CN102423482B - 复方氨氯地平赖诺普利片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有苯磺酸氨氯地平和赖诺普利的复方片剂的处方及制备工艺，以苯磺酸氨氯地平和赖诺普利为活性成分，采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片，复方片剂含量均匀度较好，赖诺普利在制备过程中稳定，其有关物质低。

Description

复方氨氯地平赖诺普利片的制备方法

技术领域

本发明涉及赖诺普利和苯磺酸氨氯地平两种药物组合复方片剂的制备方法，以叔丁醇溶液作为粘合剂采用湿法制粒制备，两种药物的含量均匀度良好，并且赖诺普利在制备过程保持稳定，其有关物质低。

背景技术

高血压是一种发病率高，并发症多和致残率高的疾病，治疗高血压疾病的药物有钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、利尿降压剂等多种。大多数患者需服用两种以上的高血压药合并用药方能达到较好的降压并降低并发症发病率。

苯磺酸氨氯地平为钙拮抗剂类降压药，降压作用确切，不良反应相对较少，是当前临床疗效最优的降压药物之一。赖诺普利为血管紧张素转换酶抑制剂类降压药，其特点为在体内不经肝脏转化即可产生药理效应，作用出现迟，但维持时间长而平稳。由于其具有独特的药代动力学特性，在降低高血压、急性心肌梗死、肾脏保护、肺纤维化、减少左心房容量、改善左心室功能等方面均有积极的效应。赖诺普利和苯磺酸氨氯地平联合用药，既可达到协同降压作用，又可显著降低心血管并发症的发生。

CN 102008710A公开了一种含有左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐、氢***、赖诺普利或其可药用盐为主要成分的复方制剂。

CN102058872A公开了一种含有赖诺普利和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。采用赖诺普利外加的方法，首先将苯磺酸氨氯地平与内加辅料用湿法制粒，再将烘干后的颗粒细粉筛出，将筛出的细粉与赖诺普利及外加辅料混匀后与颗粒混合压片。将赖诺普利与氨氯地平制粒后细粉混合，再与颗粒混合，密度差异大流动性差，压片时易引起片重差异大导致含量均匀度差，同时工艺繁琐，赖诺普利反复混合易造成药物损失，生产成本增加。

本发明采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片，解决了氨氯地平和赖诺普利复方组成制剂直接压片含量均匀度差，粉尘大的问题，同时也解决了湿法制粒影响赖诺普利稳定的问题，采用叔丁醇溶液湿法制粒制备，既保证了含量均匀度。又避免了湿法制粒赖诺普利稳定性差的问题，本工艺简单，可操作性强。

发明内容

本发明提供了一种含有苯磺酸氨氯地平和赖诺普利的复方片剂的制备方法，采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒制备。

本发明采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片，解决了氨氯地平和赖诺普利复方片剂直接压片含量均匀度差，粉尘能耗大等问题，同时也解决了湿法制粒影响赖诺普利稳定性的问题。

虽然粉末直接压片作为一种新的技术得到很好的推广和认可，但对于复方制剂的药品，由于含有多种成分，含量均匀度差是一个很难解决的问题，由于不同性质的几种药物仅通过简单物理混合难以达到药物、辅料的混合均匀，不通过特殊的制剂手段辅助很难实现。

湿法制粒工艺是含量均匀度差的一个有效方法，但是对于一些不稳定的药物在是法制粒工艺过程中经过制粒、干燥过程会影响其稳定性，尤其是对于本发明的赖诺普利而言，本发明人经过实验发现，采用叔丁醇溶液制粒，能够大幅提高赖诺普利的稳定性，本发明人并对叔丁醇溶液的溶剂的种类和用量进行优化。

叔丁醇可溶于大多数有机溶剂，如醇类，制剂中一般作为溶剂，也常用作药物冻干的保护剂，本发明特异的发现采用叔丁醇溶液作为粘合剂来制备氨氯地平赖诺普利片，极大的提高赖诺普利的稳定性。

具体而言，本发明所述复方制剂的氨氯地平赖诺普利片，其中的氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。

本发明所述的苯磺酸氨氯地平量为5～20mg，优选6～8mg，最优选剂量为6.93mg；本发明所述的赖诺普利的剂量为5～40mg，优选10～20mg，最优选剂量10.88mg。

本发明所述的叔丁醇溶液，选自叔丁醇的乙醇溶液、无水乙醇、丙酮、氯仿溶液，本发明所述的叔丁醇溶液优选乙醇溶液作为配制溶液。

本发明所述的叔丁醇溶液优选叔丁醇的无水乙醇溶液。

本发明采用的乙醇溶液是水和乙醇或无水乙醇混合溶液(v/v)，乙醇溶液中乙醇的比例优选30～100％，更优选75～100％的比例，最优选95～100％的比例(v/v)。

本发明所述的叔丁醇溶液，含叔丁醇的量可以是0.5％～20％(m/v)，优选的比例2％～15％(m/v)，最优选的比例为5～8％(m/v)。

在本发明中使用的叔丁醇溶液，还含有其他辅料，这些辅料选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中一种、两种或三者组合的溶液。

所述的聚维酮，优选为聚维酮K30，用量为0.5～30％(g/ml)，优选2.5～10％(m/v)，更优选5～8％(m/v)。

所述的羟丙基纤维素，优选低粘度的型号的LF级别，同时优选的用量为0.5～20％(m/v)，优选0.8～15％(g/ml)，更优选3～8％(m/v)。

所述的羟丙甲纤维素，根据聚合度的不同，优选的粘度为5CP、10CP羟丙甲纤维素，其用量为0.4～20％(m/v)，优选0.8～15％(m/v)，更优选2.5～8％(m/v)。

所述的粘合剂配制，其具体工艺是将优选的聚维酮、羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素溶解在一定浓度(m/v)叔丁醇乙醇溶液或无水乙醇或其他有机溶剂中作为粘合剂，将苯磺酸氨氯地平和赖诺普利与药学中熟知填充剂、崩解剂制备成湿颗粒，将湿颗粒烘干再和润滑剂混合后压片即可。

在本发明中，以叔丁醇制备的湿颗粒的干燥温度控制在40～70℃，在一定程度上干燥的温度越低越有利于赖诺普利的稳定。

药学中熟知的填充剂，包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、乳糖纤维素复合物等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉等；润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶，其用量均为常规用量，不做特殊限制。

制备工艺：称取赖诺普利、苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂手工或用设备混合均匀，加入粘合剂，使用湿法制粒设备制粒。将烘干后颗粒与润滑剂总混后，压片。

比较实施例1，2和将实施例1，2中叔丁醇去掉，四种不同配方湿法制粒制备氨氯地平赖诺普利片中的有关物质，结果可以看出以叔丁醇溶液制粒实施例1，2制备的复方片中有关物质明显小于不采用叔丁醇溶液制粒的复方片。

表1叔丁醇对湿法制粒赖诺普利稳定性的影响

将实施例1中的粘合剂去掉，采用其他配方量同实施例1，分别采用粉末直接压片和干法制粒两种不同方法，压制复方氨氯地平赖诺普利片，将制备的片剂取10片，按照2010版药典要求测定均匀度，并和实施例1和实施例2片剂的含量均匀度进行对比。结果可以看出实施例1和实施例2的复方片剂中氨氯地平、赖诺普利的含量均匀度明显优于直接压片和干法制粒的片剂。

表2叔丁醇湿法制粒对赖诺普利和氨氯地平含量均匀度的影响

按照2010版药典方法，将实施例1制备的片剂和采用实施例1的配方不含粘合剂粉末直接压片的片剂，进行6个月加速实验对比(温度40±2℃，相对湿度75±2％)，在隔1，2，3，6月测定赖诺普利的总的有关物质和含量，对比结果见表3。

表3实施例1和粉末直接压片加速赖诺普利稳定性实验数据

结果可以看出，采用叔丁醇制粒的配方实施例1稳定性明显高于不加叔丁醇湿法制粒的制备方法。

具体实施方式：

实施例1：

制备工艺：取叔丁醇溶解在50％乙醇中，配制为6％的叔丁醇的50％乙醇溶液；然后再称取聚维酮K30溶解在上述叔丁醇乙醇液中，作为润湿剂。将赖诺普利、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、乳糖，用V型混合器对其混匀，将润湿剂直接加到混粉中，制得软材，用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥。干燥后过筛整粒，加入硬脂酸镁，总混后，压片。

实施例2：

制备工艺：取处方量叔丁醇溶解在90％乙醇中制备浓度为6％的溶液；作为粘合剂。将赖诺普利、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混匀，将粘合剂直接加到混粉中，制得软材，用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥。干燥后过筛整粒，加入微粉硅胶，总混后，压片。

实施例3：

制备工艺：取叔丁醇溶解在无水乙醇中配制浓度为3％的溶液；然后再取羟丙基纤维素溶解在其中。将赖诺普利、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混匀，将粘合剂加到药物辅料混粉中，制得软材，用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥。干燥后过筛整粒，加入硬脂酸镁，总混后，压片。

实施例4：

制备工艺：取叔丁醇溶解在丙酮中，配制含1.5％的叔丁醇溶液，作为粘合剂。将赖诺普利、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、甘露醇用V型混合器对其混匀，将粘合剂直接加到混粉中，制得软材，用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥。干燥后过筛整粒，加入硬脂酸镁，总混后，压片。

Claims (2)

1.一种含有苯磺酸氨氯地平和赖诺普利的片剂，采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片制成，所述叔丁醇溶液为6％的叔丁醇乙醇溶液，并添加聚维酮、羟丙基甲纤维素或羟丙纤维素中一种、两种或三种的组合。

2.权利要求1所述的含有苯磺酸氨氯地平和赖诺普利的片剂的制备方法，其特征在于采用叔丁醇溶液作为粘合剂湿法制粒压片制成，所述叔丁醇溶液为6％的叔丁醇乙醇溶液，并添加聚维酮、羟丙基甲纤维素或羟丙纤维素中一种、两种或三种的组合，具体工艺是将聚维酮、羟丙基甲纤维素或羟丙纤维素溶解在6％的叔丁醇乙醇溶液中作为粘合剂，将苯磺酸氨氯地平和赖诺普利与填充剂、崩解剂制备成湿颗粒，将湿颗粒烘干再和润滑剂混合后压片即可。