CN102417507A - 3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法 - Google Patents

3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102417507A
CN102417507A CN2010102929546A CN201010292954A CN102417507A CN 102417507 A CN102417507 A CN 102417507A CN 2010102929546 A CN2010102929546 A CN 2010102929546A CN 201010292954 A CN201010292954 A CN 201010292954A CN 102417507 A CN102417507 A CN 102417507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoxaline
reaction
carboxylic acid
ethyl ester
compound method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010102929546A
Other languages
English (en)
Inventor
于涛
张杨
胡滔
马汝建
陈曙辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Co Ltd, Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Co Ltd
Priority to CN2010102929546A priority Critical patent/CN102417507A/zh
Publication of CN102417507A publication Critical patent/CN102417507A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。该合成方法从非常便宜易得的化工原料邻苯二胺1开始，与草酸二乙酯在溶剂中加热反应得到2,3-二羟基喹喔啉2；化合物2与氯化试剂加热反应得到2,3-二氯喹喔啉3；化合物3在溶剂中在碱化试剂存在下与异氰乙酸乙酯反应得到最终产品3-羧酸酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。本发明中的合成路线能快速、方便地大量制备3-羧酸酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。

Description

3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法
技术领域
本发明涉及一种重要医药中间体3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法。
背景技术
咪唑并喹喔啉类化合物，如咪唑[1,2-a]喹喔啉、咪唑[1,5-a]喹喔啉、1H-咪唑[4,5-b]喹喔啉等及其衍生物是一类重要的医药中间体片断，其中咪唑[1,5-a]喹喔啉及其衍生物应用尤为广泛、在生物医疗方面具有重要作用。它作为分子母核用于制备的多个化合物，都显现出良好的生物活性，如作为GABA受体激动剂/拮抗剂（J. Med. Chem.：39：1996：3820）；cAMP和cGMP磷酸二酯酶抑制剂（J. Med. Chem.：34：1991：2671)；A1-和A2a-腺苷受体激动剂(J. Med. Chem.：30：1995：133)；对海马区细胞的诱导毒性具有有效的抑制作用（J. Med. Chem.：40：1997： 2053）等。含有咪唑[1,5-a]喹喔啉片断的一类新的化合物，如BMS-238497是有效的Src家族激酶p56Lck抑制剂，表现出很强的酶活力（IC50 = 2 nM），并能有效阻止T细胞的扩散（IC50 = 0.67 μM）（Bioorg. Med. Chem. Lett.：16：2002：1361；Bioorg. Med. Chem. Lett.：12：2002：3153）。
作为咪唑并喹喔啉类化合物的衍生物，3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉及其类似物不仅可以作为中间体制备各种具有生物活性的化合物，其本身也已经被证明在强心作用方面具有很高的研究价值，特别是当达到理想的心肌收缩作用时对于心率和血压的影响非常小（Pat. US4440929A1）。
然而关于3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法目前只有两篇文献报道。一种是以二甲硫基-2-硝基乙烯为起始原料先与苯胺反应，然后在三氯氧磷存在下关环，再用间氯过氧苯甲酸氧化，最后与异氰乙酸乙酯关环得到最终产物（J. Org. Chem.：72：2007：5020-5023），总产率为22%。其反应式如下：
Figure 2010102929546100002DEST_PATH_IMAGE001
。
另一种方法是以咪唑二羧酸为起始原料，转化为羧酸酯以后再与邻硝基氟苯发生取代反应，再氢化关环，最后与氯化试剂三氯氧磷反应得到目标产物（Pat. US4440929A1），总产率为15.8%，该方法用到氢化关环，应用性不广。其反应式如下：
。
这两种已报道的方法都存在原料昂贵，不易得到的问题。本发明技术的合成方法原料非常便宜，三步反应，总收率达到56%。
发明内容
本发明的目的在于提供一种重要药物中间体3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。
本发明的技术方案：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，包括以下步骤：
第一步：以邻苯二胺为原料，与草酸二乙酯在溶剂中加热反应得到2,3-二羟基喹喔啉；
第二步：2,3-二羟基喹喔啉与氯化试剂加热得到2,3-二氯喹喔啉；
第三步：2,3-二氯喹喔啉在溶剂中在碱化试剂存在下与异氰乙酸乙酯反应得到最终产品3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。
化学反应式如下：
。
第一步反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇或乙二醇二甲醚中的一种，以乙醇为优选条件；反应温度为65℃～85℃；反应时间为12～24小时。
第二步反应可加N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂，以加催化剂为优选条件；氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷，以二氯亚砜为优选条件；反应温度为78～110℃；反应时间为4～18小时。
第三步反应中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；碱化试剂为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺或二异丙基乙胺，以1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7为优选条件，反应温度为-10～20℃；反应时间为1～18小时。
本发明的有益效果是：1、起始原料非常便宜易得；2、步骤短，收率高；3、纯化简单，易于放大。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例 1：2,3-二羟基喹喔啉的合成工艺：
Figure 815191DEST_PATH_IMAGE004
在装有回流冷凝管的1升的反应瓶中将邻苯二胺（50克，0.46摩尔）溶于乙醇（500毫升），搅拌下加入草酸二乙酯（135.1克，0.92摩尔）。反应慢慢加热至回流状态（78℃），12小时后反应结束，将反应于冰水浴中冷却，将析出的固体过滤，滤饼用冷的乙醇（100毫升x 2）洗涤，在真空中干燥得到目标产物2,3-二羟基喹喔啉（67克，87%）。
核磁共振氢谱(DMSO-d 6 , 400 MHz), δ ppm: 11.91 (s, 2 H), 7.11-7.06 (m, 4 H)。
实施例 2：2,3-二羟基喹喔啉的合成工艺：
Figure 2010102929546100002DEST_PATH_IMAGE005
溶剂为甲醇，反应温度为回流（65℃）。反应时间为12小时。其余与实施例1相同。收率为74%。
实施例 3：2,3-二羟基喹喔啉的合成工艺：
Figure 240093DEST_PATH_IMAGE005
溶剂为乙二醇二甲醚，反应温度为回流（85℃）。反应时间为24小时。其余与实施例1相同。收率为52%。
实施例 4：2,3-二氯喹喔啉的合成工艺：
Figure 726570DEST_PATH_IMAGE006
在装有回流冷凝管的2升的反应瓶中加入2,3-二羟基喹喔啉（48.9克，0.3摩尔），然后小心地加入氯化亚砜（500毫升），搅拌下加入N,N-二甲基甲酰胺（2毫升）作为催化剂，然后慢慢加热至回流（78℃），反应12小时。反应冷却后将反应液浓缩至干，得到的粗品用冷水（100毫升 x 2）洗涤，干燥后得到目标产物2,3-二氯喹喔啉（59.5克，99%）。
核磁共振氢谱(DMSO-d 6 , 400 MHz), δ ppm: 8.11 (dd, J 1 = 6.4 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 2 H), 7.97 (dd, J 1 = 6.4 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 2 H)。
实施例 5：2,3-二氯喹喔啉的合成工艺：
反应时间为18小时。其余与实施例4相同。收率为83%。
实施例 6：2,3-二氯喹喔啉的合成工艺：
Figure 532720DEST_PATH_IMAGE008
将2,3-二羟基喹喔啉（5克，0.031摩尔）溶于N,N-二甲基甲酰胺（50毫升），再慢慢加入三氯氧磷（12.5毫升，0.12摩尔），然后将反应体系慢慢加热至110℃，反应4小时后将反应体系冷却至室温，再倒入冰水里，将析出的固体过滤，用冷水洗涤，干燥得到产物2,3-二氯喹喔啉（4.8克，79%）。
实施例 7：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成工艺：
在装有内温温度计的三口瓶中加入2,3-二氯喹喔啉（10克，0.05摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（50毫升），用冰盐浴冷却至-15℃，再加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7（11.2毫升，0.075摩尔）。搅拌10分钟后，通过恒压滴液漏斗慢慢滴加异氰乙酸乙酯（5.1克，0.045摩尔），滴加时间大约2小时，控制滴加速度使温度不超过-10℃。滴加完后，将反应体系自然升温至20℃并搅拌18小时。向反应体系中加入二氯甲烷（150毫升），再用水（50毫升 x 2）和饱和食盐水（50毫升 x 2）洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到粗产品，硅胶柱层析（二氯甲烷/乙酸乙酯=5：1）分离得到产物3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉（8克，65%）。
核磁共振氢谱(CDCl3, 400 MHz), δ ppm: 8.73 (s, 1 H), 7.99 (dd, J 1 = 7.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 2 H), 7.70-7.61 (m, 2 H), 4.5 1(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
实施例 8：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成工艺：
Figure 2010102929546100002DEST_PATH_IMAGE009
20℃下滴加异氰乙酸乙酯，反应温度为20℃，反应时间为1小时。其余与实施例7相同。收率为32%。
实施例 9：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成工艺：
碱化试剂为三乙胺，反应温度为20℃，反应时间为12小时。其余与实施例7相同。收率为12%。
实施例10：3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成工艺：
碱化试剂为二异丙基乙胺，反应温度为20℃，反应时间为16小时。其余与实施例7相同。收率为20%。

Claims (8)

1.3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，包括以下步骤：
第一步反应，以邻苯二胺为原料，与草酸二乙酯在溶剂中加热反应得到2,3-二羟基喹喔啉；
第二步反应，2,3-二羟基喹喔啉与氯化试剂加热得到2,3-二氯喹喔啉；
第三步反应，2,3-二氯喹喔啉在溶剂中在碱化试剂存在下与异氰乙酸乙酯反应得到最终产品3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉。
2.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第一步反应溶剂为甲醇、乙醇或乙二醇二甲醚中的一种，反应温度为65℃～85℃；反应时间为12～24小时。
3.根据权利要求2所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第二步反应加N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂。
5.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第二步反应氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷，反应温度为78℃～110℃；反应时间为4～18小时。
6.根据权利要求5所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，氯化试剂为二氯亚砜。
7.根据权利要求1所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第三步反应中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；碱化试剂为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、三乙胺或二异丙基乙胺，反应温度为-10℃～20℃；反应时间为1～18小时。
8.根据权利要求7所述的3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法，其特征是，第三步反应碱化试剂为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
CN2010102929546A 2010-09-27 2010-09-27 3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法 Pending CN102417507A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102929546A CN102417507A (zh) 2010-09-27 2010-09-27 3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102929546A CN102417507A (zh) 2010-09-27 2010-09-27 3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102417507A true CN102417507A (zh) 2012-04-18

Family

ID=45942170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102929546A Pending CN102417507A (zh) 2010-09-27 2010-09-27 3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102417507A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662233A (zh) * 2020-06-24 2020-09-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
CN101407519A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 天津药明康德新药开发有限公司 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-α]吡嗪的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
CN101407519A (zh) * 2007-10-12 2009-04-15 天津药明康德新药开发有限公司 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-α]吡嗪的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G. S. M. SUNDARAM，等: "Dipolar Cycloaddition of Ethyl Isocyanoacetate to 3-Chloro-2-(methylthio)/ 2-(methylsulfonyl) quinoxalines: Highly Regio and Chemoselective Synthesis of Substituted Imidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylates", 《J.ORG.CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662233A (zh) * 2020-06-24 2020-09-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN111662233B (zh) * 2020-06-24 2022-05-13 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Patel et al. Hydroxyl alkyl ammonium ionic liquid assisted green and one-pot regioselective access to functionalized pyrazolodihydropyridine core and their pharmacological evaluation
CN102367253B (zh) 一种制备他达拉非晶型a的方法
WO2008140641A2 (en) Pure paliperidone and processes for preparing thereof
Moustafa et al. Eco-friendly and regiospecific intramolecular cyclization reactions of cyano and carbonyl groups in N, N-disubstituted cyanamide
EP1922319A2 (en) Pure paliperidone and processes for preparing thereof
CN104557938B (zh) 一类N‑取代吡唑并[3,4‑d]嘧啶酮类化合物及其应用
CN103524423B (zh) 4,6-二氯代嘧啶-5-乙醛的制备方法
CN102417507A (zh) 3-羧酸乙酯-4-氯咪唑[1,5-a]喹喔啉的合成方法
CN102643238A (zh) 一种新的奥硝唑光学对映体的制备及其纯化方法
ES2625323T3 (es) Proceso para preparar paliperidona e intermedios de la misma
CN104926812B (zh) 3-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法
Singh et al. Synthesis and antimicrobial activity of some 2-phenyl-benzoxazole derivatives
CN110981869A (zh) 一种1,8-双氮杂色酮的合成方法及其在抗糖尿病药物中的应用
CN103554035B (zh) 4,6-二卤代嘧啶-5-乙醛的制备方法
JPS6019789A (ja) イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体
CN104610267A (zh) 无催化条件下高效的合成6-烷基吡唑并[1,5-c]喹唑啉骨架化合物的方法
CN113072481B (zh) 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用
CN102746295B (zh) 4位取代-7-氮杂吲哚的制备方法
CN104211701B (zh) 一种制备莫西沙星杂质b和杂质d的方法
Ali et al. Novel 5-Ethoxy-5 H-5λ5-[1, 2, 4] triazolo [5, 1-e][1, 4, 2] diazaphosphol-5-ones: One-Pot Synthesis, Characterization, and Antimicrobial Activities
CN102690268B (zh) 一种左旋佐匹克隆的消旋方法
CN102491985B (zh) 6-氨基-2，2-二甲基-2H-吡啶[3，2-b][1，4]恶嗪-3(4H)-酮的合成方法
WO2012042368A1 (en) Process for preparation of paliperidone
CN107141282B (zh) 一种苯并咪唑杂氮环丁酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN106831761A (zh) 顺式四氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑2,5(3H,6H)‑二酮的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120418