CN1024549C - 2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于2-羟基-4，6-二甲基嘧啶(HDP)的化学工业合成制造技术。
HDP的结构如下式本发明制造标题化合物的方法是以尿素和乙酰丙酮为原料，在含有氯化氢的低级醇中以一定的条件反应得到标题化合物的盐酸盐(HDP·HCl)，再经碱金属氢氧化物中和得标题物。
采用本方法合成HDP，操作简便，收率高，产品质量符合进一步制造抗球虫药-尼卡巴嗪(Nicarbazin)的要求，易于工业化生产。
Description
本发明属于化学工业合成技术，是2-羟基-4.6-二甲基嘧啶（HDP）的制备方法。
2-羟基-4.6-二甲基嘧啶（HDP）的结构如下：
它为含两个氮原子的六元杂环，其重要用途是作为抗球虫药尼卡巴嗪（Nicarbazin）的组成，后
尼卡巴嗪难溶于大多数有机溶剂，是难挥发的高熔点物，因此需要高纯度的原料来制造。
嘧啶是1.3-二嗪（间嗪），这一类杂环的实用合成方法是以两个非杂环化合物（各含三个成环原子）为前提，一般设计采用1.3-二羰基化合物和二氨基化合物为原料，在催化剂和（或）加热下失水或失醇生成六元环，
R1，R2，R3＝H，烷基，芳基
含氮杂环具有弱减性，可以和无机酸成盐。因而关环催化剂常用无机酸，如盐酸，其主要作用有两个，一是加快关环速度;二是与二嗪（关环产物）结合形成盐，二嗪盐酸盐在醇中有较低溶解度而被析出，使反应易向右进行，从E
起一般均是采用深盐酸作催化剂，95%的或无水的乙醇为溶剂制备HDP的[1][2]。
发明人发现，对1摩尔尿素浓盐酸用量达1.5摩尔以上方使收率较高，但由于反应是失水过程，采用浓盐酸使体系中存在大量的水，（约92克水对1摩尔尿素），这样引起了两方面的问题，一是限制了反应彻底向右进行，另一方面是HDP盐酸盐溶于水，从而减少了产物的析出，使收率在70～75%之间。
为寻找一种廉价的方法制备高纯度的HDP并提高收率，发明人研究出了以下的制备方法，以尿素和乙醇丙酮为原料，含氯化氢的无水低级醇为催化剂，无水低级醇为溶剂。它们之间的摩尔比为尿素∶乙酰丙酮∶氯化氢为1∶1～1.2∶1.2～2;其无水低级醇是C1～C4的一元脂肪醇;氯化氢的无水低级醇溶液浓度为5～50%（重量），最佳浓度为30～45%。把原料置于配有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的反应器中，搅拌并加热至20℃～100℃，加入催化剂，维持搅拌并回流1～70小时，冷却至室温。滤出固体干燥即得HDP·HCl，再把其放入碱金属氢氧化物的水溶液中和剂中中和，温热至HDP·HCl全熔后于室温静置1～5小时过滤、干燥，即得HDP·2H2O。碱金属氢氧化物可是氢氧化钠或者氢氧化钾，其水溶液浓度为10～55%（重量），最佳浓度为35～50%。
实施例：
HDP盐酸盐的制备方法：
1.将30克尿素（0.5摩尔）53克乙酰丙酮（0.53摩尔）和200毫升甲醇倒入配有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的反应器中，搅拌加热到52℃，加入68克40%浓度的氯化氢甲醇溶液，维持搅拌并回流3小时，冷却至室温滤出固体，干燥后得72.4克HDP·HCl，计算收率为90.2%。熔点为270℃（分解）。
2.将30克尿素、53克乙酰丙酮和280毫升2.7N氯化氢异丙醇溶液混合搅拌，加热到
65℃，;回流2小时，冷却至室温，过滤干燥得60克HDP·HCl。将母液再加30克尿素、52克乙酰丙酮和190毫升2.7N氯化氢异丙醇溶液同上操作，得69.9克HDP·HCl，合计收率为80.7%，熔点265℃（分解）。
2-羟基-4.6-二甲基嘧啶的制备方法：
把75克HDP·HCl、55克H2O搅拌下慢慢加入38克50%浓度的氢氧化钠（或氢氧化钾）水溶液，温热至全溶后于室温静置3小时，过滤，用冷水洗涤滤出物，自然干燥后得70克HDP·2H2O，母液于5℃放置2小时，同上处置可再得25克HDP·2H2O。合并计算收率为96.9%，熔点196～198℃。产物元素分析C44.95，H7.35，N17.18;（理论值C44.99，H7.55，N17.49）。红外光谱（KBr，CM-1）3000～3500（OH），1630（C＝N），1370（CH3）。用本方法生产的HDP·2H2O合成尼卡巴嗪[C19H18N6O6]元素分析C53.97，H4.60，N19.45;（理论值C53.63，H4.30，N19.75）。
参考文献
1.P.N.Evans，J.Prakt.Chem.1893 48P.489
2.G.M.Kosolapoff &.C.H.Roy，J.org.Chem.1961，26，P.1895
Claims (3)
1、一种2-羟基-4，6-二甲基嘧啶的制备方法，是以尿素和乙酰丙酮为原料，其特征在于：氯化氢的无水醇溶液为催化剂，碱金属氢氧化物为中和剂，尿素、乙酰丙酮和氯化氢的摩尔比为：
尿素 1
乙酰丙酮 1～1.2
氯化氢 1.2～2
2、按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于氯化氢的无水醇溶液浓度为5～50%（重量），其无水醇为含C1～C4的一元脂肪醇。
3、按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于碱金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾;其水溶液浓度为10～55%（重量）。
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| CN103288683B (zh) * | 2013-06-20 | 2015-09-16 | 郑州福源动物药业有限公司 | 一种“一锅法”制备尼卡巴嗪的方法 |
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