CN102440957A - 醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法。该制剂由醋酸特利加压素、吸收促进剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂组成。该制剂制备工艺主要包括原辅料配制、溶解、洗瓶、灌装、包装等。该制剂主要作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，从而减少门静脉血流、降低门静脉压，同时也可用于食道和子宫平滑肌。该制剂给药方便，生物利用率高，利于患者接受。

Description

醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及制剂领域，具体是醋酸特利加压素一种鼻腔喷雾剂及其制备方法。

背景技术：

特利加压素为人工合成多肽，为垂体后叶分泌激素的类似物，是一种新型的人工合成的长效血管加压素，它是一种前体药物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢释放出有活性的赖氨酸加压素。特利加压素主要作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量，从而减少门静脉血流、降低门静脉压，同时也可作用于食道和子宫等平滑肌。该药目前临床上应用剂型主要为注射剂，注射剂使用需要特定的环境，一般局限在医院，使用不便，且病人要承受一定的痛苦和较高的经济负担。本发明涉及的鼻腔喷雾剂给药方便，特别是随着鼻腔喷雾器研究技术的提高，鼻腔喷雾剂药物利用率高，患者更易于接受。

发明内容：

本发明的目的是制备一种以醋酸特利加压素为活性成分的鼻腔喷雾剂，具有给药方便，受药均匀，生物利用率高等优势。

本发明制备了一种含醋酸特利加压素药物的鼻腔喷雾剂，其包括醋酸特利加压素、吸收促进剂、渗透压调节剂、防腐剂、PH调节剂。

本发明制备了一种含醋酸特利加压素药物的鼻腔喷雾剂，其吸收促进剂选自乙二胺四乙酸二钠、去氧胆酸钠、β-环糊精、羟丙基甲基纤维素、环糊精衍生物、氮酮、壳聚糖等；其防腐剂选自三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵等；其渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐等；PH调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、构橼酸或氢氧化钠等。

经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其吸收促进剂优选乙二胺四乙酸二钠，渗透压调节剂优选氯化钠，防腐剂优选三氯叔丁醇，PH调节剂优选醋酸，pH最优选5.0-6.5。

另外，本发明还提供了制备含醋酸特利加压素药物的鼻腔喷雾剂的方法。其工艺如下：

(1)将吸收促进剂、渗透压调节剂、防腐剂溶于水中，充分溶解；

(2)向步骤(1)中获得的水溶液中加入特利加压素或其药学上可接受的盐，并将其充分溶解；

(3)向步骤(2)中获得的水溶液中加入pH调节剂，调节至所需pH值；

(4)纯化水定容步骤(3)获得的溶液，0.22μm微孔滤膜过滤；

(5)检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖；贴签包装。

具体实施方式：

结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。

实施例1：

实施例1醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂配方为：1.0mg/ml醋酸特利加压素，0.1％w/v乙二胺四乙酸二钠，0.80％w/v氯化钠，0.30％w/v三氯叔丁醇，醋酸调节pH为5.5。

其制备过程如下：精密称取100mg乙二胺四乙酸二钠，800mg氯化钠，300mg三氯叔丁醇于1000ml烧杯中，加纯化水充分溶解，然后加入1000mg醋酸特利加压素，将其充分溶解，加入适量醋酸调节pH值为5.5，纯化水定容。0.22μm微孔滤膜过滤，检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖；贴签包装，得醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂。

由本实施例制得含1.0mg/ml醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂10喷与注射用特利加压素10针，通过动物实验，对其药代动力学及生物利用度进行了考察。

将8条成年、健康比格犬随即分成两组，每组4只。将上述醋酸特利加压素的鼻腔喷雾剂和注射用特利加压素分别给予上述两组比格犬，测量主要药代动力学参数，包括药物清除半衰期(t_1/2)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)，其平均值结果如表1所示：

表1醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及注射液药代动力学参数

通过表1可以看出，本发明制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂与注射用特利加压素比较，药代动力学指标更优，且使用方便，无痛苦，患者接受程度高，完全可以替代注射用特利加压素这种传统剂型。

同时，本发明还采用在体蟾蜍上腭模型法，对本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂对鼻纤毛摆动时间的影响进行考察，以生理盐水为对照组，评估了其对鼻腔粘膜的刺激。结果表明，醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂以生理盐水为对照，对鼻粘膜纤毛摆动时间无影响。

再者，本发明还利用大鼠实验，对本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂鼻粘膜形态影响进行了考察，以生理盐水为对照组，结果表明，本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂对鼻粘膜形态刺激级别为无刺激。

实施例2：

实施例2醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂配方为：1.0mg/ml醋酸特利加压素，0.5％w/v去氧胆酸钠，1.0％w/v葡萄糖，0.40％w/v三氯叔丁醇，醋酸调节pH为5.5，其制备工艺如下：

其制备过程如下：精密称取500mg去氧胆酸钠，1000mg葡萄糖，400mg三氯叔丁醇于1000ml烧杯中，加纯化水充分溶解，然后加入1000mg醋酸特利加压素，将其充分溶解，加入适量醋酸调节pH值为5.5，纯化水定容。0.22μm微孔滤膜过滤，检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖；贴签包装，得醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂。

由本实施例制得含1.0mg/ml醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂10喷与注射用特利加压素10针，通过动物实验，对其药代动力学及生物利用度进行了考察。

将8条成年、健康比格犬随即分成两组，每组4只。将上述醋酸特利加压素的鼻腔喷雾剂和注射用特利加压素分别给予上述两组比格犬，测量主要药代动力学参数，包括药物清除半衰期(t_1/2)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)，其平均值结果如表2所示：

表2醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及注射液药代动力学参数

通过表2可以看出，本发明制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂与注射用特利加压素比较，药代动力学指标稍差，但使用方便，无痛苦，患者接受程度高，可以替代注射用特利加压素这种传统剂型。

同时，本发明还采用在体蟾蜍上腭模型法，对本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂对鼻纤毛摆动时间的影响进行考察，以生理盐水为对照组，评估了其对鼻腔粘膜的刺激。结果表明，醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂以生理盐水为对照，对鼻粘膜纤毛摆动时间略有影响。

再者，本发明还利用大鼠实验，对本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂鼻粘膜形态影响进行了考察，以生理盐水为对照组，结果表明，本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂对鼻粘膜形态刺激级别为无刺激。

实施例3：

实施例3醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂配方为：1.5mg/ml醋酸特利加压素，0.5％w/v乙二胺四乙酸二钠，0.5％w/v壳聚糖，1.0％w/v氯化钠，0.30％w/v三氯叔丁醇，醋酸调节pH为6.5，其制备工艺如下：

其制备过程如下：精密称取500mg乙二胺四乙酸二钠，500mg壳聚糖，1000mg氯化钠，300mg三氯叔丁醇于1000ml烧杯中，加纯化水充分溶解，然后加入1500mg醋酸特利加压素，将其充分溶解，加入适量醋酸调节pH值为6.5，纯化水定容。0.22μm微孔滤膜过滤，检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖；贴签包装，得醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂。

由本实施例制得含1.5mg/ml醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂10喷与注射用特利加压素10针，通过动物实验，对其药代动力学及生物利用度进行了考察。

将8条成年、健康比格犬随即分成两组，每组4只。将上述醋酸特利加压素的鼻腔喷雾剂和注射用特利加压素分别给予上述两组比格犬，测量主要药代动力学参数，包括药物清除半衰期(t_1/2)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)，其平均值结果如表3所示：

表3醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及注射液药代动力学参数

通过表3可以看出，本发明制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂与注射用特利加压素比较，药代动力学指标更优，且使用方便，无痛苦，患者接受程度高，完全可以替代注射用特利加压素这种传统剂型。

同时，本发明还采用在体蟾蜍上腭模型法，对本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂对鼻纤毛摆动时间的影响进行考察，以生理盐水为对照组，评估了其对鼻腔粘膜的刺激。结果表明，醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂以生理盐水为对照，对鼻粘膜纤毛摆动时间无影响。

再者，本发明还利用大鼠实验，对本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂鼻粘膜形态影响进行了考察，以生理盐水为对照组，结果表明，本实施例制备的醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂对鼻粘膜形态刺激级别为轻微刺激。

Claims (10)

1.一种特利加压素鼻腔喷雾剂，其特征是：包括特利加压素或其药学上可接受的盐0.1-100mg/ml，吸收促进剂0.01-5.0％w/v，渗透压调节剂0.01-5.0％w/v，防腐剂0.01-2.0％w/v和pH调节剂，其pH范围是4.0-6.5。

2.根据权利要求1所述的特利加压素鼻腔喷雾剂，其中所述的特利加压素药学上可接受的盐为酸加成盐，可为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、构橼酸盐、磷酸盐或其混合物，优选为醋酸特利加压素，含量优选为0.1-50mg/ml。

3.根据权利要求1所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其吸收促进剂选自乙二胺四乙酸二钠、去氧胆酸钠、β-环糊精、羟丙基甲基纤维素、环糊精衍生物、氮酮、壳聚糖等。

4.根据权利要求3所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其吸收促进剂优选乙二胺四乙酸二钠，含量优选0.01-2.0％w/v。

5.根据权利要求1所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐等。

6.根据权利要求5所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其渗透压调节剂优选氯化钠，含量优选0.1-1.5％w/v。

7.根据权利要求1所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其防腐剂选自三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵等。

8.根据权利要求7所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其防腐剂优选三氯叔丁醇，含量优选0.01-0.5％w/v。

9.权利要求1所述特利加压素鼻腔喷雾剂，其pH调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、构橼酸或氢氧化钠等，优选醋酸，pH值优选5.0-6.5。

10.权利要求1所述制剂，其制备工艺如下：

(1)将吸收促进剂、渗透压调节剂、防腐剂溶于水中，充分溶解；

(2)向步骤(1)中获得的水溶液中加入特利加压素或其药学上可接受的盐，并将其充分溶解；

(3)向步骤(2)中获得的水溶液中加入pH调节剂，调节至所需pH值；

(4)纯化水定容步骤(3)获得的溶液，0.22μm微孔滤膜过滤；

(5)检查合格后灌装至已灭菌的喷雾瓶，并加带有喷雾定量泵的瓶盖；贴签包装。