CN102382056A - 5-羟基-取代吡唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的5-羟基-取代吡唑的制备方法。反应式如下:
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种5-羟基-取代吡唑的制备方法。
背景技术
5-羟基-取代吡唑是一类重要的中间体,广泛应用于农药、医药等有机化学品的制备,例如可用作制备农用杀菌剂唑菌酯。中国专利申请CN1657524A首先公开了3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇的制备方法,其他文献例如US5928999和Bioorganic&Mddicinal Chemistry,2007(5),1189-1192也报道了5-羟基-取代吡唑类化合物的制备方法。上述方法分别存在产率低或反应时间长的缺点,其原因在于反应过程中同时生成副产物(3-羟基的异构体)(IV)。反应式如下:
反应完成时,产物(I)和较大量的副产物(IV)处于同一反应体系中,从而导致后处理及产品分离过程比较麻烦。
发明内容
本发明的目的就是提供一种工艺简便、产品收率高的5-羟基-取代吡唑的制备方法。
本发明人经过深入研究发现,化合物(II)与(III)在适宜的溶剂中、选择适宜的催化剂及合适的反应条件下,可高选择性的制备如式(I)所示的5-羟基-取代吡唑。反应完成后,经过简单的后处理即可得到高品质的目的产物,从而完成了本发明。
本发明的方法可适用于制备包括但不限于式(I)所示的5-羟基-取代吡唑类化合物。式中:R1选自C1-6烷基;R2选自C1-C4烷基;R选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、对苯氧基;n=0-4。
本发明较为优选的技术方案如下:
一种如式(I)所示的5-羟基-取代吡唑的制备方法,反应式如下:
式中:R1选自甲基;R2选自甲基或乙基;R选自氯;n=0-2;
反应以式(II)所示的取代苯甲酰基乙酸酯和式(III)所示的取代肼为原料、以有机酸或无机酸作催化剂、于醇类溶剂中进行,反应温度为室温至回流温度,反应时间0.5-10小时;
原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-20∶1-8,溶剂的加入量以质量计为原料(II)质量的10至60倍。
由于烯醇式与酮式结构的互变,烯醇式结构的通式(I)也可表示为酮式结构的通式(IA):
所以,采用本发明的制备方法制备通式(I)化合物也包括了制备通式(IA)目标化合物。
反应所用原料部分有市售,也可以按照已知方法自制。当式(III)所示的取代肼为甲基肼时,其含量为30%至98%。
本发明进一步优选的技术方案为:所述的催化剂选自乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸,更优选的为乙酸或盐酸;所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇,更优选的为甲醇或乙醇。
更进一步优选的技术方案为:控制反应温度在回流温度,反应时间1-8小时;原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-15∶1-5;溶剂的加入量为原料(II)的10至40倍。
特别地,当Rn为4-Cl或4-CH3、R1为甲基时,更为优选的反应条件为:原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-13∶1-3,回流温度下反应1-6小时,即可顺利完成反应。
采用以下加料方式对反应更为有利:将原料(III)于30-70℃滴加至包含催化剂、原料(II)和溶剂的溶液中。实际操作中,更方便的方式是先将原料(III)与少量溶剂配成滴加液。
反应终点以液相色谱监测确定,此时原料(II)反应完全,生成副产物(3-羟基的异构体)的量/(副产物+产品)量小于3%。反应结束后,减压脱除70-95%溶剂(可回收套用),加水搅拌稀释物料,过滤、水洗、干燥即得固体产品。产品含量采用液相色谱测定。经检验,产品中不含3-羟基的异构体副产物。
采用本发明的方法制备5-羟基-取代吡唑具有很好的选择性,按照上述简单的后处理方式即可得到含量95%以上的产品,收率90-95%。当需要更高含量的产品时,稍作处理、例如重结晶,即可得到质量更好的产品。
与现有技术相比,本发明提供的制备方法具有操作简单、反应时间短、副产少、收率高、产品易纯化等优点,适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明,但本发明绝非仅限于这些例子。
实例1:3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物10)的制备
向带有温度计和冷凝装置的500毫升的三口瓶加入21.25克4-氯苯甲酰基乙酸甲酯(0.10摩尔),200毫升乙醇,36%的盐酸2.06克(0.02摩尔),搅拌升温至70℃,将溶于20毫升乙醇的5.12克甲基肼(含量90%,0.10摩尔)在30分钟内缓慢滴加到三口瓶中。滴加过程中反应放热升温至回流,料加毕继续回流反应2小时至反应结束。液相色谱检测反应液中副产物/(副产物+产品)为2.7%。物料自然降温至50℃,减压蒸馏回收180毫升乙醇,冷却至室温析出黄棕色固体。加入40毫升水,搅拌、过滤,再用40毫升水洗涤滤饼,收集固体,干燥得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇20.20克,外观:淡黄色固体,收率96.88%,含量95.28%。
甲醇重结晶后得到无色固体,重结晶收率91%。产品熔点:192-193℃。产品核磁数据如下:
1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.90(s,1H,OH),7.65(m,2H,Ph-2,6-2H),7.31(m,2H,Ph-3,5-2H),5.71(s,1H,Py-H),3.57(s,3H,2CH3)。
实例2:3-(4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物2)的制备
向带有温度计和冷凝装置的250毫升的三口瓶加入19.2克4-甲基苯甲酰基乙酸甲酯(0.10摩尔),120毫升甲醇,3克乙酸(0.05摩尔),搅拌升温至50℃,将溶于20毫升甲醇的6.1克甲基肼(含量90%,0.12摩尔)在30分钟内缓慢滴加到三口瓶中。滴加过程中反应放热升温至回流,料加毕继续回流反应2小时至反应结束。反应液中副产物/(副产物+产品)为2.9%。物料自然降温至40℃,减压蒸馏回收100毫升甲醇,冷却至室温析出黄棕色固体。后续操作同实例1,得到3-(4-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇18克,外观:淡黄色固体,收率95.74%,含量95.1%。产品核磁数据如下:
1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.52(m,2H,Ph-2,6-2H),7.08(m,2H,Ph-3,5-2H),5.61(s,1H,Py-H),3.56(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,CH3)。
实例3:3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(化合物10)的制备
向带有温度计、冷凝管、恒压滴液漏斗、搅拌的500毫升的三口瓶中加入200毫升碳酸二甲酯,20克甲醇钠(0.37摩尔,也可以用等摩尔的叔丁醇钠或叔丁醇钾替代甲醇钠),搅拌升温至60℃,滴加含有25克对氯苯乙酮(0.16摩尔)的碳酸二甲酯溶液50毫升,在30分钟内滴加完毕,滴加时放热升温至70-80℃,加完后升温到回流反应4小时。随着反应进行,溶液由无色变为红棕色液体。TLC监测反应完毕后,减压蒸馏回收碳酸二甲酯,得到50克粗品。加150毫升水溶解,再用5%的稀盐酸调节pH=3-5,甲苯萃取3次,每次150毫升,收集有机层并用无水硫酸镁干燥,减压蒸馏(控制温度在60℃)回收甲苯后得到红棕色油状化合物为4-氯苯甲酰基乙酸甲酯36克,直接用于下步反应。
向带有温度计和冷凝装置的500毫升的三口瓶加入上述制备的4-氯苯甲酰基乙酸甲酯36克,乙醇260毫升,36%的盐酸3.5克(0.034摩尔),搅拌升温至70℃,将溶于25毫升乙醇的9克甲基肼(含量90%,0.176摩尔)溶液在40分钟内缓慢滴加到三口瓶中,滴加过程中反应放热升温至回流,料加毕继续回流反应2小时至反应结束。后处理操作同于实例1。得到3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇31.07克,外观:淡黄色固体,含量95.10%,以对氯苯乙酮计,两步总收率88.56%。
采用本发明的方法制备的部分式(I)所示的5-羟基-取代吡唑类化合物列举于下表。
序号 | Rn | R1 | 熔点℃ |
1 | 4-Cl | CH(CH3)2 | 149-150 |
2 | 4-CH3 | CH3 | 184-187 |
3 | 2,4-2Cl | CH3 | 214-217 |
4 | 4-SCH3 | CH3 | 178-180 |
5 | 2-Cl | CH3 | 261-263 |
6 | 4-Br | CH3 | 195-198 |
7 | 4-OPh | CH3 | 176-178 |
8 | 4-OCH2CF3 | CH3 | 174-176 |
9 | H | CH3 | 172-174 |
10 | 4-Cl | CH3 | 192-193 |
11 | 4-t-butyl | CH3 | 264-266 |
12 | 3,4-2CH3 | CH3 | 166-168 |
13 | 2,4-2CH3 | CH3 | 217-220 |
14 | 4-OCH3 | CH3 | 146-149 |
15 | 2-OCH3 | CH3 | 230-232 |
16 | 2-Cl | CH3 | 261-263 |
17 | 4-NO2 | CH3 | 254-256 |
18 | 4-F | CH3 | 182-185 |
部分化合物的核磁数据(1HNMR,300MHz,内标TMS,溶剂DMSO)如下:
化合物1:δppm 10.70(s,1H,OH),7.67(m,2H,Ph-2,6-2H),7.29(m,2H,Ph-3,5-2H),5.66(s,1H,Py-H),4.46(m,1H,CH),1.39(d,6H,2CH3)。
化合物3:δppm 7.32(m,2H,Ph-3,6-2H),7.05(m,2H,Ph-4,5-2H),3.52(s,3H,NCH3),5.61(s,1H,Py-H)。
化合物4:δppm 7.58(m,2H,Ph-2,6-2H),7.18(m,2H,Ph-3,5-2H),5.66(s,1H,Py-H),3.57(s,3H,NCH3),2.47(s,3H,SCH3)。
化合物5:δppm 7.29(m,2H,Ph-3,6-2H),7.02(m,2H,Ph-4,5-2H),3.49(s,3H,NCH3),5.61(s,1H,Py-H)。
化合物6:δppm 7.58(m,2H,Ph-2,6-2H),7.44(m,2H,Ph-3,5-2H),5.62(s,1H,Py-H),3.54(s,3H,NCH3)。
化合物7:δppm 7.64(m,2H,3-Ph-2,6-2H),7.34(m,2H,3-Ph-3,5-2H),7.08(m,2H,Ph-2,6-2H),6.96(m,3H,Ph-3,4,5-3H),5.62(s,1H,Py-H),3.58(s,3H,NCH3)。
化合物8:δppm 7.60(m,2H,Ph-2,6-2H),6.98(m,2H,Ph-3,5-2H),5.64(s,1H,Py-H),4.63(q,2H,CH2),3.55(s,3H,NCH3)。
化合物9:δppm 7.64-7.67(d,2H,Ph-3,5-2H),7.29-7.32(d,2H,Ph-2,6-2H),5.69(s,1H,Py-H),3.57(s,3H,NCH3)。
化合物15:δppm 7.26-7.31(m,2H,Ph-3,6-2H),6.98-7.05(m,2H,Ph-4,5-2H),5.71(s,1H,Py-H),3.49(s,3H,NCH3)。
化合物16:δppm 8.16-8.19(d,2H,Ph-2,6-2H),7.90-7.92(d,2H,Ph-3,5-2H),5.89(s,1H,Py-H),3.60(s,3H,NCH3)。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的催化剂选自乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的催化剂选自乙酸或盐酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述的溶剂选自甲醇或乙醇。
6.根据权利要求3或5所述的制备方法,其特征在于:回流温度下反应1-8小时;原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-15∶1-5;溶剂的加入量为原料(II)质量的10至40倍。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:加料方式为将原料(III)于30-70℃滴加至包含催化剂、原料(II)和溶剂的溶液中。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:回流温度下反应1-6小时;原料(II)、(III)及催化剂加料摩尔比为10∶10-13∶1-3。
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ADAM M. GILBERT ET AL.: "5-((1H-Pyrazol-4-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one inhibitors of ADAMTS-5", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (2)
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