4间、或者(iii)在C4-C5间、或者(iv)在C5-C6间的一个双键,或者
(c)不存在双键,即饱和的环***;
R1是-COR3或具有下式的五元杂环;
G1和G2独立地为N、NH、NR12、S或O以形成杂环***,该杂环***为部分饱和或者完全饱和;
G3是-(C1-C12)亚烷基-P或者-(C1-C12)亚烷基,其中P是硫、氧或氮,且n为0或者1;
Z是i)-CH2-C(O)-Rx或ii)Ry;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)、-CH(R7)C(O)R8或具有下式之一的化合物:
Ry是直链或支链(C1-C12)烷基;
R2每次出现时为卤素、OR7、烷基、芳基、杂环基、氧代基或-SR7;
m为0或1;
R3是-R4-R5、-N(R7)N(R7)R9或具有式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中之一的化合物;
R4是-N(R7)R6O-、-OR6O-或-OR6N(R7),其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、-COR7或COR10;
R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8是R7、OR7或NR7R10;
R9选自由氢、芳基、杂环基、-C(O)R10、-SO2R10和C(O)NHR10组成的组;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
R11选自由下列组成的组:直链或支链(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基和化合物(m),
其中在R11中,一个或多个杂原子存在时独立地为O、N或S,且R11可选地经取代,其中取代基选自由卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基和肟组成的第一组或者选自由下列组成的第二组:直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、全卤代烷基、全卤代环烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烷基杂环基、芳烷氧基烷基、全卤代芳基、烷基杂环烷基、杂环烷基、全卤代杂环烷基、杂环基、全卤代杂芳基、烷氧基烷基、硫代烷基和硫代芳基,其中来自该第二组的取代基可选地经卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)和肟取代且可选独立地由-CO、-(CO)O-、-(CO)NH-、-NH-、-NR14-、-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)、-(SO2)NH-或-NH(CO)-桥接;
R12和R13独立地选自由直链或支链(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、烷基环烷基、芳基和杂环基组成的组,其中该组的成员可选地经R16取代;
R14和R15独立地选自由直链或支链(C1-C12)烷基、(C3-C7)环烷基、二环烷基、芳基和杂环基组成的组,其中所述组的取代基可选地经R16取代;
R16是卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氧代基、全卤代烷基(C1-C6)或肟;
限制条件是
(i)当R1是-C(O)R3时,则Z是-CH2-C(O)-Rx;
(ii)当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
4.根据权利要求3所述的化合物,其特征在于,式(I)的含氮环在C2-C3和C5-C6处具有双键。
5.根据权利要求2所述的化合物,
其特征在于,所述含氮环中的虚线表示:
(a)在C2-C3和C5-C6处的两个双键,或者
(b)(i)在C2-C3间、或者(ii)在C3-C4间、或者(iii)在C4-C5间的一个双键,或者
(c)不存在双键,即饱和的环***;
R1是-COR3;
Z是-CH2-C(O)-Rx;
Rx是R7、OR7、-N(R7)(R10)、-N(R7)N(R7)(R10)或CH(R7)C(O)R8;
R2是芳基且m为0或1;
R3是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9;
R4是-N(R7)R6O-、-OR6O-或-OR6N(R7),其中R6是亚烷基;
R5是氢、烷基、-COR7或COR10;
R7是H、烷基、芳基或杂环基;
R8选自R7、OR7或NR7R10;
R9选自由氢、芳基、杂环基、-C(O)R10、-SO2R10和C(O)NHR10组成的组;
R10选自由H、烷基、烷氧基、芳基和杂环基组成的组;
限制条件是;
当Z是-CH2-C(O)-Rx且Rx是OR7时,则R7不为氢。
6.根据权利要求2所述的化合物,其特征在于,该化合物选自由下列组成的组:
5-溴-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)肼羧酸乙酯;
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[5-苄基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
6-甲基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1,1’-{肼-1,2-二基双[羰基吡啶-3,1(4H)-二基(1-氧代乙烷-2,1-二基)]}二吡咯烷-2-羧酸二乙酯;
3-{[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰基}-1,3-噻唑烷-4-羧酸乙酯;
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(4-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N-苯基-2-{3-[(2-苯基肼基)羰基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-硝基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-[(三氟甲基)磺酰基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-苯基-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}-N-苯基肼甲酰胺;
2-[3-{[2-(苄基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-苯基-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N-环丙基-2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]乙酰胺;
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(5-硝基噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-{3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺;
2,2’-[1H-吡唑-3,5-二基双(吡啶-3,1(4H)-二基)]双[1-(噻吩-2-基)乙酮];
2-[3-(5-苄基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)吡啶-3-碳酰肼;
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮;
2-[3-(5-苄基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺;
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮;
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(5-苄基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮;
2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-N-环丙基乙酰胺;
2-{3-[5-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-苯基乙酮;
2-[3-(5-苄基-1-环己基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺;
2-{3-[5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(5-苄基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-N-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)乙酰胺;
2-[3-{5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-苯基乙酮;
2-[3-{1-环己基-5-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(4-硝基噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[3-(2-环己基乙基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(4-硝基噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(3-苄基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(4-硝基噻吩-2-基)乙酮;
N-环丙基-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺;
2-[3-{1-环己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-N-环丙基乙酰胺;
1-(5-氯噻吩-2-基)-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮;
2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-苯基乙酮;
2-[3-{1-环己基-3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
N-环丙基-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺;
2-{3-[3-(2-环己基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[1-环己基-3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
1-(萘-2-基)-2-{3-[3-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮;
1-苄基-3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氢吡啶;
2-{3-[3-(萘-1-基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
1-苯基-2-{3-[3-(噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮;
1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-{3-[3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮;
1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-{3-[3-(3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}乙酮;
3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1,4-二氢吡啶;
1-(5-甲基噻吩-2-基)-2-[3-{3-[(苯基硫烷基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]乙酮;
N-(2-羟基乙基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
2-[3-{3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-1H-吡唑-5-基}吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(萘-2-基)乙酮;
2-[3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-N-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-基)乙酰胺;
2-[3-溴-5-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-[3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-{[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(2-羟基乙基)-1-(2-氧代丙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
1-(2-肼基-2-氧代乙基)-N-(2-羟基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
1-(2-肼基-2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
苯甲酸2-[({1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-(吡啶-2-基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-(苯基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
6-氯-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-N′-(苯基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-[(甲氧基羰基)氧基]乙酯;
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-甲氧基乙酯;
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯;
N-苯基-2-[3-{[2-(苯基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰胺;
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺;
1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-[(苯基羰基)氧基]乙酯;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(苄基磺酰基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
N′-(3-环己基丙酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-[3-{[2-(3-环己基丙酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺;
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯;
苯甲酸2-({[1-(4-乙氧基-2,4-二氧代基丁基)-1,4-二氢吡啶-3-基]羰基}氨基)乙酯;
1-[2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N′-({1-[2-(呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(2,5-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
2,2’-[肼-1,2-二基双(羰基吡啶-3,1(4H)-二基)]双(N-环丙基乙酰胺);
1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
2-氯-N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)吡啶-3-碳酰肼;
2-[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]-N-(丙-2-基)乙酰胺;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
5-{[2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)肼基]羰基}吡啶-2-羧酸甲酯;
2-[3-(3-苄基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
6-甲基-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(丙-2-基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-[3-(5-苄基-1,2-噁唑-3-基)吡啶-1(4H)-基]-1-(噻吩-2-基)乙酮;
1-[2-(4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-{[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰基}脯氨酸乙酯;
6-羟基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
2,6-二羟基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-6-氧代-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,6-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺;
2-[3-({2-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺;
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-羟基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
5-(4-甲氧基苯基)-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(噻吩-2-基羰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-{3-[3-(4-溴苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[3-(4-甲基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-N-苯基乙酰胺;
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺;
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)哌啶-1-基]-N-苯基乙酰胺;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼;
{3-[5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}乙酸甲酯;
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-[(2Z)-2-(乙烯基硫烷基)丁-2-烯酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(4-氯苯基)-2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基}羰基)肼甲酰胺;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
2-{5-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
{5-[5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸甲酯;
2-{5-[3-(3-羟基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-{5-[5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺;
2-{5-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
2-{3-[3-(3-羟基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡啶-1(4H)-基}-1-(噻吩-2-基)乙酮;
2-{3-[5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1(4H)-基}乙酰胺;
1-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
{5-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酸乙酯;
2-{5-[3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}乙酰胺;
1-[2-(1-苯并呋喃-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼;
1-{[3-{[2-(甲基磺酰基)肼基]羰基}吡啶-1(4H)-基]乙酰基}脯氨酸甲酯;
5-甲基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
6-甲氧基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-6-(吡咯烷-1-基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
6-氯-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-甲基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-(甲基硫烷基)-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-羧酸2-乙氧基乙酯;
4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}-1H-吡唑-3-基)苯基;
4-(5-{1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑-3-基)苯基;
4-甲氧基苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯;
6-甲氧基-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
及其药用可接受的盐。
7.根据权利要求5所述的化合物,其特征在于,该化合物选自由下列组成的组:
1-[2-(5-氯噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
苯甲酸2-[({1-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-基}羰基)氨基]乙酯;
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
2-[3-({2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基}羰基)吡啶-1(4H)-基]-N-苯基乙酰胺;
N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N-(2-羟基乙基)-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺;
5-(4-甲氧基苯基)-N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(2-羟基乙基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酰胺;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)哌啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]哌啶-3-碳酰肼;
N′-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,4-二氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-N′-(苯基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N-(4-氯苯基)-2-({1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基}羰基)肼甲酰胺;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-N′-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]哌啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,2,3,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
N′-(甲基磺酰基)-1-[2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基]-1,4,5,6-四氢吡啶-3-碳酰肼;
及其药用可接受的盐。
8.一种药物组合物,其特征在于,该药物组合物包括根据权利要求2至5中任一项所述的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂。
9.一种药物组合物,其特征在于,该药物组合物包括根据权利要求1所述的化合物和一种或多种药用可接受的赋形剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物,其特征在于,该药物组合物是耐酸组合物。
11.一种治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的方法,该方法通过给药治疗有效量的根据权利要求2至5中任一项所述的化合物实现。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,该方法是一种减轻急性或慢性的已有疾病状态或复发病况的方法。
13.一种治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的方法,该方法通过给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物实现。
14.一种根据权利要求2至5中任一项所述的化合物在制造用于治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的药剂中的用途。
15.一种根据权利要求1所述的化合物在制造用于治疗神经病、肾病、微血管病、高血压、心力衰竭、视网膜病变、动脉粥样硬化、阿兹海默氏症和皮肤病学病症的药剂中的用途。
16.一种式(I)化合物、该化合物的制造和药剂,如本文所述并参照本说明书中随附的实例。
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