CN102395275A - 用四环吡嗪并吲哚治疗多发性硬化症的方法 - Google Patents

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CN102395275A CN200980154585XA CN200980154585A CN102395275A CN 102395275 A CN102395275 A CN 102395275A CN 200980154585X A CN200980154585X A CN 200980154585XA CN 200980154585 A CN200980154585 A CN 200980154585A CN 102395275 A CN102395275 A CN 102395275A
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Abstract

本发明描述了治疗多发性硬化症的方法和药物组合物。所述方法和药物组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚，和/或其药学上可接受的盐。

Description

用四环吡嗪并吲哚治疗多发性硬化症的方法
相关申请的交叉引用 
本申请根据35USC§119(e)要求于2008年12月11日提交的美国临时申请序列号为61/121,574和于2009年8月12日提交的美国临时申请序列号为61/233,235的优先权，以上各申请的全部公开内容以引用的方式并入本文。 
技术领域
本文所述的发明涉及治疗多发性硬化症的方法。具体来说，本发明涉及通过施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚(tetracyclic pyrazinoindole)和/或其药学上可接受的盐来治疗多发性硬化症的方法。 
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种中枢神经***(CNS)的炎性脱髓鞘病。MS可有多种形式，具有以间歇发作形式(复发型)或随时间缓慢累积形式(进展型)出现的新症状。发作间期，虽然症状可完全消失，但通常永久性神经问题仍会出现，特别是在疾病发展时。虽然如此，MS的症状通常在复发((复发、恶化、发作和/或发病)时可加重的急性发作期出现。随着这种复发，病症可发展为神经功能的逐步进行性退化。急性发作和逐步退化的综合期出现许多MS亚型。一种MS的常见表现为临床孤立综合征(CIS)，其中患者有脱髓鞘的发病征兆，但并不符合多发性硬化症的标准。据报道，仅30％-70％经受CIS的人后来发展为MS。 
当MS发展时，描述了若干特殊亚型或疾病的进展模式。美国国家多发性硬化症学会(the United States National Multiple Sclerosis Society)已标准化4种亚型定义：复发缓解型(RR)、继发进展型(SP)、原发进展型(PP)和进展复发型(PR)。那些亚型特征在于将过去的病程用作预测未来病程的一种方式。应了解，所述亚型的准确表征可用于疾病预后，也可用于治疗决策。 
复发-缓解MS亚型特征在于复发不可预测，可能随后为无新的疾病活动病征的相对静止(缓解)期。此相对静止期可能持续数月乃至数年。发病期间所患缺陷可消退或留下后遗症。复发-缓解亚型是最常见的亚型，描述了85-90％患MS的个体的初期病程。当缺陷总是在发作间期消退时，这种亚型也称为良性MS。 
所述继发进展型MS亚型还包括初期复发-缓解型MS，但其中罹患者随后在急性发作间期开始出现进行性神经衰退，而没有任何确定的缓解期。然而，可能出现偶发性复发和轻微缓解。已报道，在疾病发作和从复发-缓解型至继发进展型MS的转化之间的中位时间为19年。 
原发进展型MS亚型描述了约10-15％的个体在初期MS症状后从未有所缓解。所述亚型的特征进一步在于从发作开始的残疾进展，没有或仅有偶发性和轻微缓解和改善。通常，原发进展型亚型的发病年龄比其它亚型要晚。 
进展复发型MS亚型的特征在于那些个体从发作就出现稳定的神经衰退，但也遭受明确的叠加发作。这种亚型是所有亚型中最不常见的。 
除标准亚型外，还描述了伴有非标准行为的病例。那些非标准亚型有时称为多发性硬化症的边缘形式，包括视神经脊髓炎(Devic′s disease)、巴洛同心性硬化(Balo concentric sclerosis)、希尔德弥漫性硬化(Schilder′s diffuse sclerosis)和马尔堡多发性硬化症(Marburg multiple sclerosis)。 
MS是残疾的主要原因，因为在大多数患者中所述疾病最终具有进展型病程。在大多数患者中，在复发和缓解(继发进展型疾病)的上述阶段期间或之后进展型病程表明其本身，然而在一小部分患者(10-15％)中，所述病程从发作就是进展型的(原发进展型疾病)。大多数对于多发性硬化症的现有疗法旨在抑制所述疾病的炎性成分。其主要临床影响是对于复发，而对永久残废的作用尚未完好确立。原发进展型MS患者表现出较低炎症活性，这是为什么尽管有明显的临床进展，但也常常将它们排除在治疗试验之外的原因之一。新近证据表明，轴突缺失在MS病程中可能比先前预期的发生得早。另外，这种早期轴突缺失可以是不可逆性残疾的病理性关联。MS特征往往还 在于大脑神经纤维和脊髓中脱髓鞘的斑块或损伤。脱髓鞘引起多种不同的神经症状和病征，通常伴有复发和恶化。 
MS临床病程极其易变且不可预知，许多患者经受急性恶化发作，随后为缓解期。所述疾病以不同速度进展为慢性退行性病症。常常，因为症状可变、偶发且与其它病症相关的症状类似，所以发病多年后也不可进行MS诊断。所述疾病进展时，患者常常不能保持完全走动，其功能***不断衰退。最严重的MS病例特征在于瘫痪乃至死亡。 
尽管已提出多种理论，MS的准确病因仍尚未知。迄今为止的研究显示，MS病因学实际上可能与自身免疫性、环境、病毒和遗传因子等因子的组合有关。因此，还需要确定其它的MS疗法，所述疗法可治疗所述疾病，将所述疾病的影响降到最小，和/或减缓所述疾病的进展。 
已发现四环吡嗪并吲哚及其药学上可接受的盐在治疗多发性硬化症患者或需要减轻多发性硬化症的患者中是有用的。迄今为止，四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐在治疗多发性硬化症的用途尚未知。 
发明内容
在本文所述发明的一个实施方案中，描述了用于治疗MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗原发进展型MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗继发进展型MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗复发缓解型MS的方法。在另一实施方案中，本文描述了用于治疗进展复发型MS的方法。在另一实施方案中，本文所述的方法用于治疗MS的任一进展形式，包括原发进展型MS和/或继发进展型MS。一方面，本文所述的方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚的步骤。 
在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐的步骤。 
在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂的步骤。 
在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类药物)的步骤。 
在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种抗精神病化合物和/或非典型抗精神病化合物的步骤。 
在另一实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种免疫抑制药物和/或一种或多种免疫调节药物的步骤。 
应了解，在每种上述方法中，本文所述的所有化合物组合可联合施用，例如但不限于对患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐，和施用治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂。 
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗MS的组合物。在另一实施方案中，所述组合物用于治疗任何形式或组合形式的MS，包括原发进展型MS、继发进展型MS、复发缓解型MS和/或进展复发型MS。在另一实施方案中，本文所述的组合物用于治疗任一进展形式的MS，包括原发进展型MS和/或继发进展型MS。一方面，本文所述的组合物包括对患有或需要减轻一种或多种形式的多发性硬化症或边缘形式的多发性硬化症的患者施用的治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐。 
示例性组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类药物)。在另一实施方案中，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种免疫抑制药物和/或一种或多种免疫调节药物。应了解，在每种上述组合物中，本文所述的所有化合物组合可包括在所述组合物内，例如但不限于对患者施用的治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的一种或多种NMDA受体拮抗剂。 
在另一示例性实施方案中，本文描述了试剂盒或包装。示例性试剂盒和包装包括制剂，其中联合施用化合物按本文所述的剂量方案规格放置。例如，示例性包装可包括网格图形，其中每个部分包括用于一种或多种四环吡嗪并吲哚剂量、示例性地dimebolin剂量、NMDA拮抗剂剂量、他汀类剂量、免疫抑制药物剂量和/或免疫调节药物剂量的双层或三层气泡袋。应了解，本文描述了包括一种或多种dimebolin剂量、NMDA拮抗剂剂量、他汀类剂量、免疫抑制药物、免疫调节药物的其它组合的其它构型。 
附图描述 
图1EAE诱发性动物模型的治疗。(A)媒介物-组；(B)***-组；(C)BVA-201，1mg/kg-组；(F)BVA-201，30mg/kg-组 
图2EAE诱发性动物模型治疗期间作为总毒性测量的重量损失。(A)媒介物-组；(B)***-组；(C)BVA-201，1mg/kg-组；(F)BVA-201，30mg/kg-组。 
图3组织学组均严重度评分。(A)媒介物-组；(B)***-组；(C)BVA-201，1mg/kg-组；(F)BVA-201，30mg/kg-组。 
图4终止时WMD的百分比和临床评分之间的组织学相关性 
图5白质损伤的组织学平均值％。(A)媒介物-组；(B)***-组；(C)BVA-201，1mg/kg-组；(F)BVA-201，30mg/kg-组。 
具体实施方式
本文描述了通过施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐来治疗MS的新方法。本文还描述了用于治疗MS的组合物，其中所述组合物包括治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐。 
在一个实施方案中，本文描述了药物组合物。示例性药物组合物包括一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或其稀释剂的剂型。其它示例性药物组合物包括(a)一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐的混合物，(b)一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种NMDA拮抗剂的混合物，(c)一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种他汀类药物的混合物，(d)一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种免疫抑制药物的混合物，(e)一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种免疫调节药物的混合物，(f)一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，一种或多种dimebolin和/或其药学上可接受的盐，和一种或多种NMDA拮抗剂的混合物。其它示例性制剂包括“三明治”剂型，其中两种或多种单独药物剂型方便地将一种连接至另一种以用于同时联合施用。 
在另一示例性实施方案中，所述方法包括对患有或需要减轻MS的患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐；和/或施用诸如本文所述的组合物的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐。 
本文所用术语“四环吡嗪并吲哚”通常指包括诸如每个可以是饱和或非饱和的环己烷环或哌啶环的稠环的氢化吡嗪并吲哚及上述任一吡嗪并吲哚的药学上可接受的盐。因此，应了解，在上述各吡嗪并吲哚中，任一相应药学上可接受的盐也包括在本文所述的示例性实施方案中。示例性地，稠环桥接吡嗪并吲哚的吲哚和吡嗪部分。还应了解，所述术语包括本文所述的示例性四环吡嗪并吲哚的衍生物，其也是四环吡嗪并吲哚。示例性衍生物包括但不限于可由本文所述化合物合成制得的那些化合物，以及可以与本文所述的类似方法制得的那些化合物，但原材料的选择不同。 
另外，本文描述了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的其它示例性四环吡嗪并吲哚。所述式包括芳环上的各种官能团，如Ra。应了解，那些化合物的衍生物还包括具有例如，不同于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)定义中明确提出的官能团的芳环上的官能团的化合物。此外，应了解，那些化合物的衍生物还包括在芳环上的不同位置具有相同或不同官能团的化合物。类似地，衍生物包括本文所述化合物上其它官能团的平行变异，如RN。此外，本文所使用的术语四环吡嗪并吲哚还指本文所述化合物的相应前药衍生物，包括各种类似物的前药及其衍生物。 
还应了解，所述术语还包括本文所述的示例性四环吡嗪并吲哚的类似物，其结构上类似或基于生化和/或生物活性类似，而无论其是否也是四环吡嗪并吲哚。示例性类似物包括但不限于本文所述化合物的相应环放或环缩核心结构，诸如但不限于相应环庚烷、环戊烷、环六亚甲亚胺、吡咯烷及类似环***。其它示例性类似物包括但不限于包括其它的杂原子的相应的环***，如相应嘧啶、氮杂吲哚、哒嗪及类似环***。因此，应了解，所有这种类似物化合物也被视为四环吡嗪并吲哚。 
在一个实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(I)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100071
或其药学上可接受的盐，其中 
Ra为氢，或Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基； 
Rc为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
Rd为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或RN与所连氮形成胺类前药。 
在另一实施方案中，Ra为氢。在另一实施方案中，Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素(包括F、Cl和Br)、任选取代的羟基(包括烷氧基和酰氧基)、酰基(包括C(O)NHNH2、CO2Et)、烷基(包括甲基)、杂烷基、环烷基(包括环己基、环十二烷基、金刚烷基等)、芳基(包括4-甲氧苯基)和芳基烷基，其各自被任选取代。在另一实施方案中，Rc为氢。在另一实施方案中，Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基和芳基(包括苯基)，其各自被任选取代。在另一实施方案中，RN为H或酰基。在另一实施方案中，RN为烷基、杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自被选取代。 
在另一实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(Ia)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100081
或其药学上可接受的盐，其中 
Ra为氢、卤素或羟基或烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
Rc为氢或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或RN与所连氮形成胺类前药。 
在另一实施方案中，Ra选自卤素(包括F、Cl和Br)、任选取代的羟基(包括甲氧基、乙酰氧基)、酰基(包括C(O)NHNH2、CO2Et)、烷基(包括甲基)、杂烷基、环烷基(包括环己基、环十二烷基、金刚烷基等)、芳基(包括4-甲氧苯基)或芳基烷基，其各自被任选取代。在另一实施方案中，Rc选自烷基和芳基(包括苯基)，其各自被任选取代。在另一实施方案中，RN为H或酰基。在另一实施方案中，RN为烷基、杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自被任选取代。 
在另一实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(Ib)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100091
或其药学上可接受的盐，其中 
Ra为氢、卤素或羟基或烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自被任选取代；以及 
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或RN与所连氮形成胺类前药。 
在另一实施方案中，Ra选自卤素(包括F、Cl和Br)、任选取代的羟基(包括甲氧基、乙酰氧基)、酰基(包括C(O)NHNH2、CO2Et)、烷基(包括甲基)、杂烷基、环烷基(包括环己基、环十二烷基、金刚烷基等)、芳基(包括4-甲氧苯基)或芳基烷基，其各自被任选取代。在另一实施方案中，RN为H或酰基。在另一实施方案中，RN为烷基、杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自被任选取代。 
在另一实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(Ib)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100101
或其药学上可接受的盐，其中 
Rc为氢或烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自被任选取代；以及 
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或RN与所连氮形成胺类前药。 
在另一实施方案中，Rc选自烷基和芳基(包括苯基)，其各自被任选取代。在另一实施方案中，RN为H或酰基。在另一实施方案中，RN为烷基、杂烷基、芳基或芳基烷基，其各自被任选取代。 
在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，RN为H。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，RN为烷基，如甲基、乙基、丁基等。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，RN为取代的烷基，如氰甲基、卤烷基、羟烷基、氨烷基(包括2-氨乙基、2-二乙基氨乙基))、羟烷基氨烷基、氨烷基羟烷基(包括4-甲基哌嗪基-2-羟丙基)、氨烷基氨烷基、氨烷基氨烷基羟烷基(包括Er2N-(CH2)3-NH-CH2-CH(OH)-CH2、Me2N-(CH2)4-NH-CH2-CH(OH)-CH2)、氨羰基烷基(包括甲基羰基甲基、2-氨羰基乙基、3-甲基哌啶基羰基甲基(3-methylpipidinylcarbonylmethyl))等。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案 中，RN为芳基，如4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-噻唑基、1-甲基-3-硝基-1H-1，2，4-***-5-基等。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，RN为酰基，如任选取代的烷酰基(包括7，7，7-三氟庚酰、二乙基氨乙酰基)或任选取代的苯甲酰基(包括3，4，5-三甲氧基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基)。 
在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-8位(氮的对位)。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-8和C-10(包括8，10-二甲基)。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra表示0至4个取代基，所述取代基选自甲硅烷基(包括三甲基甲硅烷基、二苯甲基甲硅烷基等)、卤素(包括氟、氯和溴)、硝基、氰基、羟基、烷基(包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、环烷基(包括环戊基、环庚基、环癸基、金刚烷基等)、环烯基(包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等)、羟烷基和羟基环烷基(包括羟甲基、苯基羟甲基、羟基环戊基、二羟基环己基等)、芳基(包括苯基、甲氧苯基等)、烷氧基、烷氧基烷基、环烷氧基和芳氧基(包括甲氧基、异丁氧基、环己氧基、苄氧基、甲氧基金刚烷基、苯氧基、甲氧基甲基、甲氧基苯氧基等)、氨基(包括NH2、哌啶基、奎宁环基等)、羰基和羧基及其衍生物(包括羧基、乙酰氧基、乙氧基羰基、酰肼羰基等)及其它。 
在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-7。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-8。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-9。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-10。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-7和C-10。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra位于C-8和C-10。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra选自9-氯、7-氨基-10-甲基、10-甲基和8，10-二甲基。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra为甲基；Rc为苯基或4-MeO-苯基。 
在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Ra为以下的一种或多种： 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100111
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100121
在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Rc位于C-2。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Rc表示0至2个取代基，所述取代基选自烷基(包括甲基、乙基、异丙基等)和芳基(包括苯基、甲氧基苯基等)。在式(I)至(Ic)中的任一个的另一实施方案中，Rc位于C-2。 
在另一实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(I)至(Ic)中的任一个或本文所述其实施方案的相应脱氢化合物。 
在另一实施方案中，治疗有效量的吡吲哚(也称为Pirazidol和/或吡吲哚，或2，3，3a，4，5，6-六氢-8-甲基-1H-吡嗪并[3，2，1-j，k]咔唑或1，10-三甲烯-8-甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚)包括在本文所述组合物内，或以本文所述方法施用。如本文所用，吡吲哚包括下式的化合物： 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100131
及其药学上可接受的盐，如盐酸盐或甲磺酸盐。已报道，吡吲哚为作为单胺氧化酶A(RIMA)的可逆性抑制剂的抗抑郁药。 
在另一实施方案中，以本文所述的方法施用治疗有效量的四氢吲哚(tetrindole)，包括下式的四氢吲哚(2，3，3a，4，5，6-六氢-8-环己基-1H-吡嗪并[3，2，1-j，k]咔唑)： 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100132
及其药学上可接受的盐，如甲磺酸盐。 
在另一实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(II)、(III)或(IV)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100133
或其药学上可接受的盐，其中 
Ra为氢，或Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基； 
Rc为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
Rd为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或一个或多个RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或一个或多个RN与所连氮形成胺类前药。 
在另一实施方案中，所述四环吡嗪并吲哚为式(IV)的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100141
或其药学上可接受的盐，其中 
Ra为氢，或Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基； 
Rc为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
Rd为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代； 
在各种情况下，RN独立地选自氢和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或一个或多个RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或一个或多个RN与所连氮形成胺类前药；以及 
X为药学上可接受的阴离子，如氯、甲磺酸等。 
在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物，其中Ra为氢、卤素、羟基或烷基、烷氧基、环烷基或芳基烷氧基，其各自被任选取代。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物，其中Ra为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基或芳基烷氧基。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物，其中Ra位于C-7。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物，其中Ra位于C-8。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物，其中Ra位于C-9。 
在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中Rc为氢。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中Rc为任选取代的烷基。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中Rc为烷基。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中Rc位于C-5。 
在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中Rd为氢。 
在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中在各种情况下RN独立地选自氢或烷基、环烷基或芳基烷基，其各自被任选取代。在另一实施方案中，描述了式(II)、(III)或(IV)的化合物和上述各实施方案的化合物，其中在各种情况下RN独立地选自氢或烷基、环烷基或芳基烷基，其各自被任选取代 
在另一实施方案中，以本文所述的方法施用治疗有效量的美曲吲哚，包括下式： 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100161
及其药学上可接受的盐，如盐酸盐。 
在上述及以下各实施方案中，应了解，化学式不仅包括并表示所有四环吡嗪并吲哚的药学上可接受的盐，还包括化合物化学式的任何和所有氢氧化物和/或溶剂化物。应了解，在各种实物形态的化合物中，某些如羟基、氨基和类似基团等官能团与水和/或各种溶剂形成络合物和/或配位化合物。因此，应了解，以上化学式包括且表示各种氢氧化物和/或溶剂化物。在上述及以下各实施方案中，还应了解，化学式包括且表示诸如立体异构体和几何异构体的各种可能的异构体，而无论是单独存在还是存在于任何和所有可能的混合物中。在上述及以下各实施方案中，还应了解，所述化学式包括且表示所述化合物的任何和所有晶形、局部晶形和非晶形和/或无定形形态。 
本文所述四环吡嗪并吲哚可根据常规合成工艺制得，包括Gazengel等人，Journal of Heterocyclic Chemistry(1990)，27(7)，1947-51中所描述的工艺。例如，应了解，本文所述吡吲哚自身的各种类似物和衍生物可通过常规更改和优化Gazengel等人描述的工艺制得，如正确选择工艺中所用的相应原材料。 
在另一实施方案中，对需要减轻病症的患者施用四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐，剂量范围为每日约0.1-10mg/kg、每日约1-5mg/kg、每日约1-4mg/kg、每日约1-3mg/kg、每日约1-2mg/kg、每日约1.5-5mg/kg、每日约1.5-4mg/kg、每日约1.5-3mg/kg、每日约1.5-2mg/kg、每日约2-5mg/kg、每日约2-4mg/kg、每日约2-3mg/kg。 
在另一实施方案中，对需要减轻病症的患者施用四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐，日剂量范围为约1-1,000mg/日约5-600mg/日、约5-500mg/日、约10-400mg/日、约50-300mg/日、约50-250mg/日、约50-200mg/日、约50-150mg/日、约50-100mg/日、约100-300mg/日、约200-300mg/日、约150- 300mg/日、约150-200mg/日。应了解，可对成人和/或青少年施用上述剂量，对13岁以下的儿童、初学走路的孩子或婴儿施用的相应剂量更低，如示例性地分别低约2倍、约5倍或约10倍。 
可示例性地施用上述各剂量每日1次、每日2次、每日3次，或按其它常规剂量法施用，包括有停用期的间歇剂量法。此外，应了解，在各给药间期，剂量数可为单次或分为各种单位剂型。在另一示例性实施方案中，施用日剂量每日3次。 
在另一实施方案中，本文所述方法包括滴定步骤，其中随预定时限逐渐增加剂量，如下用于成人的两步法：0.5mg/kg，每日3次，为期7天，然后1mg/kg，每日3次；或0.75mg/kg，每日3次，为期7天，然后1mg/kg，每日3次等等。 
在另一实施方案中，本文所述方法包括滴定步骤，其中随预定时限逐渐增加剂量，如下用于成人的三步法：0.25mg/kg，每日3次，为期7天，然后0.5mg/kg，每日3次，为期7天，然后1mg/kg，每日3次；或0.5mg/kg，每日3次，为期7天，然后0.75mg/kg，每日3次，为期7天，然后1mg/kg，每日3次等等。 
应了解，上述滴定剂量法可施用于成人和/或青少年，对13岁以下的儿童、初学走路的孩子或婴儿施用的相应剂量更低，如示例性地分别低约2倍、约5倍或约10倍，并且可相应地以所示患者的体重为基础。 
待施用的最佳剂量和给药方案可通过常规实验容易地确定，应了解，此最佳剂量和给药方案将随施用模式、制剂强度和病状改善而变化。此外，与正受治疗的特殊患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体活动度、施用时间和伴发病，将导致需要调整剂量和/或给药方案。 
不受上述情况限制，应了解，此更低剂量的四环吡嗪并吲哚可能更适用于正在进行的或慢性治疗，设计用于连续施用，而不是间歇性或急性施用。因此，虽然应了解本文描述了每日1次剂量，但日剂量可分开施用每日2次和/或每日3次。应了解，本文所述示例性剂量表示日剂量，因此可根据另外 的剂量法施用，每日1次、每日2次、每日3次。此外，应了解，所述剂量可为单次剂量或分剂量。 
本文所使用的术语“多发性硬化症”或MS包括特征为脱髓鞘的神经障碍，包括特征为导致脱髓鞘的自身免疫反应的神经障碍。应了解，MS可引起许多身心症状，通常进展为身体残疾和认知残疾。通常在年轻人中发病，据报道，在妇女中MS更常见。据报道，取决于国家和特定人群，每100,000人中有2-150人患病(如见Rosati G(2001年4月)Neurol.Sci.22(2)：117-39.PMID 1160361426)。 
MS影响称为白质的大脑和脊髓区域。白质细胞携带进行处理的灰质区域和身体其它部分之间的信号。MS导致髓磷脂变薄或完全损失并导致轴突损伤。髓磷脂损失时，神经元不能再有效传导神经冲动。更具体地说，负责生成和维护神经元髓鞘的少突胶质细胞、胶质细胞的破坏通常伴有MS。不受理论约束，本文认为，MS通过引起线粒体通透性转换孔打开而引起少突胶质细胞的破坏，或者由于另一机制的脱髓鞘作用，线粒体通透性转换孔打开，从而导致少突胶质细胞的最终死亡。 
MS有几种形式，新症状在不连续发病期出现(复发型)或随时间缓慢累积(进展型)。多数人最初诊断为复发-缓解型MS，但在多年后发展为继发进展型MS(SPMS)。发作间期，症状可完全消失，但永久性神经问题往往持续存在，特别是疾病进展时。 
虽然对疾病过程涉及的机制很了解，但MS的基本病因或触发仍未知。广泛报道的理论为所述病状与自身免疫有关。然而，一方面也有报道称所述疾病为代谢相关疾病，而另一方面所述疾病由诸如巴尔病毒(Epstein-Barr)的病毒引起。尽管已报道了其它理论，包括根据其实际上未在热带地区出现，MS可能由儿童时期维生素D的缺乏引起。不管何种原因，当前未能治愈MS，但已证明多种理论有所帮助。在所有情况下，所述疗法试图在发病后恢复功能，防止新的发病，和/或防止疾病恶化或进展导致残疾。成功治疗的预后取决于疾病的亚型、个别患者的疾病特征、初期症状和随时间推进人所经受的残疾程度。 
在另一实施方案中，本文描述了通过以稳定线粒体的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐而治疗原发进展型多发性硬化症和/或继发进展型多发性硬化症和/或复发-缓解型多发性硬化症的方法。 
在另一实施方案中，本文描述了通过以抑制脂质过氧化作用从而除去细胞内过氧化物的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐而治疗原发进展型多发性硬化症和/或继发进展型多发性硬化症和/或复发-缓解型多发性硬化症的方法。 
在另一实施方案中，本文描述了通过以缺氧时保护细胞膜的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐而治疗原发进展型多发性硬化症和/或继发进展型多发性硬化症和/或复发-缓解型多发性硬化症的方法。 
在另一实施方案中，本文描述了通过以增强大脑中过氧化物歧化酶活性的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐而治疗原发进展型多发性硬化症和/或继发进展型多发性硬化症和/或复发-缓解型多发性硬化症的方法。 
在另一实施方案中，本文描述了通过以抑制铁离子介导的神经细胞毒性的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐而治疗原发进展型多发性硬化症和/或继发进展型多发性硬化症和/或复发-缓解型多发性硬化症的方法。 
在另一实施方案中，所述组合物和方法包括(a)稳定线粒体和/或(b)抑制脂质过氧化作用的治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚。在可选择的一方面，描述了通过以抑制脂质过氧化作用和稳定线粒体的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚而治疗一种或多种形式的MS的方法。在另一可选择的方面，描述了通过以抑制脂质过氧化作用的治疗有效量施用一种或多种四环吡嗪并吲哚而治疗一种或多种形式的MS的方法。不受理论约束，本文认为，本文所述用于治疗一种或多种形式的MS的化合物、组合物和方法至少部分地有效，因为其中包括的一种或多种四环吡嗪并吲哚为(a)稳定线粒体； (b)抑制脂质过氧化作用；(c)缺氧时保护细胞膜；(d)增强大脑中过氧化物歧化酶活性；和/或(e)抑制铁离子介导的神经细胞毒性的治疗有效量。 
不受理论约束，本文认为，脂质过氧化作用可能是四环吡嗪并吲哚有效治疗MS的机理之一。通常，脂质过氧化作用指脂质的氧化降解。这是自由基从细胞膜内的脂质除去电子，从而可导致细胞损伤的过程。这个过程通过自由基链反应机制进行。据报道，所述过程最常影响多不饱和脂肪酸，因为其含有多个双键，并且***的亚甲基(-CH2-)基团具有相对活性的氢原子。如同与任一自由基反应一样，所述反应由3个主要步骤组成：开始、增长和终止。开始是生成脂肪酸基的步骤。活细胞中的引发剂为最具显著的活性氧物质(ROS)，诸如羟基(OH)，其与氢基结合形成水和生成的脂肪酸基。脂肪酸基为相对不稳定的分子，易于与分子氧反应以形成过氧化氢-脂肪酸基。这种过氧化氢-脂肪酸基也相对不稳定，并且随后与另外游离脂肪酸反应以生成大量其它脂肪酸基和脂质过氧化物，脂肪酸基在分子内反应时包括环过氧化物。在该链反应机制中这种自由基反应增长***继续。在终止步骤中，两个自由基反应并生成非自由基物质时，所述自由基反应停止。该步骤仅在自由基物质的浓度足够高以致两个自由基很可能碰撞时发生。生物机体进化出不同分子，其通过捕集自由基和终止链反应机理而加速终止，从而保护细胞膜。自由基化合物的终止或淬灭中一种重要的作用物为抗氧化维生素E。体内生成的其它抗氧化剂包括过氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶等酶类。 
据报道，CNS髓磷脂对自由基攻击非常敏感(Konat等人，Effect of reactive oxygen species on myelin membrane proteins，J.Neurochem；45：1113-1118(1985)；Vargas等人，Evidence that oxidative stress is increased in patients with X-linked adrenoleukodystrophy，Biochim Biophys Acta.1688(1)：26-32(2004 Jan 20)；Ferretti等人，Increased levels of lipid hydroperoxides in plasma of patients with multiple sclerosis：a relationship with paraoxonase activity.Sclerosis.Mult Scler.11(6)：677-82(2005年12月)；Gonsette，Neurodegeneration in multiple sclerosis：The role of oxidative stress and excitotoxicity，J.Neurol Sci.274(1-2)：48-53(2008年11月15日)；Bruhwyler 等人，Pirlindole：a selective reversible inhibitor of monoamine oxidase A。A review of its preclinical properties，Pharmacol Res.36(1)：23-33(1997年7月))。已报道，MS进展过程涉及脂质过氧化作用的证据(Naidoo&Knapp，Studies of Lipid Peroxidation Products in Cerebrospinal Fluid and Serum in Multiple Sclerosis and Other Conditions，Clinical Chemistry 38/12：2449-2454(1992年))。涉及脂质过氧化作用的其它证据包括观察MS红细胞的渗透性和机械脆性增加，MS红细胞中谷胱甘肽过氧化物酶活性异常，MS髓磷脂和其它组织中多不饱和脂肪酸含量最高的磷脂类的比例降低，消耗高比例的动物脂肪而可能缺乏维生素E的人群中MS发病率更高。 
然而，不受理论约束，本文认为，用四环吡嗪并吲哚的疗法对MS的治疗潜力不限于所观察到的那些化合物的抗脂质过氧化作用的活性，或者可选地能干涉脂质过氧化作用的其它化合物将是有效的。例如，据报道，一种著名的化疗剂足叶乙甙具有脂质抗氧化活性。然而，据报道，用足叶乙甙长期治疗由于免疫抑制和伴有毒性的强诱导性而被限。 
不受理论约束，本文还认为，用四环吡嗪并吲哚的方法的成功可至少部分归因于那些化合物所显示的特殊药物代谢动力学特征和血液-大脑-屏障通透性，以及特殊不良反应。那些性能与对其它脂质抗氧化剂所观察到的相反，可具有诸如对足叶乙甙观察到的不可接受的不良反应，如PNU-87663所示的不利药物代谢动力学特征，或者如对甲磺酸替拉扎特所观察到的疗效降低。 
本文所使用的术语“dimebolin”通常指氢化吡啶并[4，3-b]吲哚，如本文所述化合物及上述化合物药学上可接受的盐。还应了解，在上述任一化合物中，任一相应药学上可接受的盐也包括在本文所述示例性实施方案中。一种所述dimebolin为Dimebon，一种已知的抗组胺药，临床上已使用多年，最近显示出治疗阿尔茨海默氏病的潜力(见例如Doody等人，Lancet 2008；372：207-215；Bachurin等人，Annals of the New York Academy of Science，2001；939：425-435)。上述各出版物及本文所引用的各其它出版物以引用的方式全文并入本文。PCT国际申请第PCT/US2009/060557号中描述了其它的dimebolin。 
另外，本文描述了式(A)、(B)、(C)、(D)和(E)的其它示例性dimebolin。所述化学式包括芳环上的各种官能团，如R3。应了解，那些化合物的衍生物还包括在芳环上具有，例如与式(A)、(B)、(C)、(D)和(E)定义中明确陈述的官能团不同的官能团的化合物。此外，应了解，那些化合物的衍生物还包括在芳环上的不同位置具有相同或不同官能团的化合物。类似地，衍生物包括本文所述化合物上其它官能团的平行变异，如R1等。示例性衍生物包括但不限于可由本文所述化合物合成制得的那些化合物，以及可经与本文所述的类似途径制得的那些化合物，但原材料的选择不同。 
此外，本文所使用的术语dimebolin还指本文所述化合物的类似物。例如，示例性类似物包括但不限于与本文所述化合物功能和在一些情况下结构类似的那些化合物。例如，本文描述了包括2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并吲哚环系的式(A)、(B)和(C)的示例性dimebolin。示例性类似物包括但不限于相应扩环化合物，如相应氮杂并吲哚环系等。其它示例性类似物包括但不限于包括其它杂原子的相应环系，如相应的哒嗪并吲哚环系等。因此，应了解，所有此类化合物也视为dimebolin。 
此外，本文所使用的术语dimebolin还指本文所述化合物的前药衍生物，包括其各种类似物和衍生物的前药。 
在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin 
或其药学上可接受的盐，其中R1为氢或各自任选取代的烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或R1与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或R1与所连氮形成胺类前药或芳基烷基；R2为氢或各自任选取代的烷基或芳基烷基；R3为各自任选取代的氢、卤素或羟基或烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；并且键(a)为单键或双键。 
在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中R1为烷基或芳基烷基；R2为氢、苄基或6-甲基吡啶基-3-乙基；R3为氢、烷基或卤素；并且键(a)为单键或双键。 
在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中R1为甲基、乙基或苄基。在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中R2为氢、苄基或6-甲基吡啶基-3-乙基。在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中R3为氢、甲基或溴。在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中键(a)为单键；R1和R3均为甲基；R2为氢。在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中键(a)为单键，环融合为顺式。在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中键(a)为双键；R1为乙基或苄基；R2和R3均为氢；或者R1和R3均为甲基；R2为苄基；或R1为甲基；R2为6-甲基吡啶基-3-乙基；R3为氢；或R1和R3均为甲基；R2为6-甲基吡啶基-3-乙基；或R1为甲基；R2为氢；R3为氢或甲基；或R1为甲基；R2为氢；并且R3为溴。 
在另一实施方案中，描述了式(A)的dimebolin，其中R1选自烷基、低碳烷基和芳基烷基，R2选自氢、芳基烷基和经取代的杂芳基烷基；和R3选自氢、烷基、低碳烷基和卤素。 
在一变型中，R1为烷基，如选自C1-C15烷基、C10-C15烷基、C1-C10烷基、C2-C15烷基、C2-C10烷基、C2-C8烷基、C4-C8烷基、C6-C8烷基、C6-C15烷基、C15-C20烷基、C1-C8烷基和C1-C6烷基的烷基。在另一变型中，R1为芳基烷基。在另一变型中，R1为低碳烷基，如选自C1-C2-烷基、C1-C4烷基、C2-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C3烷基和C2-C5烷基的低碳烷基。在另一变型中，R1为直链烷基。在另一变型中，R1为支链烷基。在另一变型中，R1为环烷基。在另一变型中，R1为甲基。在另一变型中，R1为乙基。在另一变型中，R1为甲基或乙基。在另一变型中，R1为甲基或芳基烷基，如苄基。在另一变型中，R1为乙基或芳基烷基，如苄基。在另一变型中，R1为芳基烷基。在另一变型中，R1为芳基烷基，其中任一前段所列烷基或低碳烷基之一取代基进一步经芳基(如Ar-C1-C6烷基、Ar-C1-C3烷基、Ar-C1-C15烷基)取代。在另一变型中，R1为芳基烷基，其中任一前段所列烷基或低碳烷基取代基之一进一步经单环芳基残基取代。在另一变型中，R1为芳基烷基，其中任一前段 所列烷基或低碳烷基取代基之一进一步经苯基(如Ph-C1-C6烷基或Ph-C1-C3烷基、Ph-C1-C15烷基)取代。在另一变型中，R1为苄基。应了解，将描述R1的所有变型，并结合以下陈述的R2和R3的所有变型，正如特地分别列出R1、R2和R3的每个组合一样。 
在另一变型中，R2为H。在另一变型中，R2为芳基烷基。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基。在另一变型中，R2为氢或芳基烷基。在另一变型中，R2为氢或经取代的杂芳基烷基。在另一变型中，R2为芳基烷基或经取代的杂芳基烷基。在另一变型中，R2选自氢、芳基烷基和经取代的杂芳基烷基。在另一变型中，R2为芳基烷基，其中R2可为以上R1所指出的任一芳基烷基，正如列出R1的各个芳基烷基变型一样特地分别列出R2。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基烷基的烷基部分可为任何烷基或低碳烷基，如以上为R1列出的那些烷基或低碳烷基。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基经1至3个C1-C3烷基取代基(如6-甲基1-3-吡啶乙基)取代。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基经1至3个甲基取代。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基经一个低碳烷基取代基取代。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基经一个C1-C3烷基取代基取代。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基经1或2个甲基取代。在另一变型中，R2为经取代的杂芳基烷基，其中杂芳基经一个甲基取代。 
在其它变型中，R2为上一段中任一经取代的杂芳基烷基，其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分为单环杂芳基。在其它变型中，R2为上一段中任一经取代的杂芳基烷基，其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分为多稠环杂芳基。在其它变型中，R2为上一段中任一经取代的杂芳基烷基，其中所述杂芳基烷基部分为吡啶基(Py)。在一个变型中，R2为6-CH3-3-Py-(CH2)2。含该部分的化合物的实例为dimebon。 
在另一变型中，R3为氢。在其它变型中，R3为以上R1所指出的任一烷基，正如列出R1的各个烷基变型一样特地分别列出R。在另一变型中，R3为卤素基团。在另一变型中，R3为氢或烷基。在另一变型中，R3为卤素或烷基。在另一变型中，R3为氢或卤素基团。在另一变型中，R3选自氢、烷基和 卤素。在另一变型中，R3为Br。在另一变型中，R3为I。在另一变型中，R3为F。在另一变型中，R3为Cl。 
在另一变型中，所述化合物为式(A)，R1选自低碳烷基或苄基；R2选自氢、苄基或6-CH3-3-Py-(CH2)2，R选自氢、低碳烷基或卤素或其任一药学上可接受的盐。在另一变型中，R1选自CH3、CH3CH2或苄基；R2选自H、苄基或6-CH3-3-Py-(CH2)2；R3选自H、CH3或-Br或其任一药学上可接受的盐。在另一变型中，所述化合物选自顺(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，作为外消旋混合物或呈大致纯态(+)或大致纯态(-)；2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；或2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或上述任一种的任一药学上可接受的盐。 
在另一变型中，所述化合物为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1为CH3，R2为H，R3为-CH3。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1为CH3CH2或苄基，R2为H，R3为CH3。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1为CH3，R2为苄基，R3为-CH3。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1为-CH3，R2为6-CH3-3-Py-(CH2)2-，R3为-H。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R2为6-CH3-3-Py-(CH2)2-。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1为-CH3，R2为-H，R3为-H或-CH3。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1为-CH3，R2为-H，R3为-H或-Br。所述化合物可为式(A)或其任一药学上可接受的盐，式(A)中R1选自低碳烷基或芳基烷基，R2选自氢、芳基烷基或经取代的杂芳基烷基，R3选自氢、低碳烷基或卤素。 
在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100261
或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基或芳基烷基；R2为氢、苄基或6-甲基吡啶基-3-乙基；R3为氢、烷基或卤素；并且键(a)为单键或双键。 
在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin，其中R1为甲基、乙基或苄基。在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin，其中R2为氢、苄基或6-甲基吡啶基-3-乙基。在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin，其中R3为氢、甲基或溴。在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin，其中R1和R3均为甲基；R2为氢。在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin，其中环融合为顺式。在另一实施方案中，描述了式(B)的dimebolin，其呈药学上可接受的季盐形态。 
在另一实施方案中，描述了式(C)的dimebolin 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100262
或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基或芳基烷基；R2为氢、苄基或6-甲基吡啶基-3-乙基；R3为氢、烷基或卤素；并且键(a)为单键或双键。 
在另一实施方案中，描述了式(C)的dimebolin，其中R1为甲基、乙基或苄基。在另一实施方案中，描述了式(C)的dimebolin，其中R2为氢、苄基或6-甲基吡啶基-3-乙基。在另一实施方案中，描述了式(C)的dimebolin，其中R3为氢、甲基或溴。 
在另一实施方案中，描述了式(C)的dimebolin，其中R1为乙基或苄基；R2和R3均为氢；或R1和R3均为甲基；R2为苄基；或R1为甲基；R2为6-甲基吡啶基-3-乙基；R3为氢；或R1和R3均为甲基；R2为6-甲基吡啶基-3-乙基；或R1为甲基；R2为氢；R3为氢或甲基；或R1为甲基；R2为氢；R3为 溴。在另一实施方案中，描述了式(C)的dimebolin，其呈药学上可接受的季盐形态。 
本文所述组合物和方法中可能包括的其它示例性dimebolin包括式(D)或式(E)的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚： 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100271
对于通式(D)或(E)的化合物而言，R1表示CH3、CH3CH2或PhCH2(苄基)；R2为H、PhCH2或6CH3-3-Py-(CH2)2；R3为H、CH3或Br，呈以上取代基的任一组合。本文将式(D)或(E)的取代基所有可能的组合描述为特异性单体化合物，正如按化学名称列出各单体化合物一样。还考虑到式(D)或(E)的化合物，从以上所列取代基任意除去一个或多个可能部分，诸如例如其中R1表示CH3。在一个变型中，R2为H、PhCH2或6CH3-3-Py-(CH2)2；R3为H、CH3或Br，或其中R1表示CH3；R2为6CH3-3-Py-(CH2)2；R3表示H、CH3或Br。 
所述化合物可为式(D)，其中R1为CH3，R2为H，R3为CH3。所述化合物可为式(E)，其中R1用CH3、CH3CH2或PhCH2表示；R2为H、PhCH2或6CH3-3-Py-(CH2)2；R3为H、CH3或Br。所述化合物可为式(E)，其中R1为CH3CH2或PhCH2，R2为H，R3为H；或化合物，其中R1为CH3，R2为PhCH2，R3为CH3；或化合物，其中R1为CH3，R2为6-CH3-3-Py-(CH2)2，并且R3为CH3；或化合物，其中R1为CH3，R2为H，R3为H或CH3；或化合物，其中R1为CH3，R2为H，R3为Br。 
在另一实施方案中，所述方法和组合物包括治疗有效量的下式的dimebolin 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100281
或药学上可接受的盐，如盐酸盐。 
本文所述组合物和方法中可能包括的其它示例性dimebolin包括氢化吡啶并[4，3-b]吲哚或其药学上可接受的盐，如其酸式盐或碱式盐。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚也可为四氢吡啶并[4，3-b]吲哚或其药学上可接受的盐。氢化吡啶并[4，3-b]吲哚也可为六氢吡啶并[4，3-b]吲哚或其药学上可接受的盐。尽管还包括未经取代的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚化合物或带3个以上取代基的氢化吡啶并[4，3-b]吲哚化合物，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚化合物可由1至3个取代基取代。适当的取代基包括但不限于烷基、低碳烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、经取代的杂芳基烷基、经取代的芳基烷基和卤素。 
氢化吡啶并[4，3-b]吲哚可为其药学上可接受的盐的形式。所述药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸式盐。特殊的药学上可接受的盐的实例包括盐酸盐或二盐酸盐。在一个特殊变型中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚为2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基1)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚的药学上可接受的盐，如2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚二盐酸化物(dimebon)。 
在另一实施方案中，dimebolin选自2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，或其甲基碘；顺-(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，或其二盐酸化物；2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，或其盐酸化物；2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，或其盐酸化物；2-甲基-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，或其倍半硫酸一 水化物；2，8-二甲基-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚，或其二盐酸化物。 
本文所述组合物和方法中可能包括的其它示例性dimebolin包括顺(±)2，8-二甲基-2，3，4，4a，5，9b-六氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸化物；2-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-5-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸化物；2-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其倍半硫酸盐；2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其二盐酸化物(dimebon)；2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚；2，8-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其甲基碘；2-甲基-8-溴-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚及其盐酸化物。 
在另一变型中，氢化吡啶并[4，3-b]吲哚为2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或其药学上可接受的盐。用于所述组合物和方法的化合物可为2，8-二甲基-5-(2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚或其任一药学上可接受的盐，如其酸式盐、盐酸盐或二盐酸盐。 
在上述及以下各实施方案中，应了解，所述化学式不仅包括并表示dimebolin的所有药学上可接受的盐，还包括化合物化学式的任何和所有氢氧化物和/或溶剂化物。应了解，在各种实物形态的化合物中，某些如羟基、氨基和类似基团的官能团与水和/或各种溶剂形成络合物和/或配位化合物。因此，应了解，以上化学式包括且表示各种氢氧化物和/或溶剂化物。在上述及以下各实施方案中，还应了解，化学式包括且表示如立体异构体和几何异构体的各种可能的异构体，而无论是单独存在还是存在于任何和所有可能的混合物中。在上述及以下各实施方案中，还应了解，所述化学式包括且表示所述化合物的任何和所有晶形、局部晶形和非晶形和/或无定形形态。 
可根据以下制备dimebolin：Horlein，Chem.Ber.，1954年，Bd.87，hft4，463-472页；Cattanach等人，J.Chem.Soc.(C辑)1968年，1235-1243；Yurovskaya和Rodionov，Khim.Geterots.Soed.，1981年，第8期，1072-1078页；Yakhontov和Glushkova，Synthatic Drug(A.G.Natradze编)，莫斯 科，″Meditsina Publisher″，1983年，234-237页；Buu-Hoi等人，J.Chem.Soc.，1964年，第2期，708-711页；Kucherova和Kochetkov，J.Obshch.Khim.，1956年，第26卷，3149-3154页；Kost等人，Khim.Geterots.Soed.，1973年，第2期，207-212页；Yakhontov，L.N.，Glushkov，R.G.，Synthetic Therapeutic Drugs；A.G.Natradze，Ed.，Moscow Medicina，1983年，234-237页；C.J.Cattanach，A.Cohen&B.H.Brown，J.Chem.Soc.(C辑)，1968年，1235-1243页；N.P.Buu-Hoi，O.Roussel，P.Jacquignon，J.Chem.Soc.，1964年，第2期，708-711页；N.F.Kucherova和N.K.Kochetkov(General Chemistry(俄国)，1956年，26：3149-3154)；A.N.Kost，M.A.Yurovskaya，T.V.Mel′nikova，Chemistry of Heterocyclic Compounds，1973年，第2期，207-212页；U，Horlein，Chem.Ber.，1954年，Bd.87，hft 4，463-472页；M.Yurovskaya和LL.Rodionov，Chemistry of Heterocyclic Compounds(1981年，第8期，1072-10页)。 
应了解，键(a)为单键，如dimebolin在可采用顺或反式环融合的吡啶并[4，3-b]吲哚环结构(如式(A)的碳4a和9b)中包括两个立构中心。组成物可包括大致纯态的化合物，如大致纯的(S，S)、(R，R)、(S，R)或(R，S)化合物的组合物。大致纯的化合物的组合物通常指含不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的不同立体化学形式的化合物杂质的组合物。例如，大致纯(S，S)的化合物的组合物通常指含不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的R，R或S，R或R，S形式的化合物的组合物。组合物可含有作为所述立体异构体混合物的化合物，其中所述混合物可为等量或不等量的对映异构体，如(S，S)和(R，R)，或非对映异构体，如(S，S)和(R，S)或(S，R)。组合物可含有作为2种或3种或4种任一比例的立体异构体的混合物的化合物。本文公开的具有不同于吡啶并[4，3-b]吲哚环结构的立构中心的化合物是指该化合物的所有立体化学变型，包括但不限于任一比例的对映异构体和非对映异构体，所述化合物包括外消旋和富对映体及其它可能的混合物。除非结构中明确表明了立体化学，否则所述结构旨在包含所述化合物的所有可能的立体异构体，单独存在或为混合物。 
在另一实施方案中，本文描述的组合物和方法还包括一种或多种其它NMDA拮抗剂。示例性地，其它NMDA拮抗剂为非竞争性通道阻断剂。示 例性的非竞争性通道阻断剂包括但不限于利鲁唑、美金刚胺、金刚胺、右美沙芬、右羟吗喃、伊菠加因、***、苯环己哌啶、噻环乙胺、瑞马西胺(remacemide)等及其药学上可接受的盐。在一个变型中，其它NMDA受体拮抗剂选自鲁唑、美金刚胺、金刚胺和右美沙芬及其药学上可接受的盐。在另一变型中，其它NMDA受体拮抗剂为美金刚胺(也称为AXURA、AKATINOL、NAMENDA、EBIXA和1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)或其药学上可接受的盐。示例性地，其它NMDA拮抗剂为非竞争性拮抗剂。示例性非竞争性拮抗剂包括但不限于HU-211、地佐环平(MK-801)、阿替加奈(CERESTAT、CNS-1102)、瑞马西胺等，及其药学上可接受的盐。示例性地，其它NMDA拮抗剂为甘氨酸拮抗剂，如通过在甘氨酸结合部位的作用的变构部位结合和/或起作用的化合物。示例性甘氨酸拮抗剂包括但不限于7-氯犬尿酸、5，7-二氯犬尿喹啉酸(DCKA)、犬尿喹啉酸、1-氨基环丙烷羧酸(ACPC)等及其药学上可接受的盐。 
在另一实施方案中，本文所述一种或多种四环吡嗪并吲哚与另一种NMDA拮抗剂联合施用，如金刚胺。在另一实施方案中，本文所述一种或多种四环吡嗪并吲哚与另一种NMDA拮抗剂联合施用，如美金刚胺。在另一实施方案中，本文所述一种或多种四环吡嗪并吲哚与另一种NMDA拮抗剂联合施用，如HU-211。 
在另一实施方案中，本文所述一种或多种四环吡嗪并吲哚与另一种NMDA拮抗剂联合施用，如竞争性拮抗剂，包括但不限于2-氨基-7-膦酸基庚酸(AP7)、R-2-氨基-5-膦酰戊酸(APV)和CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)。 
不受理论约束，本文认为，抗兴奋性中毒作用有利于本文所述方法。据认为，四环吡嗪并吲哚还可显示出抗兴奋性中毒作用。因此，联合施用一种或多种能进一步减少如可能由脂质破坏或兴奋性中毒引起的细胞损伤的NMDA受体拮抗剂可能是有益的，如本文所述施用吡吲哚进行联合治疗。 
不受理论约束，还发现，谷氨酸盐受体在MS中观察到的轴突损伤和神经细胞死亡中起很重要的作用。特别地，已报道，NMDA受体的过度刺激导致过多线粒体钙积累和损伤，这是兴奋性中毒死亡的关键步骤。然而，应了 解，阻断所有NMDA位点可能伴有几种副作用，如对PCP麻醉剂和其它非选择性NMDA拮抗剂所观察到的副作用。通过选择性阻断某些NMDA位点而有利地避免这种非选择性阻断。因此，应了解，选择性和/或特异性NMDA亚单位的活性可能有利于治疗MS，并且应了解，本文所述化合物可能具有这种选择性和/或特异性活性。 
在另一实施方案中，本文描述了用于治疗多发性硬化症的方法，其包括对患者联合施用治疗有效量的一种或多种本文所述四环吡嗪并吲哚和也称为他汀类药物的一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的步骤。在一个变型中，本文描述了用于治疗原发性进展型多发性硬化症的方法。在另一变型中，本文描述了用于治疗继发进展型多发性硬化症的方法。 
在另一实施方案中，本文描述了还包括一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的组合物和方法。示例性HMG-CoA还原酶抑制剂包括但不限于辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀等及其药学上可接受的盐。在一个变型中，HMG-CoA还原酶抑制剂为辛伐他汀和/或洛伐他汀或其药学上可接受的盐。不受理论约束，本文认为，他汀类药物可能显示NMDA受体拮抗剂活性。因此，联合施用一种或多种能进一步减少如可能由脂质破坏或兴奋性中毒引起的细胞损伤的他汀类药物可能是有益的，如本文所述施用吡吲哚进行的联合治疗。 
最近报道，他汀类药物诱导可利于多发性硬化症患者的生物化学变化。特别地，据报道，除降低胆固醇水平外，他汀类药物具有其它性质，如通过对一氧化氮合成酶***作用进行的内皮保护以及抗氧化、抗炎和抗血小板作用。示例性他汀类药物包括辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或西立伐他汀或任一上述药物的治疗活性的酸加成盐形态。 
在本文所述方法的另一实施方案中，治疗有效量的抗精神病化合物或非典型抗精神病化合物或其类似物或衍生物，或上述化合物的药学上可接受的盐与一种或多种本文所述的四环吡嗪并吲哚联合施用给需要减轻或患有多发性硬化症的患者。示例性抗精神病化合物包括但不限于三环抗抑郁药。示例 性非典型抗精神病药包括但不限于利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿米舒必利、齐拉西酮。 
在本文所述方法中联合施用的示例性化合物包括下式的化合物 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100331
其中，R为烷基或经取代的烷基，如C1-C4烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基等；RA为氢或表示1至4个取代基，如烷基、卤素、氨基、烷氧基等；Q为NH、O或S；A表示任选取代的稠合芳环，如苯并、呋喃并、噻吩并、噻唑并、恶唑并、咪唑并等。 
在另一实施方案中，Q为NH；A为任选取代的苯并，或任选取代的五或六元芳环，所述芳环具有1至3个独立地选自N、O和S的杂原子；R为氢或任选经OH、OR3或OCH2CH2OH取代的(C1-4)烷基；其中R3为(C1-2)烷基；RA为氢或1个或2个取代基，所述取代基选自卤素、(C1-6)烷基、氟代(C1-6)烷基、OR7、SR7、NO2、CN、COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NR8R9和任选取代的苯基；其中R7为氢、(C1-6)烷基、氟化烷基或任选取代的苯基；在各种情况下R8和R9选自氢、(C1-6)烷基或任选取代的苯基，包括盐、溶剂化物及其结晶形态。 
在一个变型中，稠环A由一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-6)烷基、卤素、氟代(C1-6)烷基、OR4、SR4、NO2、CN、COR4、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、NR5COR4、NR5SO2R4或任选取代的苯基；其中R4为氢、(C1-6)烷基、氟化(C1-6)烷基或任选取代的苯基；R5和R6分别为氢、(C1-6)烷基或任选取代的苯基；或R5和R6与所连氮一起形成任选取代的杂环基；包括其盐、溶剂化物和结晶形态。 
示例性非典型抗精神病化合物包括但不限于氯氮平、奥氮平、喹硫平等。 
在一个实施方案中，联合施用治疗有效量的氯氮平(也称为Clozaril、Leponex、Fazaclo、Froidir；在加拿大也称为Gen-Clozapine；在英国也称为Clozaril、Denzapine、Zaponex；在波兰也称为Klozapol)。如本文所使用，氯氮平包括下式的化合物， 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100341
及其药学上可接受的盐。 
本文所述方法的另一实施方案中，对需要减轻或患有多发性硬化症的患者联合施用治疗有效量的氯氮平或其类似物或衍生物或上述的药学上可接受的盐。美国专利第7,214,673号中描述了本文所述方法中可能包括的其它类似物和衍生物。 
据报道，由于氯氮平结合血清素以及多巴胺受体的特征，其为非典型抗精神病药物；其对各种多巴胺介导行为的作用也不同于那些由多种典型抗精神病药物表现出的作用。特别地，据报道，氯氮平在较低程度上干扰D1、D2、D3和D5受体处多巴胺的结合，并且对D4受体具有高亲合力，但其在动物模型下并不诱导僵住症或抑制阿朴***诱导的刻板症，如在常规的精神抑制药一样。不受理论约束，该证据可能表明氯氮平优选地为在周边比在纹状体多巴胺受体处更具活性，并且可说明氯氮平相对没有锥体束外副作用以及强抗胆碱能活性。 
还有报道称，氯氮平为在5-HT1A受体处的部分激动剂，推定地改善抑郁、焦虑和负性/认知症状。还有报道称，氯氮平为在肾上腺素能、胆碱能和组胺能受体的不同亚型上的强拮抗剂，后两种受体是造成其副作用方面的主要原因。 
在一个实施方案中，在本文所述方法中联合施用可向Mylan Pharmaceuticals Inc.购买的100mg片剂和可向Novartis Pharmaceuticals公司购买的25mg和100mg片剂(Clozaril)。在另一示例性实施方案中，按100mg， 每日两次联合施用氯氮平或其类似物或衍生物或上述药物的药学上可接受的盐。在另一实施方案中，联合施用氯氮平，每日约12.5-900mg；或每日约150-450mg。美国专利第3,539,573号中描述了其它氯氮平剂量。 
在本文所述方法的另一实施方案中，氯氮平疗法从很低的剂量开始，慢慢增加来达到治疗剂量。在Novartis Pharmaceuticals“氯氮平片剂剂量指导”，Novartis Pharmaceuticals公司2007年6月29日更正；(2008年3月)“4.2.1抗精神病药物”，British National Formulary，55，195页描述了示例性剂量法。在重病患者和/或年轻患者中，可能需要更高剂量，而在老年患者中，较低剂量可能足够。一旦患者稳定且已确定维持剂量，可在就寝时服用日剂量的大部分或全部。 
据报道，去甲氯氮平为氯氮平的初级代谢产物，其在稳态的血浆中平均累积至氯氮平浓度的约70％(料槽样品，即预剂量，最好在清晨)。不受理论约束，应了解，对氯氮平治疗多发性硬化症患者观察到的疗效可完全或部分归因于去甲氯氮平。应了解，个体之间氯氮平：去甲氯氮平浓度比可能有实质差异。本文认为，在多数患者中，0.35-0.6mg/L的稳态血浆氯氮平浓度应产生临床反应。 
在一个实施方案中，联合施用治疗有效量的奥氮平(也称为Zyprexa、Zyprexa Zydis、Zalasta、Zolafren、Olzapin或与氟西汀Symbyax结合)。如本文所使用的，奥氮平包括下式的化合物， 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100351
及其药学上可接受的盐。 
在本文所述方法的另一实施方案中，对需要减轻或患有多发性硬化症的患者联合施用治疗有效量的奥氮平或其类似物或衍生物或上述药物的药学上可接受的盐。可在本文所述方法中联合施用的奥氮平的示例性类似物和衍生物包括下式的化合物， 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100361
其中R为氢或任选经OH、OR3或OCH2CH2OH取代的(C1-4)烷基；其中R3为(C1-2)烷基； 
RB为氢、(C1-6)烷基、卤素、氟化(C1-6)烷基、OR4、SR4、NO2、CN、COR4、CONR5R6、SO2NR5R6、NR5R6、NR5COR4、NR5SO2R4或任选取代的苯基；其中R4为氢、(C1-6)烷基、氟化(C1-6)烷基或任选取代的苯基；R5和R6分别为氢、(C1-6)烷基或任选取代的苯基；或者R5和R6与所连氮一起形成任选取代的杂环基； 
RA为氢或1个或2个取代基，所述取代基选自卤素、(C1-6)烷基、氟化(C1-6)烷基、OR7、SR7、NO2、CN、COR7、CONR8R9、SO2NR8R9、NR8SO2R7、NR8R9和任选取代的苯基；其中R7为氢、(C1-6)烷基、氟化(C1-6)烷基或任选取代的苯基；在各种情况下，R8和R9选自氢、(C1-6)烷基或任选取代的苯基；X为CH或N；包括盐、溶剂化物及其结晶形态。美国专利第7,214,673号中描述了可能包括在本文所述方法中的其它类似物和衍生物。 
在另一实施方案中，在本文所述方法中联合施用奥氮平或其噻吩苯二氮平类似物。 
应了解，和多数非典型抗精神病药一样，与年老的典型患者相比，奥氮平对组胺、胆碱能毒蕈碱和α肾上腺素能受体的亲和力较低。奥氮平抗精神病活性的作用模式尚未知。应了解，多巴胺受体的拮抗作用与诸如迟发性运动障碍的锥体束外作用有关。此外，应了解，对H1组胺受体的拮抗引起镇静并且可能引起增重，尽管对5-HT2C受体的拮抗作用也涉及增重。奥氮平与氯氮平结构类似，分类为噻吩苯二氮平。据报道，奥氮平对5-HT2血清素受体的亲和力比对D2多巴胺受体的亲和力高。不受理论约束，在此应了解，这种更高的亲和力可说明在治疗多发性硬化症患者中可观察到的疗效。 
奥氮平可从Eli Lilly购买，如Symbyax胶囊、Zyprexa片、Zyprexa肌肉注射剂和Zyprexa ZYDIS口崩片。奥氮平可用作含量为2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg和20mg的片剂和在舌头上溶解的含量为5mg、10mg、15mg和20mg的口崩片(称为Zydis)。奥氮平也可用作速效肌肉注射剂，用于短期急用。在一个示例性实施方案中，按3mg、6mg或12mg每日1次单独或与氟西汀一起口服奥氮平。在另一示例性实施方案中，按5mg、10mg、15mg和20mg每日1次联合施用奥氮平，例如Zyprexa ZYDIS口崩片。在另一示例性实施方案中，按10mg每日1次联合施用奥氮平，例如Zyprexa肌肉注射剂。在另一实施方案中，按约0.25-100mg每日1次；或约1-30mg每日1次；或约1-25mg每日1次联合施用奥氮平。美国专利第5,229,382号中描述了奥氮平的其它剂量。 
应了解，可根据患者对药物的反应或根据患者可能具有的某些医学问题来调整剂量。在一个实施方案中，在就寝可能高度镇静之前，联合施用治疗有效量，每日1次。 
在一个实施方案中，联合施用治疗有效量的喹硫平(也称为Seroquel或Seroquel XR缓释剂(AstraZeneca)和Ketipinor(Orion Pharma))。如本文所使用的，喹硫平包括下式的化合物， 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100371
及其药学上可接受的盐，如延胡索酸盐。 
在本文所述方法的另一实施方案中，对需要减轻或患有多发性硬化症的患者联合施用治疗有效量的喹硫平或其类似或衍生物或上述药物的药学上可接受的盐。可在本文所述方法中联合施用的喹硫平的示例性类似物和衍生物包括下式的化合物， 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100381
其中RA和RB各自表示氢或1个或多个取代基，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-4烷基、氨基、硝基、氰基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4CO--、环-C3-7烷基、C1-4巯基烷基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷硫基、氰基巯基、四唑基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-吗啉基、乙酰胺基、C1-4烷基磺酰基、卤代磺酰基、卤代C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基SO2NH2、C1-4烷基硒基和OSO3H； 
R、R1和R2独立地选自H和任选由选自羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代的C1-6烷基； 
R3为任选由选自羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；包括其盐、溶剂化物和结晶形态。美国专利第5,824,676号中描述了可能包括在本文所述方法中的其它类似物和衍生物。 
据报道，喹硫平的抗精神病作用通过多巴胺和血清素受体处的拮抗剂活性来介导。特别地，本文认为，D1和D2多巴胺受体、α-1和α-2肾上腺素能受体以及5-HT1A和5-HT2血清素受体亚型受拮抗。据报道，评价D2受体对喹硫平的占有率的连续PET扫描证明喹硫平非常迅速地从D2受体分离。据报道，喹硫平对组胺H1受体具有拮抗作用。 
喹硫平可以Seroquel商标名称使用。其以25mg、50mg、100mg、200mg、300mg和400mg的片剂形式使用。在一个实施方案中，含喹硫平及其类似物和衍生物及其药学上可接受的盐的组合物包含于单位剂量形式，如片剂、胶囊或安瓿。适当的单位剂量，即治疗有效量可在设计适于各种病状的临床试验期间确定并且可能因预期临床终点而不同，其中为各种病状指定施用所选化合物。应了解，适于施用实例化合物的剂量大小可为约0.1-500mg/kg体重，如0.1-100mg/kg体重，并且可按适于初期和维持治疗的频率联合施用。在另一实施方案中，按约1.0-40mg/kg每日1次的给定剂量或分 剂量联合施用喹硫平。美国专利第4,879,288号中描述了喹硫平的其它剂量。在另一示例性实施方案中，作为(E)-2-丁烯二酸(2∶1)盐联合施用喹硫平。 
在另一示例性实施方案中，最初按300mg，随后增加至400-800mg施用思瑞康(Seroquel)缓释剂，每日1次。在另一实施方案中，按单次剂量或分剂量联合施用每日少于100mg剂量的思瑞康，并按单次剂量或分剂量增加至每日400-800mg的剂量。应了解，上述各分剂量可联合施用，每日1次，每日2次或每日3次。 
在上述各三环化合物的一个实施方案中，按每日0.1-500mg、0.25-100mg、0.25-50mg的剂量例如对成人联合施用所述化合物。在另一实施方案中，尽管可联合施用分剂量，但每日1次的剂量已足够。 
在另一实施方案中，本文描述的组合物和方法还包括一种或多种免疫抑制药物。示例性免疫抑制药物包括但不限于硫唑嘌呤、霉酚酸吗乙酯、皮质类固醇、米托蒽醌、环磷酰胺、氨甲蝶呤、环孢霉素等及其药学上可接受的盐。应了解，一些免疫抑制药物为单克隆抗体。在一个变型中，示例性免疫抑制药物为克隆抗体。示例性免疫抑制药物包括但不限于那他珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗等。在另一变型中，免疫抑制药物为硫唑嘌呤或其药学上可接受的盐。 
在另一实施方案中，本文描述的组合物和方法还包括一种或多种免疫调节药物。示例性免疫调节药物包括但不限于干扰素β-lb、干扰素β-la、醋酸格拉替雷(克帕松)、那他珠单抗、利妥昔单抗、达利珠单抗、BG12、芬戈莫德、拉喹莫德等及其药学上可接受的盐。应了解，一些免疫调节药物为单克隆抗体。在一个变型中，示例性免疫调节药物为克隆抗体。示例性免疫调节药物包括但不限于那他珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗等。 
应了解，在本文所述的任一方法或组合物实施方案中，除相应中性化合物外，可施用任一化合物的相应酸加成盐，或代替相应中性化合物。示例性酸式盐可由(但不限于)诸如氢卤酸的无机酸和有机酸形成，无机酸包括盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸及类似酸；有机酸如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸及类似酸。此外，应了解，可形成并施用二盐，如二盐酸盐等。 
如本文所使用，术语“烷基”包括任选分支的碳原子链。应了解，烷基有利的是长度有限，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。本文应了解，越短的烷基对化合物增加的亲油性越少，因此将具有不同的药代动力学作用。如本文所使用，术语“环烷基”包括任选分支的碳原子链，其中至少一部分链呈环。应了解，形成环烷基的链有利的是长度有限，包括C3-C24、C3-C12、C3-C8、C3-C6和C3-C4。本文应了解，越短的烷基对化合物增加的亲油性越少，因此具有不同的药代动力学作用。 
如本文所使用，术语“杂烷基”包括原子链，其包括碳和至少一个杂原子，并任选分支。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变型中，示例性杂原子还包括磷和硒。如本文所使用，包括杂环的术语“杂环基”包括原子链，所述原子链包括碳和至少一个杂原子，并任选分支，其中至少一部分链呈环。示例性杂原子包括氮、氧和硫。在某些变型中，示例性杂原子还包括磷和硒。示例性杂环包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、奎宁环基等。 
如本文所使用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环和芳族杂环基，所述各基团可被任选取代。如本文所使用，术语“杂芳基”包括芳族杂环基，所述各基团可被任选取代。本文所述的示例性碳环芳基包括但不限于苯基、萘基等。示例性杂环芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻重氮基、***基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基等。 
如本文所使用，术语“氨基”包括基团NH2、烷基氨基和二烷基氨基，其中二烷基氨基中的两个烷基可相同或不同，即烷基烷基氨基。示例性地，氨基包括甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基等。此外，应了解，当氨基改性或通过另一术语(如氨基烷基或酰氨基)改性时，其中包括术语氨基的以上变型。示例性地，氨基烷基包括H2N-烷基、甲氨基烷基、乙氨基烷基、 二甲氨基烷基、甲基乙基氨基烷基等。示例性地，酰基氨基包括酰基甲氨基、酰基乙氨基等。 
如本文所使用，术语“任选取代的氨基”包括如本文所述的氨基的衍生物，诸如但不限于酰氨基、脲和氨基甲酸酯等。 
如本文所使用的术语“任选取代”包括在任选取代的基上用其它官能团置换氢原子。这类其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。 
如本文所使用的术语“任选取代的芳基”包括在任选取代的芳基上用其它官能团置换氢原子。这类其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、巯基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等。 
示例性取代基包括但不限于基-(CH2)mZ，其中m为0-6的整数，Z选自卤素、羟基、包括C1-C6烷酰氧基的烷酰氧基、任选取代的芳酰氧基、包括C1-C6烷基的烷基、包括C1-C6烷氧基的烷氧基、包括C3-C8环烷基的环烷基、包括C3-C8环烷氧基的环烷氧基、包括C2-C6烯基的烯基、包括C2-C6炔基的炔基、包括C1-C6卤代烷基的卤代烷基、包括C1-C6卤代烷氧基的卤代烷氧基、包括C3-C8卤代环烷基的卤代环烷基、包括C3-C8卤代环烷氧基的卤代环烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、烷基羰基氨基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基、氨基烷基、C1-C6烷氨基烷基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基烷基、烷基羰基氨烷基、N-(C1-C6烷基)烷基羰基氨基烷基、氰基和硝基；或Z选自-CO2R4和-CONR5R6，其中R4、R5和R6每次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基和芳基-C1-C6烷基。 
如本文所使用的术语“前药”通常指对生物***施用时由于一种或多种自发性化学反应、酶促化学反应和/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物的任一化合物。在体内，所述前药通常受体内的酶(如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、单一生化过程或其它过程作用而释放或再生更具药理活性的药物。这种活化作用可能通过在施用前药之前、之后或期间对宿主施用的内源宿主 酶或非内源酶的作用而发生。美国专利第5,627,165号中描述了其它前药使用详情；Pathalk等人，Enzymic protecting group techniques in organic synthesis，Stereosel.Biocatal，775-797(2000)。应了解，一旦达到如靶向转运、安全性、稳定性等目的，随后迅速除去释放的形成前药的剩余基团，前药就有利地转化为原药。 
由本文所述化合物通过将在体内基本上分开的基团连至化合物上存在的一个或多个官能团上，如-OH-、-SH、-CO2H、-NR2可制成前药。示例性前药包括但不限于羧酸酯以及羟基、巯基和胺的酯，羧酸酯中的基团为烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基，羟基、巯基和胺的酯中所连基团为酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸基或硫酸基。示例性酯也称为活性酯，包括但不限于1-茚满基、N-氧基丁二酰亚胺；酰氧基烷基，如乙酰基甲基、特戊酰氧合甲基、β-乙酰基乙基、β-特戊酰氧合乙基、1-(环己基羰基氧基)丙-1-基、(1-氨乙基)羰基氧合甲基等；烷氧基羰基氧基烷基，如乙氧基羰基氧基甲基、α-乙氧基羰基氧合乙基、β-乙氧基羰基氧合乙基等；二烷氨基烷基，包括二-低碳烷基氨烷基，如二甲基氨甲基、二甲基氨乙基、二乙基氨甲基、二乙基氨乙基等；2-(烷氧基羰基)-2-烯基，如2-(异丁氧基羰基)戊-2-烯基、2-(乙氧基羰基)丁-2-烯基等；内酯基团，如酞基、二甲氧基酞基等。 
另一示例性前药含化学部分，如酰胺或磷基，其作用以增加本文所述化合物的溶解度和/或稳定性。氨基的另一示例性前药包括但不限于(C3-C20)烷酰基；卤代-(C3-C20)烷酰基；(C3-C20)烯酰基；(C4-C7)环烷酰基；(C3-C6)-环烷基(C2-C16)烷酰基；任选取代的芳酰基，如未经取代的芳酰基或经1至3个取代基取代的芳酰基，所述取代基选自由卤素、氰基、三氟甲磺酸酯、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基组成的组，其各自任选由1-3个卤素原子的一个或多个进一步取代；任选取代的芳基(C2-C16)烷酰基，如未经取代或经1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其各自任选由1至3个卤素原子进一步取代；任选取代的杂芳基烷酰基，杂芳基部分中具有1至3个选自O、S和N的杂原子，在烷酰基部分具有2至10个碳原子，如未经取代的杂芳基或经1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、三氟甲磺酸酯、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其任选由1至 3个卤素原子进一步取代。所列基团为示例，并非详尽无遗，可通过常规工艺制得。 
应了解，前药本身可能并不具有显著的生物活性，但在体内施用后经历一种或多种自发性化学反应、酶促化学反应和/或代谢化学反应或其组合，以生成本文所述具有生物活性或为生物活性化合物前体的化合物。然而，应了解，在一些情况下，所述前药具有生物活性。还应了解，所述前药通常通过提高口服生物药效率、药效半衰期等用来提高药效或安全性。前药也指本文所述化合物的衍生物，其包括仅仅掩盖不良药物性质或改善药物输送的基团。例如，本文所述的一种或多种化合物可能显示出便于阻断或降到最低的不良性质，在临床药物应用中可能成为药理学、制药学或药代动力学障碍，如低口服药物吸收率、缺乏位点特异性、化学不稳定性、毒性和低患者接受度(味道差、有异味、注射部位疼痛等)及其它。本文应了解，前药或用可逆性衍生物的其它策略可用于优化药物的临床应用。 
如本文所使用的术语“治疗有效量”指在研究人员、兽医、医师或其它临床医师调查的组织***、动物或人中引起生物或药用反应的活性化合物或药剂的量，其包括缓和所治疾病或病症的症状。一方面，治疗有效量为可按适用于任何医疗的合理利益/风险比治疗或缓和疾病或疾病症状的量。然而，应了解，本文所述化合物和组合物的日总用量可由主治医师在可靠的医学判断范围内决定。用于任何特殊患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括治疗的病症和所述病症的严重程度，所用具体化合物的活性，所用具体组合物，患者的年龄、体重、基本健康状况、性别和饮食，施用时间，施用方法，所用具体化合物的***率，治疗持续时间，与所用具体化合物结合或恰巧一起使用的药物，以及为研究人员、兽医、医师或其它普通技术临床医师公认的类似因素。 
此外，在提及的包括施用四环吡嗪并吲哚和/或一种或多种dimebolin和/或一种或多种NMDA拮抗剂和/或一种或多种他汀类药物的联合疗法的本文所述的那些实施方案中，“治疗有效量”指一起服用的药物组合以致联合效果引起预期的生物或医学反应的量。例如，吡吲哚和dimebon、吡吲哚和辛伐他汀等的治疗有效量为吡吲哚的量和dimebon的量，或吡吲哚的量和辛伐他 汀的量等，一起或相续服用时其具有在治疗上有效的联合效果。进一步地，应了解，在包括联合施用的所述方法的一些实施方案中，单独服用时，四环吡嗪并吲哚、dimebon和/或辛伐他汀等的量可能在治疗上有效或可能无效。 
还应了解，不管是涉及单一疗法还是联合疗法的治疗有效量便于根据在施用一种或多种本文所述化合物期间可能出现的任何毒性或其它不良副作用进行选择。进一步地，应了解，本文所述的联合疗法可允许施用较低剂量的表现出所述毒性或其它不良副作用的化合物，其中那些较低剂量低于毒性阈值或者在治疗窗中低于在没有联合疗法的情况下另外施用的量。 
如本文所使用，术语“组合物”通常指任一包括指定量的指定成分的产物以及任一直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产物。应了解，本文所述的组合物可由本文所述的单独化合物或本文所述化合物的盐、溶液、氢氧化物、溶剂化物和其它形式来制成。还应了解，所述组合物可由本文所述化合物的各种无定形、定形、部分结晶、结晶和/或其它形态学形式来制成。还应了解，所述组合物可由本文所述化合物的各种氢氧化物和/或溶剂化物来制成。因此，列举本文所述化合物的此类药物组合物应理解为包括本文所述化合物的各种形态学形式和/或溶剂化物或氢氧化物形式的每一种或其任一组合。示例性地，组合物可包括一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。本文所述化合物或含有所述化合物的组合物可制成治疗有效量的适于本文所述方法的任何常规剂型，并且包括一种或多种载体、稀释剂和/或其赋形剂。可通过各种本文所述方法的常规方法并按各种计量规格采用已知方法来施用此类制剂组合物。通常参见，雷明顿：The Science and Practice of Pharmacy(2005年，第21版)。 
如本文所使用的术语“施用”包括对患者导入本文所述化合物和组合物的所有方式，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌肉内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、含服、经眼、舌下和直肠，以传统无毒的含药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂型单位制剂。也可将化合物直接施用于神经***，包括但不限于通过借助于有或无泵装置的颅内或脊柱内针头和/或导管输送而进行大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊椎旁的给药途径。 
应了解，在本文所述方法中，联合施用的单独组分或组合可通过任一适合方式同期、同时、相继、分别施用或按单次药物制剂施用。其中按单独剂型施用联合施用的化合物或组合物时，各化合物每日施用的剂量数可相同或不同。可通过相同或不同给药途径来施用所述化合物或组合物。治疗过程中可在相同时间或不同时间根据同时或交替给药方案来同时施用分开形式或单一形式的化合物或组合物。 
除上述示例性剂量和剂量法外，应了解，本文所述化合物的任一种或混合物的有效量可由主治诊断医生或医师利用已知技术和/或通过观察类似情况下获得的结果迅速地确定。在确定有效量或剂量时，主治诊断医生或医师考虑了多个因素，包括但不限于包括人在内的哺乳动物的种类、大小、年龄和基本健康状况、所涉具体疾病或病症、涉入程度、疾病或病症的严重程度、个体患者的反应、施用的特殊化合物、施用模式、施用的制剂的生物药效率特征、所选剂量方案、伴行药疗法的使用及其它相关情况。 
在制备本文所述化合物的药物组合物时，治疗有效量的一种或多种呈本文所述各种形式的任一种形式的化合物可与一种或多种赋形剂混合，可用一种或多种赋形剂进行稀释或装入可呈胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体中。赋形剂可用作稀释剂，可为固体、半固体或液体物质，其作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，制剂组合物可呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋装、囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(如固体或液体介质)、软膏、软硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂形式。所述组合物可含有约0.1-99.9％的活性成分，取决于所选剂量和剂型。合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪树胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可另外包含诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油的润滑剂，湿润剂，乳化剂和悬浮剂，诸如羟苯甲酯和羟苯丙酯的防腐剂，甜味剂和增香剂。可采用本领域已知的方法将所述组合物配制为以便在对患者施用后快速、持续或缓释活性成分。应了解，用于制备本文所述组合物的载体、稀释剂和赋形剂有利地是GRAS(通常视为安全)化合物。 
乳化剂的实例为天然树胶(如***树胶或黄芪树胶)和天然磷脂(如大豆卵磷脂和山梨糖醇酐单油酸酯衍生物)。抗氧化剂的实例为丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、丁基羟基茴香醚和半胱氨酸。防腐剂的实例为对羟基苯甲酸酯类，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和苯扎氯铵。湿润剂的实例为甘油、丙二醇、山梨糖醇和脲。穿透增强剂的实例为丙二醇、DMSO、三乙醇胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氢糠醇和AZONE。螯合剂的实例为EDTA钠盐、柠檬酸和磷酸。胶凝剂的实例为CARBOPOL、纤维素衍生物、膨润土、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。软膏基的实例为蜂蜡、石蜡、鲸蜡、植物油、山梨醇酐脂肪酸酯(Span)、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯与氧乙烯之间的缩合产物(如聚乙二醇山梨糖醇酐单油酸酯(TWEEN))。 
口服用固体剂型。口服用制剂包括含与药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分的片剂。例如，这些赋形剂可为惰性稀释剂或填充物(如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(如包括微晶纤维素在内的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、***树胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预凝淀粉、微晶纤维素、镁铝硅酸盐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)和润滑剂、助流剂和抗结合剂(如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉)。其它药学上可接受的赋形剂可为着色剂、增香剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。 
所述片剂可无包衣或者可用已知技术任选包衣以延迟在胃肠道的分解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。包衣可适于按预定模式释放活性原料药(如为了获得受控释制剂)或者在通过胃部之前可能并不适于释放活性原料药(肠溶衣)。包衣可为糖衣、薄膜包衣(如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶衣(如基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸醋、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚醋 酸乙烯酞酸酯、虫胶和/或乙基纤维素)。此外，可采用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。 
固体片剂组合物可包括适于保护组合物免于有害化学变化(如在释放活性原料药之前的化学降解)的包衣。可按类似于Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(《制剂技术百科全书》)中描述的方式将包衣用于固体剂型。 
控释口服剂型。例如，口服用控释组合物可构造为通过控制活性原料药的溶解和/或扩散而释放活性药物。美国专利3,847,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、3,630,200号、4,008,719号、4,687,610号、4,769,027号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,566号和5,733,566号中描述了示例性缓释制剂，其公开内容通过引用并入本文。 
可通过化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂的适当包衣或将化合物加入适当基质中来实现溶解或扩散控释。控释包衣可包括一种或多种以上提及的包衣物质和/或如虫漆、蜂蜡、乙二醇蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、十八烷醇、单硬脂酸甘油酯、甘油二硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、纤维素醋酸丁酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、异丁烯酸甲酯、2-羟异丁烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控释基质制剂中，基质材料还可包括如氢氧化甲基纤维素、巴西棕榈蜡和十八烷醇、聚羰乙烯934、硅酮、甘油三硬脂酸酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代碳氟化合物。 
含所要求组合的一种或多种化合物的控释组合物还可为胃飘浮片或胶囊形式(即，口服后就漂浮在胃内容物上面一段时间的一种片剂或胶囊)。所述化合物的胃飘浮片制剂可通过粒化药物与赋形剂和20-75％重量重量比的水胶体的混合物来制成，所述水胶体如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。然后可将所得粒剂压缩成片剂。一经与胃液接触，片剂就在其表面周围形成几乎完全不透水的凝胶屏障。所述凝胶屏障协助维持低于1的密度，从而使片剂在胃液中保持漂浮。 
口服液。适于加水制备水悬浮液的粉剂、可分散性粉剂或粒剂为便于口服的剂型。作为悬浮液的制剂提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。例如，适当的分散剂或湿润剂为天然磷脂(如卵磷脂或氧乙烯与脂肪酸的缩合产物、长链脂肪醇或由脂肪酸衍生的偏酯)和己糖醇或己糖醇酐(如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等)。例如，适当的悬浮剂为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等。 
肠胃外用组合物。所述药物组合物也可通过注射、输注或植入(静脉内、肌肉内、皮下等)剂型、制剂或通过合适的输送装置或含常规药学上可接受的无毒载体和佐剂的植入物在肠胃外施用。此类组合物的配制和制备为药物制剂领域的技术人员所熟知。制剂可见于雷明顿：Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(《科学和药学实践》)。 
可提供单位剂型(如单次剂量的安瓿)或瓶的肠胃外用组合物，所述瓶含数个剂量并且其中可添加适当防腐剂(见下文)。所述组合物可呈溶液、悬浮液、乳剂、输液装置或用于植入的输送装置形式，或者所述组合物呈干粉剂，使用前与水或另一适当媒介物重组。除活性药物以外，所述组合物可包括适当的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。可将所述活性药物并入用于控释的微球粒、微囊剂、纳米颗粒、脂质体等中。此外，所述组合物可包括悬浮剂、增溶剂、稳定剂、pH-调节剂和/或分散剂。 
如上文所示，本文所述药物组合物可呈适于无菌注射的形式。为制备该组合物，将适当活性药物溶解或悬于肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接受媒介物和溶剂为水，通过加入适量的盐酸、氢氧化钠或适当缓冲剂、1，3-丁二醇、林格氏溶液和生理盐溶液将水调节为适当pH。所述含水制剂还可含有一种或多种防腐剂(如甲基、乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯)。如果其中一种化合物仅难溶或微溶于水，可添加促溶剂或增溶剂，或者所述溶剂可包括10-60％重量重量比的丙二醇等。 
控释肠胃外用组合物。控释肠胃外用组合物可呈水悬浮液、微球粒、微囊剂、磁性微球、油溶液、油悬浮液或乳液形式。或者，可将所述活性药物并入生物相容性载体、脂质体、纳米颗粒、植入物或输液装置中。用于制备 微球粒和/或微囊剂的材料为例如，生物可降解/生物可腐蚀性聚合物，如聚催乳激素、聚-(异丁基腈基丙烯酸酯)、聚(2-羟乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。配制控释肠胃外用制剂时可使用的生物相容性载体为碳水化合物(如葡聚糖)、蛋白质(如白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可为非生物降解的(如聚二甲基硅氧烷)或生物可降解的(如聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯))。 
直肠用组合物。对于直肠用组合物，组合物的适当剂型包括栓剂(乳液或悬浮液类型)、直肠用胶囊(溶液或悬浮液)。在典型栓剂制剂中，所述活性药物与适当的药学上可接受的栓剂基质结合，如可可油、酯化脂肪酸、甘油胶和各种水溶性或可分散性基质，如聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。可加入各种添加剂、增强剂或表面活性剂。 
吸入用组合物。对于吸入施用，典型剂型包括鼻喷雾剂和气雾剂。在典型鼻用制剂中，活性成分溶于或分散于适当媒介物中。根据常规制药实践以制药领域的技术人员所了解的方法来选择药学上可接受的媒介物和赋形剂(以及组合物中存在的其它药学上可接受的物质，如稀释剂、增强剂、增香剂和防腐剂等)。 
经皮和局部用组合物。还可以含常规无毒的药学上可接受的载体和赋形剂的剂型或制剂形式经皮肤局部来施用药物组合物，供经皮吸收，所述赋形剂包括微球粒和脂质体。所述制剂包括乳油、软膏、洗剂、擦剂、凝胶、水凝胶、溶液、悬浮剂、条状物、喷雾剂、膏剂、膏药和其它种类的透皮给药***。药学上可接受的载体或赋形剂可包括乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、湿润剂、穿透增强剂、螯合剂、胶凝剂、软膏基、香料和护肤剂。 
还可连同局部施用将以上所述在皮肤上局部施用的药物组合物用于待治疗身体部分或其附近。所述组合物可适于直接应用或导入身体的相关孔口(如直肠孔、尿道口、***口或口腔)。可借助于特殊药物输送装置来应用所述组合物，如敷料剂或者可选择的膏药、衬垫、海绵、条带其它形式的适当柔性材料。 
控释经皮和局部用组合物。有多个随药物释放和经皮吸收来提供速率控制的方法，包括膜调节***、粘合剂扩散控制***、基质分散型***和微储存室***。可用上述方法的适当混合来获得控释经皮和/或局部用组合物。 
在膜调节***中，所述活性药物存在于完全封装在浅室内的储存室内，所述浅室由诸如金属塑料薄板的药物不可渗透的薄板和速率控制高分子膜制成，诸如微孔性高分子膜或无细孔的高分子膜(如乙烯-醋酸乙烯共聚物)。活性化合物仅通过速率控制高分子膜来释放。在药物储存室内，所述活性药物可分散于固体聚合物基体中或悬于诸如硅油的粘性液体介质中。在高分子膜的外表面上，应用一层薄的粘合剂聚合物以实现经皮***与皮肤表面的密切接触。粘合剂聚合物优选为可与所述活性药物相容的低变应原聚合物。 
在粘合剂扩散控制***中，通过直接将活性药物分散于粘合剂聚合物中，然后将含活性药物的粘合剂涂在大体上药物不可渗透的金属塑料底板的平板上以形成药物储存薄层来形成所述活性药物的储存室。基质分散型***特征在于通过大体上均匀地将活性原料药分散于亲水性或亲油性聚合物基质中，然后将含药物的聚合物成型于表面积和厚度大体上定义明确的盘中来形成所述活性药物的储存室。沿周围涂敷粘合剂聚合物以在盘周围形成条状粘合剂。 
在微储存室***中，通过首先将药物固体悬于水溶性聚合物的水溶液中，然后将药物悬浮液分散于亲油性聚合物中以形成多个药物储存室的微球粒来形成所述活性物质的储存室。 
剂量。所要求组合的各化合物的剂量取决于若干因素，包括施用方法、待治疗的病状、病状的严重程度、是治疗或是防治病状、带治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外，有关特殊患者的药物基因组学(基因型对治疗的药代动力学、药效学或疗效方面的影响)信息可影响所用剂量。 
如上所述，可口服片剂、胶囊、酏剂或糖浆剂形式的本文所述化合物或组合物，或经直肠施用栓剂形式的本文所述化合物或组合物。例如，适于按盐溶液形式或与加入脂质体的化合物一起进行化合物的肠胃外施用。如果所述化合物本身溶解性不足以被溶解，可用诸如乙醇的增溶剂。 
除上述示例性剂量和剂量法外，应了解，任一本文所述化合物或混合物的有效量可由主治诊断医生或医师利用已知技术和/或通过观察类似情况下获得的结果容易地确定。在确定所述有效量或剂量时，主治诊断医生或医师考虑了许多因素，包括但不限于包括人在内的哺乳动物的种类、大小、年龄和基本健康状况、所涉具体疾病或病症、涉入程度、疾病或病症的严重程度、个体患者的反应、施用的特殊化合物、施用模式、施用的制剂的生物药效率特征、所选剂量方案、伴行药疗法的使用及其它相关情况。 
适于肠胃外施用的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌肉内和皮下以及肠胃外施用的任何其它领域公认的方法。肠胃外施用的适当装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术以及本领域公认的肠胃外施用的任何其它装置。肠胃外用制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，如盐、碳水化合物和缓冲剂(pH优选为约3-9)，但对于一些应用而言，肠胃外用制剂更适于配制为无菌非水溶液或干燥形式以连同诸如无菌无热原水的适当媒介物一起使用。例如，采用冻干法在无菌条件下制备肠胃外用制剂可使用本领域技术人员所熟知的标准制药技术来方便地完成。 
可基于动物模型，如小鼠和兔模型，有效使用采用一种或多种本文所述化合物治疗或改善MS的本文所述方法。例如，据了解，人类MS特征在于功能缺失和/或症状进展，其均可在小鼠和兔等动物和其它代替试验动物中引起。可用于评价本文所述治疗方法和药物组合物以确定本文所述治疗有效量的多发性硬化症的示例性动物模型包括但不限于小鼠SJL、NOD和C57BL/6J小鼠(Taconic或杰克逊实验室)，其中通过对10周龄NOD小鼠或7周龄C57BL/6J小鼠皮下免疫注射200μl含150μg MOG35-55肽(MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK；David Teplow，美国加利福尼亚洛杉矶，David Teplow，David Geffen School of Medicine(加州大学洛杉机分校戴维季芬医学院))的乳液和400μg不完全弗氏佐剂油中的结核杆菌提取物H37Ra(Difco)至胁腹来诱导EAE。此外，在第0和第2天，所述动物经腹膜内接收150ng的百日咳毒素(List Biological Laboratories)。通过免疫接种50μg完全弗氏佐剂油中的PLP131-151肽来诱导SJL小鼠EAE。 
以下实施例进一步说明本发明的具体实施方案；然而，以下示例性实施例不应以任何方式解释为本发明或限制本发明。 
实施例 
实施例本文描述了以下实施例及其相应药学上可接受的盐，并且可包括在本文所述方法和组合物中。 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100521
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100522
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100531
实施例本文描述了以下实施例及其相应药学上可接受的盐，并且可包括在本文所述方法和组合物中。 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100542
  Ra   Rc   Rd   RN
  9-EtO   H   H   Me
  9-MeO   H   H   H
  9-MeO   H   H   正丙基
  9-MeO   H   H   Me
  9-MeO   H   H   苄基
  H   H   H   Me
[0270] 
  9-F   H   H   Me
  9-MeO   H   H   环己基
  9-环己基   H   H   Me
  9-Me   H   H   Me
  9-羟基   H   H   Me
  7-MeO   H   H   Me
  H   H   H   Et
  9-环己基   H   H   H
  9-n-PrO   H   H   Me
  8-MeO   H   H   Me
  9-苄氧基   H   H   Me
  H   5-Me   H   Me
[0271]  实施例本文描述了以下实施例及其相应药学上可接受的盐，并且可包括在本文所述方法和组合物中。 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100561
  Ra   Rc   Rd   RN
  9-EtO   H   H   Me
  9-MeO   H   H   H
  9-MeO   H   H   正丙基
  9-MeO   H   H   Me
  9-MeO   H   H   苄基
  H   H   H   Me
  9-F   H   H   Me
  9-MeO   H   H   环己基
  9-环己基   H   H   Me
  9-Me   H   H   Me
  9-羟基   H   H   Me
  7-MeO   H   H   Me
  H   H   H   Et
  9-环己基   H   H   H
  9-n-PrO   H   H   Me
[0274] 
  8-MeO   H   H   Me
  9-苄氧基   H   H   Me
  H   5-Me   H   Me
实施例本文描述了以下实施例及其相应药学上可接受的盐，并且可包括在本文所述方法和组合物中。 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100571
  Ra   Rc   Rd   RN1   RN2
  9-EtO   H   H   Me   Me
  9-MeO   H   H   H   H
  9-MeO   H   H   正丙基   正丙基
  9-MeO   H   H   Me   Me
  9-MeO   H   H   苄基   苄基
  9-MeO   H   H   Me   苄基
  H   H   H   Me   Me
  9-F   H   H   Me   Me
  9-MeO   H   H   环己基   环己基
  H   5-Me   H   Me   Me
  9-环己基   H   H   Me   Me
  9-Me   H   H   Me   Me
[0278] 
  Ra   Rc   Rd   RN1   RN2
  9-羟基y   H   H   Me   Me
  7-MeO   H   H   Me   Me
  H   H   H   Et   Et
  9-环己基   H   H   H   H
  9-n-PrO   H   H   Me   Me
  8-MeO   H   H   Me   Me
  9-苄氧基   H   H   Me   Me
实施例对患有或需要减轻多发性硬化症的患者施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(50mg)，每日2次。示例性地，片剂形式的吡吲哚(包括25mg吡吲哚、30mg乳糖和5mg硬脂酸镁)用于口服。在该实施例和本文所述其它实施例中，根据各个体患者的多发性硬化症进展来确定治疗期，并相应地进行剂量调整。在该实施例和本文所述其它实施例中，通过自报来监控疗效，并用学生t检验和/或费氏“Fi”标准在统计学上来评价治疗结果。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(100mg)，每日2次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(200mg)，每日2次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(250mg)，每日2次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(400mg)，每日2次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(25mg)，每日3次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(50mg)，每日3次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(100mg)，每日3次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(200mg)，每日3次。 
实施例对成人或儿童施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合(250mg)，每日3次。 
实施例如本文所述施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服50mg，每日2次，和与口服辛伐他汀(20mg片剂，Merck&Co Inc(默克公司))联合施用，每日2次。 
实施例如本文所述施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服50mg，每日2次，和与20mg口服醋酸格拉替雷(Teva(梯瓦制药))一起经皮下联合施用，每日1次。 
实施例如本文所述对诊断患有进展型多发性硬化症的患者施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服50mg，每日2次，和与口服辛伐他汀(20mg片剂，默克公司)联合施用，每日2次，与口服醋酸格拉替雷(20mg皮下注射，梯瓦制药)，每日1次。 
实施例如本文所述对诊断患有继发进展型多发性硬化症的患者施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服100mg，每日2次，和与口服美金刚胺联合施用。在第1周，以每日50mg的吡吲哚(早晨25mg片剂1片，中午或晚上1片)开始治疗。在第2周，建议每日服用100mg(早晨2片，中午或晚上2片)，在第3周，建议每日服用150mg(早晨2片，中午或晚上4片)。从第4周开始，可以建议维持每日200mg的剂量(每日2次，每次4片)继续治疗。 
实施例如本文所述对诊断患有继发进展型多发性硬化症的患者施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服25mg，每日2次，和口服与硫唑嘌呤(50mg片剂，GlaxoSmithKline(英国葛兰素史克公司))联合施用，每日2次。 
实施例如本文所述对诊断患有复发-缓解型多发性硬化症的患者施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服25mg，每日2次，和与口服霉酚酸吗乙酯(500mg片剂，Roche(罗氏公司))联合施用，每日2次。 
实施例如本文所述对诊断患有进展-复发型多发性硬化症的患者施用吡吲哚、四氢吲哚、美曲吲哚或其组合，如口服25mg，每日2次，和与口服霉酚酸吗乙酯(500mg片剂，罗氏公司)联合施用，每日2次。 
实施例四环吡嗪并吲哚和/或其药学上可接受的盐，包括本文所述化合物，对慢性进展型EAE的鼠MOG诱导模型有效。简言之，通过免疫接种50μg完全弗氏佐剂中的PLP131-151肽或MOG35-55来诱导SJL小鼠慢性进展型EAE。动物留在常规无病原试验室。第20天开始按每日10mg/kg静脉注射吡吲哚。由2％DMSO组成的媒介物。根据以下分数评定EAE临床病征：0，无病征；1，尾部张力丧失；2，后肢轻瘫；3，后肢瘫痪；4，四肢瘫痪；5，濒死。(Forte等人，Cyclophilin D inactivation protects axons in experimental autoimmune encephalomyelitis，an animal model of multiple sclerosis Proc Nat！Acad Sci USA(在多发性硬化症动物模型的实验性自身免疫脑脊髓炎中亲环素D失活保护轴突，美国国家科学院学报)104(18)：7558-63(2007年5月1日))。 
实施例MS的严重性EAE动物模型。在健康动物，如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、短尾猿、猕猴和小毛猴中，通过注射全部或部分组成髓磷脂的各种蛋白质可诱导实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)，也称为实验性变应性脑脊髓炎，所述髓磷脂如髓磷脂碱性蛋白(MBP)、蛋白脂质蛋白质(PLP)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)。简言之，要产生严重EAE，12周龄C57BL/6雌性小鼠(美国缅因州巴尔港，杰克逊实验室)在尾部后面皮下注射300μg的MOG35-55肽，并于7天后在胁腹注射300μg的MOG35-55肽(Bernar等人，Myelin oligodendrocyte glycoprotein：a novel candidate auto antigen in multiple sclerosis.J Mol Med(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白：一种新型候选多发性硬化症自身抗原。《分子医学杂志》)75：77-88(1997年))，所述MOG35-55肽乳化于100μl含其它4mg/ml的结核杆菌(H37Ra)的完全弗氏佐剂(CFA)(美国密歇根州底特律，Difco实验室)中。小鼠经腹膜内(IP)注射200μlPBS中的300ng重组冻干百日咳毒素(美国加利福尼亚州坎贝尔，List Biological Laboratories)。48h小时后再次注射百日咳毒素(Liu等人，TNF is a potent antiinflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination.Nat Med(TNF为自身免疫介导的脱髓鞘中的有效抗炎细胞因子，《自然医学》)4：78-83(1998年))。 
实施例四环吡嗪并吲哚及其药学上可接受的盐的评价。MOG诱导之日起，每日经腹膜注射一种或多种四环吡嗪并吲哚或媒介物(盐水)来治疗动物。每组7-9只动物。对照EAE小鼠每日注射200μl盐水，而受治EAE小鼠接受一种或多种四环吡嗪并吲哚，约1-50mg/kg，每日2次，约1-25mg/kg，每日2次或约1mg/kg，每日2次，直到受治EAE小鼠死亡。在最后一组小鼠中，当小鼠临床疾病开始明显时，仅在免疫后第10天用一种或多种腹膜内四环吡嗪并吲哚开始治疗(每日约5-50mg/kg，每日约5-25mg/kg或每日约5mg/kg)。 
每天为所有小鼠称重。根据Liu J、Marino MW、Wong G、Grail D、Dunn A、Bettadapura J等人，对EAE严重程度进行评级。TNF为自身免疫介导的脱髓鞘中的有效抗炎细胞因子(Nat Med(《自然医学》)1998年；4：78-83)。级别为：0，无疾病；1，跛行；2，一条或两条后肢部分瘫痪；3，后肢全瘫；4，后肢瘫痪，前肢轻瘫；5，濒死。 
实施例MS的轻度EAE动物模型。简言之，为获得轻度EAE，仅对12周龄C57BL/6雌性小鼠注射1次乳化于100μlCFA的MOG35-55肽(美国缅因州巴尔港，杰克逊实验室)。随后，剂量由300μg减至25μg，并且不将结核杆菌补加至CFA。与MS严重EAE动物模型一样，继续施用百日咳毒素。 
实施例急性EAE鼠科模型。实验性变应性脑脊髓炎(EAE)为模仿多发性硬化症(MS)的多种临床和病理特征的中枢神经***(CNS)自身免疫脱髓鞘疾病。MOG鼠科模型由致敏期组成，所述致敏期由在研究的第0天和第6天单次皮下(SC)注射乳化于完全费氏佐剂(CFA)的MOG来诱导，然后在EAE诱导时用百日咳毒素(PT)经腹膜内补充免疫刺激一次，并在48小时后再进行一次。Gilgun-Sherki等人Neurosciences Research(《神经科学研究》)47：201-207(2003年)中描述了其它详情。 
简言之，将雌性C57BL/6J小鼠(Harlan Laboratories Israel，Ltd.(哈兰实验室以色列有限公司))当做年轻人进行研究，研究开始时为8-9周龄。使动物适应实验室环境至少5天。适应环境期间和整个研究持续期间，按最多10只小鼠为一组将动物装在聚丙烯笼中，所述聚丙烯笼装配有实心底并装满作为垫底料的刨花。为动物随意提供商用啮齿动物食物和通向饮水的自由入口，通过带不锈钢吸管的聚丙烯瓶供给每个笼子。定期监测水。设定自动控制的环境条件，以将研究室内的温度维持在20-24℃，相对湿度(RH)为30-70％，12:12小时光暗循环，换气15-30次/小时。温度和RH每日监测。通过控制时钟来监测光循环。治疗开始时动物的体重变化不得超过平均体重的20％。研究结束时，通过CO2窒息法对存活动物实施安乐死。 
抗原。每次接种期之前通过将RP-HPLC-纯化冻干粉溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中来新制备MOG肽(35-55个人，[H]- MEVGWYRPFSRVVHLYRNGK-[OH])溶液，以获得最终注射浓度为2mg/ml的溶液。该浓度适于所选剂量和100μLPBS中200μg的MOG的剂量体积。 
敏化剂。将矿物油中的完全弗氏佐剂(CFA)悬浮液作为补给，矿物油中含浓度为3mg/mL的热灭活结核杆菌H37Ra。 
MOG/CFA乳剂。在研究第0天和第6天进行的每次接种之前，用100μl的CFA悬浮液(300μg热灭活结核杆菌H37Ra)乳化100μl的MOG溶液(200μg)。通过使用两个以鲁尔接头连接的注射器来充分混合溶液，以相等总剂量体积为200μl每只动物注射。 
免疫刺激剂。在研究第0天进行首次免疫刺激注射之前，通过将商用PT样品(0.2mg/mL，总计50μg/250μL/瓶)稀释于无菌蒸馏水(注射用水)中来新制备百日咳毒素(PT)储液(百日咳杆菌产生的外毒素上清液，0.2mg/ml，Sigma-Aldrich)，以获得100μg/mL的储存浓度。 
在研究第0天和第2天的每次注射之前，PT储液(100μg/mL)稀释于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，以获得2μg/ml的最终注射浓度，该浓度适于所选剂量水平和体积剂量。 
每次PT注射后，丢弃每天用的瓶。将稀释储液(100μg/mL)冷藏(2-8℃)，在研究第2天再次用于第二次PT注射。如果溶液制备后超过48h，不得使用该溶液。仅在每次PT注射之前，需要彻底涡流。 
在研究第0天(研究开始)和第6天，所有动物受单次MOG/CFA接种注射。接种物注射剂由如下的MOG和CFA的均匀乳化混合物组成，以总剂量体积为200μL每只动物来注射MOG/CFA致脑炎乳化接种物(200μgMOG/300μgCFA)，并按照2×100μL的皮下(SC)双侧注射输送到腰椎旁区域。 
为了增强血脑屏障(BBB)的渗透性，所有动物用百日咳毒素(PT)经受追加免疫刺激，其按20μg/kg(约400ng每只小鼠)的剂量水平经腹膜内注射2次：在研究第0天EAE诱导时注射1次，48h后(研究第2天)注射1次。按10mL/kg的体积剂量来注射百日咳毒素溶液。 
最初，检查所有动物的EAE诱导(研究第0天)之前的任何神经反应和病征，并且在整个35天的观察期内每天检查。根据0-15标度临床病状评分法为EAE反应评分并记录。 
Figure DEST_PATH_GSB00000718749100651
通过将每部分的评分总和来确定临床评分(Weaver等人，2005年)。 
整个35天研究期，除EAE临床评分和评估外，至少每天进行1次临床检查并记录。观察包括皮肤、皮毛、眼睛、黏膜的变化，分泌和***的发生(如腹泻)，自主活动(如流泪、流涎、立毛、瞳孔大小、呼吸模式异常)、步态、姿势和对处理的反应以及异常行为的存在、战栗、惊厥、睡眠和昏迷。 
实施例吡吲哚。试验化合物制成每周浓缩的储液，等分为7瓶并于-20℃冷冻。融化1瓶供每日施用。等分制剂每周进行1次。***(阳性对照，Sigma)稀释于乙醇中达到1mg/mL的浓度，并用蒸馏水稀释以达到0.05mg/mL的剂量浓度。从研究第0天开始施用媒介物、试验化合物和***阳性对照，每日1次。 
表治疗组 
结果示于图1。与仅用媒介物治疗的组(A)相比，对阳性对照(B)观察到的活性在统计上是显著的，p＜0.01，从第15天开始并持续整个研究期。与仅用媒介物治疗的组(A)相比，对治疗组(E)观察到的活性在统计上是显著的，p＜0.01，从第15天开始并持续整个研究期(第23天除外，p＜0.05)。尽管在研究结束时，与仅用媒介物治疗的组(A)相比，对治疗组(C)观察到的活性在统计上是不显著的，但与仅用媒介物治疗的组(A)相比，中间第30、31和32天的时间点在统计上是显著的，p＜0.05。 
体重减轻可为疾病发生的首个病征，而突然明显增重倾向于伴有EAE症状的缓解。因此，在研究第0天(研究开始)EAE诱导之前来即刻确定动物的 个体重量，并在整个35天的观察期每天进行监测。结果示于图2。 
实施例组织学分析。将麻醉小鼠灌注40ml冷盐水并解剖CNS。将脊髓的骶骨部分浸入4％的多聚甲中过夜并嵌入石蜡中，于6-8μm处横切，用Luxol(勒克司)坚牢蓝染色用作脱髓鞘的证据，并任选用苏木精和曙红(H&E)染色用作炎症的证据。将视神经固定于2.5％的戊二醛中，嵌入环氧树脂中，于2μm处切开并用甲苯胺蓝染色。 
媒介物治疗的EAE小鼠和第一组用本文所述一种或多种化合物治疗的小鼠在MOG免疫后第19-21天处死。在第27天疾病全面发作时处死第二组受治小鼠。用0(无炎症)-3(CNS实质深处有严重炎症，并且靠近灰质区域)标度来评价左右髓索的前面(Ant)、侧面(Lat)和后面(Post)脊柱的盲点。 
实施例用吡吲哚(BVA-201)治疗的小鼠的组织学分析。简言之，所有样品为经苏木精和曙红(H&E)染色的脊柱和脊髓的纵切片。样品A为脊柱的颅侧部分，样品B为尾侧部分。修饰语F-病灶性、MF-多病灶性和D-扩散性用于描述炎性细胞浸润的分布。当病害持续(至少在一侧)并影响整个SC时，使用扩散性。在一些情况下，所述病害影响整个SC(100％)，但因为其并不邻近，即在一侧有小部分未受影响，在对侧受影响，所述病害分布为多病灶性。 
组织学分析涉及2个参数：(a)严重程度评分，其主要涉及但不限于指炎性细胞上的浸润；(b)白质损伤(WMD)。代码：Dist-分布；GM-灰质；IC-炎性细胞；ND-未进行；SC-脊髓；Sev-严重程度；WM-白质；WMD-白质损伤；WNL-在正常限值范围内。严重程度评分0-WNL，1-极微，2-轻度，3-中等，4-严重。也用半个等级。严重程度指炎性浸润和WMD的量。如果这2种变化的等级有差异，则指出该差异。 
以涉及样品中受影响的脊髓组织的量的百分比来显示WMD范围。在许多情况下，所述损伤仅影响SC的一侧(背侧或腹侧)。在一些情况下，切面为更侧向时，WMD影响双侧。据认为，SC样品100％可用。因此，如果在5cm长的SC中，0.5cm长的部分有变化，那么不管所述损伤影响一侧还是双侧，均记为10％。虽然未以百分比反映，严重程度评价时考虑到了病害程 度。WMD描述了一系列变化，包括空泡形成、神经胶质增生和髓磷脂碎屑出现。在少数情况下，这些变化具有典型的沃勒(Wallerian)变性表现(成排的消化室)。在大多数样品中，损伤种类可为沃勒变性、脱髓鞘或其二者，和/或与炎症有关的非特定损伤。 
平均动物个体的严重程度评分数据并总结于图3。治疗组：(A)-媒介物对照；(B)-***；(C)-1mg/kg的BVA-201；(F)-30mg/kg的BVA-201。降低严重程度评分的唯一活性化合物为***。BVA-201治疗组和媒介物之间未发现严重程度评分的差异。这些数据表明BVA-201无任何抗炎作用。 
平均动物个体的WMD数据并总结于图4和图5。终止时确定的WMD和临床评分之间有非常显著的正相关(图4)。用30mg/kg治疗后发现BVA-201的显著保护效应(图5)。如阳性对照，用***治疗后也发现显著保护效应(图5)。不受理论约束，本文认为这些数据一起表明，***预防WMD的活性由其抗炎作用来介导，而BVA-201的保护效应与抗炎作用无关，而与直接或其它间接保护神经元有关。在直接和/或间接保护神经元的情况下，不受理论约束，本文认为本文所述化合物、组合物和方法可直接引起髓磷脂修复或髓鞘再生，或者选择地保护轴突并使其它过程更有效地引起髓磷脂修复或髓鞘再生。例如，本文所述化合物、组合物和方法可保护少突细胞(髓磷脂生成细胞)。不受理论约束，大体上本文认为所述数据还表明本文所述化合物、组合物和方法稳定线粒体。 
通常，所述数据显示，与仅媒介物治疗组相比，BVA-201治疗组中(a)脱髓鞘较少，(b)髓磷脂修复提高和/或(c)髓鞘再生的一种或多种情况。 
实施例还描述了用SJL/J小鼠(杰克逊实验室)EAE和黑刺(DA)鼠(Harlan)EAE的MS等效模型。美国专利第7,041,661号中描述了所述模型的详情，其内容通过引用并入本文。 
应了解，关于吡吲哚的本文所述动物模型和其它分析实施例可用于分析和/或评价本文所述的各种联合疗法和联合施用，包括与一种或多种NMDA受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等及其组合的联合施用。 

Claims (36)

1.一种治疗有需要的患者的多发性硬化症的方法，所述方法包括对患者施用治疗有效量的一种或多种四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为六氢-1H-吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
Figure FPA00001405782800011
或其药学上可接受的盐；其中
Ra为氢，或Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
Rc为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；
Rd为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或RN与所连氮形成胺类前药。
5.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为四氢-1H-吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
Figure FPA00001405782800021
或其药学上可接受的盐；其中
Ra为氢，或Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
Rc为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；
Rd为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；或一个或多个RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或一个或多个RN与所连氮形成胺类前药。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种dimebolin的步骤。
9.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种dimebolin为下式的化合物
Figure FPA00001405782800031
或描述了其药学上可接受的盐，其中R1为氢或各自任选取代的烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或R1与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或R1与所连氮形成胺类前药或芳基烷基；R2为氢或各自任选取代的烷基或芳基烷基；R3为各自任选取代的氢、卤素或羟基或烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；并且键(a)为单键或双键。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种NMDA受体拮抗剂的步骤。
11.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种NMDA受体拮抗剂选自金刚胺、右美沙芬、右羟吗喃、伊菠加因、***、苯环己哌啶、利鲁唑、噻环乙胺、美金刚胺及其药学上可接受的盐。
12.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种NMDA受体拮抗剂选自利鲁唑、美金刚胺、右美沙芬及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的步骤。
14.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和西立伐他汀及其药学上可接受的盐。
15.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种HMG-CoA还原酶抑制剂选自辛伐他汀和洛伐他汀及其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种免疫抑制药物的步骤。
17.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种免疫抑制药物选自皮质类固醇、环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸吗乙酯、环孢霉素、米托蒽醌、那他珠单抗、达利珠单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗及其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，进一步包括联合施用一种或多种免疫调节药物的步骤。
19.根据上述权利要求所述的方法，其中至少一种免疫调节药物选自干扰素β-1b、干扰素β-1a、醋酸格拉替雷(克帕松)、那他珠单抗、利妥昔单抗、达利珠单抗、BG12、芬戈莫德、拉喹莫德及其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种用于治疗有需要的患者的多发性硬化症的四环吡嗪并吲哚或其药学上可接受的盐；以及任选一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂及其赋形剂及其组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为六氢-1H-吡嗪并咔唑或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
Figure FPA00001405782800041
或其药学上可接受的盐；其中
Ra为氢，或Ra表示1至4个取代基，所述每个取代基独立地选自卤素和羟基、以及各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
Rc为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；
Rd为氢，或Rc表示1或2个取代基，所述每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自被任选取代；以及
RN为氢或羟基或各自任选取代的烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或RN与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或RN与所连氮形成胺类前药。
24.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为四氢-1H-吡嗪并氮杂咔唑或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种四环吡嗪并吲哚为下式的化合物
Figure FPA00001405782800051
或其药学上可接受的盐；其中
27.根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种dimebolin。
28.根据上述权利要求所述的药物组合物，其中至少一种dimebolin为下式的化合物
Figure FPA00001405782800061
或描述了其药学上可接受的盐，其中R1为氢或各自任选取代的烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；或R1与所连氮形成酰胺、氨基甲酸酯或脲或其硫逐衍生物；或R1与所连氮形成胺类前药或芳基烷基；R2为氢或各自任选取代的烷基或芳基烷基；R3为各自任选取代的氢、卤素或羟基或烷氧基、酰氧基、烷基、杂烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；并且键(a)为单键或双键。
29.根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种NMDA受体拮抗剂。
30.根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂。
31.根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种免疫抑制药物。
32.根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，进一步包括一种或多种免疫调节药物。
33.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为原发进展型多发性硬化症。
34.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为继发进展型多发性硬化症。
35.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为复发-缓解型多发性硬化症。
36.根据权利要求1至7中任一项所述的方法或根据权利要求20至26中任一项所述的药物组合物，其中多发性硬化症为进展缓解型多发性硬化症。
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