CN102406648A - 甲磺酸伊马替尼在制备抗帕金森病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼在制备抗帕金森病药物中的应用。甲磺酸伊马替尼(STI571)在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用属于本发明的保护范围之内，该神经退行性疾病可以是帕金森病。实验证明：STI571连续给药可显著改善MPTP诱导的运动功能障碍；可改善鼠的认知功能障碍。STI571可显著改善MPTP诱导的多巴胺神经元的丧失、STI571抑制鱼藤酮诱导的大鼠CA1和DG区神经细胞凋亡反应以及STI571可显著抑制鱼藤酮诱导的原代黑质神经元凋亡及Lewy小体蛋白表达，抑制PKC和Akt的磷酸化激活。STI571作为c-Ab1的特异性抑制剂，可对抗PD形成，改善PD时的行为学异常及认知功能障碍，可作为抗帕金森病等神经退行性疾病的候选新药，具有良好的应用前景，极大程度拓展了STI571的临床适应症。
Description
技术领域
本发明涉及甲磺酸伊马替尼在制备治疗帕金森病的药物中的应用。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(STI571)，化学名是4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐，目前国外主要将其用于慢性骨髓性白血病的治疗，STI571能明显抑制白血病细胞增殖，细胞阻滞于G0/G1期，且具有明显的诱导凋亡作用，可使普遍存在的Abelson酪氨酸激酶(Ab1)失活。
目前针对甲磺酸伊马替尼的其它功能还没有文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供甲磺酸伊马替尼(STI571)在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
本发明提供的甲磺酸伊马替尼在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用中，上述神经退行性疾病可以具体是帕金森病。
上述帕金森病可以是线粒体电子传递链抑制剂诱导的实验性帕金森病。
进一步，上述线粒体电子传递链抑制剂是1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)或鱼藤酮。
甲磺酸伊马替尼在制备运动功能障碍和/或认知功能障碍的产品中的应用也属于本发明的保护范围之内。
甲磺酸伊马替尼在制备抑制神经细胞凋亡反应的制剂中的应用也属于本发明的保护范围之内。
进一步，上述抑制神经细胞凋亡反应可通过抑制神经元MST1蛋白T183位点的磷酸化来实现的；所述神经元MST1蛋白的氨基酸序列如序列表中序列1所示。
具体地讲，上述神经细胞是鼠的CA1和/或DG区的神经细胞。
上述神经细胞凋亡反应是MPTP或鱼藤酮诱导形成的症状。
甲磺酸伊马替尼在制备改善多巴胺神经元丧失的药物中的应用也属于本发明的保护范围之内。
上述多巴胺神经元丧失是MPTP或鱼藤酮诱导形成的症状。
实验证明：STI571连续给药一周、两周，可显著改善MPTP诱导的运动功能障碍，表现为显著延长转杆时间；STI571还可显著改善MPTP诱导的自发活动降低，与MPTP模型组相比，自发活动距离和平均速度均显著增加，从而改善MPTP诱导的运动功能障碍。因此STI571可改善鼠的运动功能障碍。通过定位航行试验、空间探索试验发现STI571可改善鼠的认知功能障碍。进一步机理分析表明：STI571可显著改善MPTP诱导的多巴胺神经元的丧失、STI571抑制鱼藤酮诱导的大鼠CA1和DG区神经细胞凋亡反应以及STI571可显著抑制鱼藤酮诱导的原代黑质神经元凋亡及Lewy小体蛋白表达，抑制PKC和Akt的磷酸化激活。因此，STI571作为c-Ab1的特异性抑制剂，可有效对抗PD形成，改善PD时的行为学异常及认知功能障碍，可能作为抗帕金森病等神经退行性疾病的候选新药，具有良好的应用前景，极大程度拓展了STI571的临床适应症。
附图说明
图1为STI571对鱼藤酮(rotenone)立体定位给药(3h-3d)大鼠CA1区及DG区神经元p-MST1-T183蛋白表达的影响，A、B分别是3、6、12、24、48、72小时时对大鼠CA1和DG区的染色结果；C是神经元p-MST1-T183蛋白的平均光密度，是B图DG区定量的结果；是3、6、12、24、48、72小时的结果。
图2为STI571对抑制鱼藤酮(rotenone)立体定位给药(24-72h)大鼠CA1区及DG区神经细胞的凋亡反应的影响，A是细胞凋亡百分率是DG区24h，48h，72h三个时间点统计的结果；B是24、48、72小时时对大鼠CA1区的TUNEL染色结果；C是DG区的TUNEL染色结果。
图3为转杆实验，A、B和C分别是STI571连续给药三天、一周和两周的试验结果；**p＜0.01 vs control，##p＜0.01 vs MPTP。
图4为自动运动实验，A中的两个图从左往右分别为自发活动的距离和平均速度结果，B为代表性的自发活动轨迹；**p＜0.01 vs control，##p＜0.01 vs MPTP。
图5为隐匿平台实验，A是潜逃潜伏期；B是找到隐匿平台航行距离；C是平均游泳速度，D是在平台所在象限游泳距离，E是停留时间；**p＜0.01 vs control，##p＜0.01 vs MPTP。
图6为空间探索实验，A是跨越平台的次数；B是找到原平台所在位置所需时间、C是找到原平台所在位置所需航行距离；D是在平台所在象限游泳距离、E是停留时间；**p＜0.01 vs control，##p＜0.01 vs MPTP。
图7为可视平台实验，A是找到平台的潜伏期、B是游泳距离、C是小鼠游泳的平均速度、D是平台所在象限游泳距离及E是停留时间，*p＜0.05 vs control，##p＜0.01vs MPTP。
图8为定向航行实验、空间探索实验及可视平台实验中代表性游泳轨迹，A是定向航行实验第一次实验的游泳轨迹；B是定向航行实验最后一次实验的游泳轨迹；C是空间探索实验的游泳轨迹；D可视平台实验的游泳轨迹。
图9为定向航行实验中MPTP(20mg.kg-1，i.p，2 weeks)模型组及STI571(30mg.kg-1，i.p，2 weeks)治疗组的代表性寻找平台轨迹类别(A)及比例(B)。
图10为酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的丢失(A，其中左图是黑质部位TH免疫组化结果、右图是TH阳性神经元的平均光密度)；增加黑质纹状体部位TH蛋白的表达(B)，图中Hippo为海马、Cortex为皮层、Striatum为纹状体，N为normal；M为MPTP；S为STI571。
图11分别为cleavage-capase 3的蛋白表达；抑制α-synuclein的蛋白表达；抑制p-PKC及p-Akt的蛋白表达；ctrl、5nM Rotenone、5nM Rotenone+5uMSTI571分别为SD孕鼠原代黑质神经元PD样细胞模型实验中的正常对照组、鱼藤酮模型组和STI571治疗组。
其中：图1和图2中的DMSO、Rotenone和STI571+Rotenone分别为STI571抑制鱼藤酮诱导的大鼠CA1和DG区神经细胞凋亡反应实验中的正常对照组、鱼藤酮模型组和STI571治疗组。图3-图10中，control、MPTP和STI571为MPTP诱导c57BL/6J小鼠慢性PD模型相关实验中的正常对照组、鱼藤酮模型组和STI571治疗组。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
下述实施例中，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1、甲磺酸伊马替尼(STI571)治疗帕金森病
一、STI571可显著改善MPTP诱导的小鼠慢性帕金森病运动功能障碍
帕金森病主要是因位于中脑黑质中的细胞发生病理性改变后，多巴胺合成减少，乙酰胆碱的兴奋作用相对增强，两者失衡的结果便出现了“震颤麻痹”。发病率在老年神经变性疾病中占第1位。其主要的行为学表现为动作缓慢与缺失，肌肉僵直，静止性震颤和姿势不稳。
1、造模
将8周大小的c57BL/6J小鼠随机的分为3组，每组10只，按以下方式腹腔给药，每天给药一次，连续给药两周。[1]control组：生理盐水；[2]MPTP组：MPTP(20mg/kg，溶于生理盐水)；[3]STI571+MPTP组：STI571(30mg/kg，溶于生理盐水)腹腔注射一小时后，再接着给MPTP(20mg/kg，溶于生理盐水)；(Hayato Kuroiwa，HironoriYokoyama，Hiroki Kimoto，Hiroyuki Kato，Tsutomu Araki(2010)Biochemicalalterations of the striatum in an MPTP-treated mouse model of Parkinson’sdisease Metab Brain Dis 25：177-183)。
按照以上的方法对c57BL/6J小鼠(购自维通利华公司)用MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导慢性帕金森病(parkinson’s disease，PD)模型。
2、分组
将以下三组c57BL/6J小鼠进行转杆实验和自发运动实验：
正常对照组：每日腹腔注射生理盐水(0.1ml/10g)；
MPTP模型组：按照20mg/kg体重的剂量，将MPTP针对小鼠腹腔注射，连续14天；
STI571治疗组：按照30mg/kg体重的剂量，将STI571腹腔注射进小鼠，一小时后，按照20mg/kg体重的剂量，将MPTP针对小鼠腹腔注射，同时连续14天。
3、转杆实验(Rotorod)
转杆实验：小鼠在转杆上开始爬行后自动记时，从转杆跌落时可以被红外装置所监测，自动停止记时并显示小鼠在转杆上运动的时间。该实验在给予ST1571或MPTP的14天期间的三天、一周及两周后进行。实验采用转速为每分钟40转。
结果如图3所示，STI571连续给药一周、两周，可显著改善MPTP诱导的运动功能障碍，表现为显著延长转杆时间。
4、自发运动实验(Locomoter activity test)
自发运动实验：将小鼠置于自发运动监测仪(圆形，直径50cm)中央部，保持环境安静。在自发运动监测仪内有多束红外线穿过，动物活动时阻隔红外线束，即可被检测并记数。预适应2min后，记录小鼠10min内自发运动次数。该实验在给予ST1571两周后进行。
结果如图4所示，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，STI571还可显著改善MPTP诱导的自发活动降低，与MPTP模型组相比，自发活动距离和平均速度均显著增加，从而改善MPTP诱导的运动功能障碍。
二、STI571可显著改善MPTP诱导的小鼠慢性帕金森病认知功能障碍
Morris水迷宫由英国心理学家Morris于20世纪80年代初设计并应用于学***台以及一套图像自动采集和处理***(摄像机、显示器和分析软件等)。较为经典的Morris水迷宫测试程序主要包括定位航行试验(place navigation)和空问探索试验(Spatial probe trail)两个部分。
1、定位航行试验(隐匿平台实验)
实验步骤：历时7天，每天将鼠(步骤一中的正常对照组、MPTP模型组和STI571治疗组)面向池壁分别从3个入水点放入水中若干次，记录其寻找到隐藏在水面下平台的时间，即逃避潜伏期(escape latency，EL)。所检测的是小鼠在多次的训练中，学会寻找固定位置的隐藏平台，形成稳定的空间认知，这种空间认知是加工空间信息形成的。平台的位置与鼠所处的位置和状态无关，是一种以异我为参考点的参考认知，所形成的记忆是一种空间参考记忆。
结果如图5所示，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，在隐匿平台实验中，MPTP诱导小鼠空间学***台航行距离(图5B)显著延长；平均游泳速度(图5C)显著降低；在平台所在象限游泳距离(图5D)及停留时间(图5E)显著缩短。STI571连续给药两周后可显著改善上述空间学习记忆障碍。
2、空间探索试验
实验步骤：在上述的定位导航试验后去除平台，然后任选一个入水点将小鼠(正常对照组、MPTP模型组和STI571治疗组)放入水池中，记录其在一定时间内的游泳轨迹，考察小鼠对原平台的空间位置记忆的保持能力。试验可供分析的参数较多，包括各象限游泳距离、原平台象限游泳距离与总距离之比、跨平台次数、以及中外环游泳距离的百分比等。
结果如图6所示，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，在空间探索实验中，MPTP诱导小鼠空间记忆能力显著降低，表现为跨越平台的次数(图6A)显著减少；找到原平台所在位置所需航行距离(图6B，6C)显著延长；在平台所在象限游泳距离(图6D)及停留时间(图6E)显著缩短。STI571连续给药两周后可显著改善上述空间记忆障碍。
3、可视平台实验
实验步骤：与隐匿平台实验相比，只是将水面下的平台转移到水面上，其余步骤完全相同。
结果如图7所示，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，在可视平台实验中，MPTP及STI571治疗组小鼠在找到平台的潜伏期(图7A)、游泳距离(图7B)及平台所在象限游泳距离(图7D)及停留时间(图7E)上均无显著差异，仅表现为MPTP诱导平均游泳速度降低，STI571缓解之(图7C)。
4、STI571对PD小鼠定向航行、空间探索及可视平台实验中运动轨迹的影响
上述定位航行试验中，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，定向航行实验MPTP模型组小鼠游泳路线明显增多，STI571两周治疗后可显著减少到达平台的游泳路线(图8A)；经训练7天后的小鼠与训练第二天小鼠相比，各组游泳路线均有明显改善(图8B)。
上述空间探索和可视平台实验中，各组游泳轨迹与定向航行实验规律类似(图8C，8D)。
5、STI571在定向航行实验中的运动轨迹类别分析
上述定向航行实验中，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，定向航行实验中MPTPMPTP模型组及STI571治疗组的代表性寻找平台轨迹类别(图9A)及比例(图9B)。MPTPMPTP模型组小鼠以随机型(Random)游泳轨迹为主，正常对照组以直线型(Beeline)游泳轨迹为主，而STI571治疗组则以趋向型(Tropism)游泳轨迹为主。
综上所述，STI571可有效改善PD时的运动及认知功能障碍。
实施例2、机理研究
一、STI571可显著改善MPTP诱导的多巴胺神经元的丧失
实验步骤：上述正常对照组、MPTP模型组和STI571治疗组小鼠各取两只首先用4％多聚甲醛灌流固定，灌流完成后将小鼠大脑取出，放入4％多聚甲醛中继续固定3天，固定完成后，针对黑质区制作冰冻切片。做好的冰冻切片使用TH抗体(1∶100，sigma，T1299)免疫染色，针对染色结果利用image pro plus软件统计TH阳性神经元的平均光密度。其余的小鼠断颈处死后，取海马，皮层，纹状体蛋白，RIPA(5ul/1g蛋白)冰上裂解30min，超声9s/9s三次后离心45min，取上清裂解液-80℃保存。随后组织western blot实验中，使用TH抗体(1∶5000，sigma，T1299)和二抗(anti-mouse IgG；(1∶10000)，GE healthcare，Lot386066)检测组织样品中TH的表达。
结果如图10所示，在MPTP诱导的c57BL/6J小鼠慢性PD模型上，STI571可显著抑制MPTP诱导的酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的丢失，即抑制PD时DA能神经元的损伤，改善PD症状(图10A)；STI571还可改善MPTP诱导的黑质纹状体部位脑组织TH蛋白表达的降低(图10B)。
二、STI571抑制鱼藤酮诱导的大鼠CA1和DG区神经细胞凋亡反应
1、造模
取180-200g大小的SD大鼠分为三组，用脑立体定位注射的方法于大鼠DG区按以下方式给药，给药后3h，6h，12h，24h，48h，72h后处死，取脑组织灌流固定制作海马区石蜡切片。[1]control组：DMSO 4ul；[2]鱼藤酮组：Rotenone 4ul(2.5ug/ul，溶于DMSO)；[3]STI571+MPTP组：STI571 4ul(20mM，溶于生理盐水)+Rotenone 4ul(2.5ug/ul，溶于DMSO)(Gonzalo I.Cancinol，Enrique M.Toledo，Nancy R.Leall，DiegoE.Hernandezl，L.Fernanda Yévenesl，Nibaldo C(2008) STI571 prevents apoptosis，tauphosphorylation and behavioural impairments induced by Alzheimer′s beta-amyloid deposits Brain131：2425-42)。
按照以上的方法对SD大鼠(可购自维通利华公司)用鱼藤酮诱导的大鼠CA1和DG区神经细胞凋亡反应。
2、分组
正常对照组：DMSO 4ul
MPTP模型组：Rotenone 4ul(2.5ug/ul，溶于DMSO)
STI571治疗组：STI571 4ul(20mM，溶于生理盐水)+Rotenone 4ul(2.5ug/ul，
溶于DMSO)
1、p-MST1-T183蛋白的表达
SD大鼠脑CA1和DG区立体定位，以微量进样泵给予鱼藤酮(rotenone，10μg，3-72h)，同时给予STI571(42mg，3-72h)，用p-Mst1-T183抗体(1∶100，Cell Signaltechnology)，和二抗(anti-Rabbit IgG；(1∶200)，GE healthcare)进行DAB(中衫金桥)免疫组织化学染色，观察CA1和DG区神经元p-MST1-T183蛋白表达的改变。针对染色的结果，利用image pro plus软件进行平均光密度定量分析。结果表明，STI571对鱼藤酮处理6h-3d诱导的CA1和DG区神经元损伤均有显著抑制作用，抑制p-MST1-T183的蛋白表达，也即抑制神经元MST1蛋白T183位点的磷酸化，从而抑制神经细胞凋亡反应(图1)。
2、细胞形态学观察
在上述立体定位给药24h、48h、72h时，TUNEL染色(ApopTag Flurescein In SituApoptosis Detection Kit S7110，CHEMICON)观察神经细胞凋亡反应。
利用image pro plus软件统计Hoechest着色(蓝色)细胞的数目和TUNEL试剂盒着色(绿色)细胞的数目，后者与前者比值即为细胞凋亡的百分比。结果如图2所示，STI571可显著抑制鱼藤酮处理24h诱导的CA1区神经细胞凋亡反应；抑制鱼藤酮处理24-72h诱导的DG区神经细胞凋亡反应(图2)。
三、STI571可显著抑制鱼藤酮诱导的原代黑质神经元凋亡及Lewy小体蛋白表达，抑制PKC和Akt的磷酸化激活
1、实验步骤
取12天SD胎鼠的黑质神经元原代培养(Thomas Fath1，Yazi D Ke2，Peter Gunning1，Ju¨rgen Go¨tz2 & Lars M Ittner(2009)Primary support cultures of hippocampal andsubstantia nigra neurons NATURE PROTOCOLS 4：78-85)，分化3天后，分为三组，分别按以下方法药物处理。[1]control组：无药物处理[2]鱼藤酮组：Rotenone(终浓度5uM)处理30min；[3]STI571+MPTP组：STI571(终浓度5uM)预处理一小时后，加入Rotenone(终浓度5uM)处理30min；收集细胞，用RIPA裂解，离心后去上清保存。
在鱼藤酮(Rotenone)诱导的SD孕鼠原代黑质神经元PD样细胞模型上，STI571可显著抑制鱼藤酮诱导的凋亡反应蛋白cleavage-capase 3的表达；抑制Lewy小体蛋白α-synuclein的表达；抑制p-PKC及p-Akt的蛋白表达，所涉及到的抗体分别为anti-cleavage-capase3(cell signal)，anti-α-synuclein(ABCOM)，anti-p-PKC(santa)，anti-p-Akt(cell signal)以及二抗anti-mouse和anti-Rabbit IgG(GEhealth)(图11)。
因此，STI571作为c-Ab1的特异性抑制剂，可有效对抗PD形成，改善PD时的行为学异常及认知功能障碍，可能作为抗帕金森病等神经退行性疾病的候选新药，具有良好的应用前景，极大程度拓展了STI571的临床适应症。
Claims (8)
1.甲磺酸伊马替尼在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经退行性疾病是帕金森病。
3.甲磺酸伊马替尼在制备运动功能障碍和/或认知功能障碍的产品中的应用。
4.甲磺酸伊马替尼在制备抑制神经细胞凋亡反应的制剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述抑制神经细胞凋亡反应是通过抑制神经元MST1蛋白T183位点的磷酸化来实现的；所述神经元MST1蛋白的氨基酸序列如序列表中序列1所示。
6.如权利要求4或5中所述的应用，其特征在于：所述神经细胞凋亡反应是1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶或鱼藤酮诱导形成的症状。
7.甲磺酸伊马替尼在制备改善多巴胺神经元丧失的药物中的应用。
8.如权利要求7中所述的应用，其特征在于：所述多巴胺神经元丧失是1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶或鱼藤酮诱导形成的症状。
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