CN102369198A - ***抗真菌剂 - Google Patents
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Abstract
公开了具有C6S7或S6C7桥的新型***抗真菌剂。这些***类在配制、生物利用率和活性方面提供了现有抗真菌剂的可选物。
Description
技术领域
本发明涉及抗真菌剂。更具体而言，本发明涉及新型***化合物。
相关申请的交叉引用
该申请要求于2008年9月8日提出的名称为“新型***抗真菌剂”的临时美国专利申请61/191,339以及于2002年11月20日提出的名称为“新型***抗真菌剂”的临时美国专利申请61/199,821的优先权。
背景技术
化学结构1显示抗真菌剂依曲康唑的化学结构，该抗真菌剂也以其化学名称已知：4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-(1-甲基丙基)-2，4-二氢-1，2，4-***-3-酮和/或4-4-[4-(4-[(3R，5R)-5-(2，4-二氟苯基)-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)四氢-3-呋喃基]甲氧苯基)-哌嗪并]苯基-1-[(1S，2S)-1-乙基-2-羟丙基]-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-5-酮(本文所有IUPAC名称来自ChemDraw
(版本Ultra 10，CambridgeSoft，Cambridge，MA，USA)
美国专利5,039,676公开了依曲康唑的二氟苯基和四氢呋喃-取代的衍生物。美国专利5,403,937公开了4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氯苯基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮的很多衍生物，包括称为泊沙康唑的衍生物，其在(N-)42位具有仲丁基的羟己基取代。
如所有吡咯抗真菌剂的情况，依曲康唑和泊沙康唑主要通过抑制细胞色素P450 14a-脱甲基酶(P45014DM)来工作。该酶存在于甾醇生物合成途径中，其导致羊毛甾醇变成麦角甾醇[Sheehan，D.J.，Hitchcock，C.A.，and Sibley，C.M.，Clin.Microbiol.Rev.1999，12：40-79]。羊毛甾醇14α-脱甲基酶(P45014DM，CYP51)是细胞色素P450超家族的成员，其催化通过三个连续的单加氧反应进行的羊毛甾醇的14-甲基(C-32)的去除。这些反应的前两个是常规的细胞色素P450羟基化，其产生羊毛甾醇的14-羟甲基和14-羧基醛衍生物[Trzaskos，J.M.，Fischer，R.T.，Favata，M.F.，J.Biol.Chem.1986，261，16937-16942；Aoyama，Y.，Yoshida，Y.，Sonoda，Y.，Sato，Y.，J.Biol.Chem.1987，262，1239-1243]。在最后的步骤中，14-醛基作为甲酸被消除，并伴随引入Δ14，15双键[Aoyama，Y.，Yoshida，Y.，Sonoda，Y.，Sato，Y.，J.Biol.Chem.1989，264，18502-18505；Fischer，R.T.，Trzaskos，J.M.，Magolda，R.L.，Ko，S.S.，Brosz，C.S.，Larsen，B.，J.Biol.Chem.1991，266，6124-6132；Shyadehi，A.Z.，Lamb，D.C.，Kelly，S.L.，Kelly，D.E.，Schunck，W.-H.，Wright，J.N.，Corina，D.，Akhtar，M，J.Biol.Chem.1996，271，12445-12450]。P45014DM在不同的领域存在，诸如真菌、高等植物和动物，具有相同的代谢作用，即，去除甾醇前体诸如羊毛甾醇、钝叶醇、二氢羊毛甾醇和28-亚甲基-24，25-二氢羊毛甾醇的14-甲基[Lamb，D.C.，Kelly，D.E.，Kelly，S.L.，FEBS Lett.1998，425，263-265]，并且是具有基本相同代谢作用的广泛分布在真核生物中的仅有的已知的P450[Aoyama，Y.；Noshiro，M.，Gotoh，O.，Imaoka，S.，Funae，Y.，Kurosawa，N.，Horiuchi，T.，Yoshida，Y.，J.Biochem.1996，119，926-933；Yoshida，Y.，Noshiro，M.，Aoyama，Y.，Kawamoto，T.，Horiuchi，T.，Gotoh，O.，J.Biochem.1997，122，1122-1128]。
在酵母和真菌中，P45014DM参与麦角固醇生物合成，其是真菌成活的基本需求[Lamb，D.C.，Kelly，D.E.，Venkateswarlu，K.，Manning，N.J.，Bligh，H.F.，Schunck，W.H.，Kelly，S.L.，Biochemistry1999，38，8733-8738]。对于高等植物[Cabello-Hurtado，F.，Taton，M.，Forthoffer，N.，Kahn，R.；Bak，S.，Rahier，A.& Werck-Reichhart，D，Eur J.Biochem.1999，262，435-446]、细菌[Bellamine，A.，Mangla，A.T.，Nes，W.D & Waterman，M.R.，Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.1999，96，8937-8942]、真菌[Lai，M.H.& Kirsh，D.R.，Nucleic Acid Res.1989，17，804；VanNistelrooy，J.G.M.，van der Brink，J.M.，van Kan，J.A.L.，van Gorcom，R.F.M.&de Waard，M.A.，Mol.Gen.Genet.1996，250，725-733]和哺乳动物[Nitahara，Y.，Aoyama，Y.，Horiuchi，T.，Noshiro，M.& Yoshida，Y.，J.Biochem.1999，126，927-933；Stromstedt，M.，Rozman，D.& Waterman，M.R.，Arch.Biochem.Biophys.1996，329，73-81]，针对底物特异性，P45014DM的氨基酸序列已经通过间接法进行表征。还没有严格地研究结构-功能分析。没有定向诱变数据可用，定向诱变数据可描述关键底物和/或抑制剂结合残基，包括亚铁血红素结合残基。另外，与氧化还原剂-配偶体的相互作用和/或电子转移的参与是不清楚的。
最初利用咪康唑作为实例提出吡咯抗真菌药的药效基团模型[Talele，T.T & Kulkarni V.M，J.Chem.Inf.Comput.Sci.1999，39，204-210]。类似的模型可应用于依曲康唑，其中药效基团由***环和卤代苯环组成，***环和卤代苯环都连接至1，3-二氧戊环(dioxalane)的C5。在这两种情况中，药效基团与P45014DM的活性部位中的疏水腔相互作用。已经提出，在底物的OH基团与P45014DM的主链的羰基和氨基以及侧链的羟基之间形成的氢键对于使底物定向至活性部位中的正确方向是必要的[Aoyama，Y.，Yoshida，Y.，Sonoda，Y.，Sato，Y.，Biochim.Biophys.Acta，1989，1006，209-213；Aoyama，Y.，Yoshida，Y.，Sonoda，Y.，Sato Y.，Biochim.Biophys.Acta，1989，1001，196-200；Aoyama，Y.，Yoshida，Y.，Sonoda，Y.，Sato Y.，Biochim.Biophys.Acta，1991，1081，262-266；Aoyama，Y.，Yoshida，Y.，Sonoda，Y & Sato，Y.，Biochim.Biophys.Acta，1992，1122，251-255]。因此，这些抗真菌药中的羟基是用于与真菌P45014DM蛋白质相互作用的基本结构。药效基团的优良几何配合以及得到的生物活性构象与该构象的最小能量之间的能量差异值赞成合理的普通构象框架。
报告了基于与P450BM3同源性使用来自酿酒酵母的P45014DM的三维分子模型的研究[Lewis，D.F.V.，Wiseman，A & Tarbit，M.H.，J.Enzyme Inhibit.1999，14，175-192]。在模型中，酮康唑的卤代苯环被提出占据与羊毛甾醇的17-烷基侧链相同的疏水腔。S378经鉴定与底物的3-羟基相互作用，而17-烷基侧链深入相同的疏水腔。
大部分吡咯抗真菌药含有卤代苯环，其在真菌P45014DM蛋白质的活性部位具有类似的对接模式。与抑制剂相互作用的活性部位残基与那些与底物相互作用的残基相同，即，抑制剂的卤代苯基与同底物的17-烷基链相同的疏水结合裂口相互作用。因为疏水裂口较窄，所以邻近苯基的空间受限。因此，大于氯原子的大取代基可能产生显著的空间冲突和较低的结合亲和性[Klopman，G & Ptchelintsev，D.，JComput.-Aided Mol.Des.1993，7，349-362，Asai，K.，Tsuchimori，N.，Okonogi，K.，Perfect，J.R.，Gotoh，O & Yoshida，Y.，Antimicrob.AgentsChemother. 1999，43，1163-1169]。
尽管依曲康唑、酮康唑、pramiconazole(处于临床开发)和泊沙康唑的侧链非常长，而氟康唑、isavuconazole(目前处于III期临床试验)和伏立康唑的侧链相当短，但是所有这些显示出高抗真菌活性。原因在于所有这些具有相同的药效基团，而且所述基团的空间定位非常相似。即使这些抑制剂的侧链不是抗真菌活性的决定物，它们在调节整个分子的理化性质以避免一些令人不满的副作用和/或改进其药物代谢动力学和药效行为方面起着重要作用。依曲康唑、酮康唑、pramiconazole和泊沙康唑的侧链太长以至于不能容纳在活性部位中。然而，抑制剂的长侧链与底物进入通道中的残基相互作用。特别是对于依曲康唑和泊沙康唑，侧链的末端烷基到达底物进入通道入口并与疏水残基相互作用[Talele，T.T.& Kulkarni V.M.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.1999，39，204-210]。
另外，芳环与其他药效基团之间的距离和取向在不同的吡咯抗真菌药中是变化的，这可影响化合物的理化性质。例如，关于伏立康唑的情况，位于C2和C3的手性对抗真菌活性而言是重要的。方案II中显示的化合物比其他立体异构体展示出显著更高的活性[Tasaka，A.，Kitazaki，T.，Tsuchimori，N.，Matsushita，Y.，Hayashi，R.，Okonogi，K.& Itoh，K.，Chem.Pharm.Bull.1997，45，321-326；Rotstein，D.M.，Kertesz，D.J.，Walker，K.A.M.& Swinney，D.C.，J.Med.Chem.1992，35，2818-2825]。
在伏立康唑中，连接于C3的甲基被选择作为药效基团。关于这种和其他***醇诸如氟康唑和isavuconazole，连接于C2的氧原子已经被提出有利于抗真菌活性。这些化合物在抗真菌化学疗法中构成相当大一部分有前景的先导物。相比在C2位置没有羟基的第一代药物，这些药剂通常更有效、更耐药、代谢更稳定[Bartroli，J.，Turmo，E.，Alguero，M.，Boncompte，E.，Vericat，M.L.，Conte，L.，Ramis，J.，Merlos，M.，Garcia-Rafanell，J.& Forn，J.，J.Med Chem.1998，41，1855-1868]。
Pramiconazole是新近来发的抗真菌药，结构上与依曲康唑非常类似。其声称对治疗皮肤真菌和皮肤酵母感染具有高效力。然而，pramiconazole是否比母体药剂(依曲康唑)更具活性是未知的。在体外实验中，结果表明pramiconazole的酶介导的消失缓慢。另外，在调查pramiconazole是否在来自健康志愿者的人血样中转化为更有效的活性代谢物的临床试验中，在口服给药后发现没有活性代谢物存在于血样中[Ausma J.，Pennick G.，Bohets H.，van de velde V.，Borgers M.&Fothergill A.，Acta dermato-vemreologica 2007，87，22-26]。
假定在免疫抑制患者中严重的真菌感染上升而且目前抗真菌剂有限，因此期望开发新型且改善的药剂和组合物用于治疗。
发明内容
公开了具有C6S7或S6C7桥的新型***抗真菌剂。这些***类在配制、生物利用率和活性方面提供了现有抗真菌剂的可选物。
附图简述
附图被引入本说明书并构成本说明书的一部分，其阐述本发明的一个或多个实施方式，并且与发明详述一起用于解释本发明的原理和实施。
图1显示泊沙康唑和equaconazol制剂在静脉给药之后的药物代谢分布。
图2显示泊沙康唑和equaconazole制剂在口服给药之后的药物代谢分布。
发明详述
本发明的实施方式在新型***抗真菌剂的背景下描述于此。本领域技术人员将意识到，本发明的下述详细描述仅仅是说明性的，而且不意图以任何方式是限定性的。现在将详细地提及本发明的实施。
与依曲康唑相比，泊沙康唑据说是甾醇C14脱甲基作用的显著更有效的抑制剂，特别是在曲霉上[Munayyer，H.，K.J.Shaw，R.S.Hare，B.Salisbury，L.Heimark，B.Pramanik，& J.R.Greene.1996.″SCH56592 is a potent inhibitor of sterol C14 demethylation in fungi.″36thInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy]。氟取代基相比氯更小而且具有较少的立体障碍和更高的结合亲和性，并且对于与P45014DM活性部位的相互作用而言，药效基团与侧链之间的1，3-二氧戊环接头比分子中的四氢呋喃可能更有利。C6-O7桥在两种分子中是相同的。
本发明包括改变C6和O7位置，以产生对于这些药剂具有几何学上有利理化性质的展开的药效基团，这在设计新型抗真菌药时应当考虑到，以便改进它们对真菌的P45014DM的选择性。特别地，采用S6-C7和C6-S7桥。因为在硫与碳之间的电负性上存在非常小的差异，因此S-C键的极性小于C-O键，并且其不形成氢键。因此，其对抗真菌剂的药效基团与P45014DM的活性部位之间的疏水性相互作用没有干扰。
本发明涉及新型***衍生物，其在本文可以被称为equaconazoles，它们具有抗真菌活性的扩展药效基团和改进的理化性质，并且用于内科治疗人和动物中的真菌感染。本发明包括具有下述通用结构的几种衍生物：
其中A是CH2或烃氧基，B或C之一是CH2，另一个是硫羟(硫)，具体的R基团列在表1中。
表1
在表1中，″S″表示手性中心的优选构象，尽管本发明包括可选的构象。
R基团可影响equaconazoles的配制、生物利用率和活性。基于下面在实施例41中描述的抗真菌活性试验，列在表1中的那些基团的具体优选的R基团为仲丁基和/或3-异戊-2-醇。最优选的具体公开的R基团是仲丁基。本发明的化合物意欲包含其他还未具体公开的R基团。一般而言，这些其他R基团由碳、氧、氮和氢构成。它们的分子量优选在约58与200之间，并且更优选在约58与102之间。
Equaconazoles已经如本文所述被合成。试验显示，它们具有显著的抗真菌活性，在一些情况下超过商业可得的药剂的活性。
采用化学反应方案1描述Equaconazoles的S6-C7和C6-S7桥的化学合成是有用的，尽管所述桥的形成在本文采用的合成方法中不是最终的反应步骤。在实施例中，在化学反应方案1的成桥反应之前，化合物A的四种特定变体被完全合成，而化合物B的很多变体直到桥形成之后才被完全合成。实施例8-11详细描述了两种特定类型桥的合成。在这些实施例的每一个中，使化合物B的前体与化合物A反应以形成桥。含R基团的equaconazole分子的末端只有在桥形成之后才完成。还有，化学反应方案1是概念化包括在本发明中的equaconazoles的变化的有用工具。
其中A和X及Y和Z列在表2中。
表2
中间化合物A可以可选地包含四氢呋喃(T)环或二氧戊环(D)环。其中X是-SH的化合物A的二氧戊环形式的合成描述在本文的实施例1和2中。其中X是-OH的化合物A的四氢呋喃形式的前体描述在实施例3至5中。如在实施例7中所述的-OH向-SH的转化完成了其中X是-SH的化合物A的四氢呋喃形式的合成。其中X是CH2OH的化合物A的前体(二氧戊环或四氢呋喃形式)是商业可得的(Fulcrum Scientific，England，UK and ChemPacific Corporation，Baltimore，MD)。如在实施例7中所述的-OH向-SH的转化完成了这些变体的合成。可选地，它们可以如在实施例1至5中所述来制备，然后将-OH转化为-CH2SH。
实施例8-11描述了四种中间体的合成，每一种始于化合物A的四种变体之一，其中桥被形成。实施例12描述了***酮环加至这四种中间体的每一种的化合物B部分。关于在本文特定公开的equaconazole的28种变体中每一种的最终合成步骤，包括R基团的加入，描述在实施例13-40中。
equaconazole的四种主要变体显示在下面。这些变体对应于其合成描述在实施例8-11中的四种中间体。在结构4-7的分子式标记中，罗马数字表示基于表1的桥结构。″I″表示化合物包含C6-S7桥，而″II″表示化合物包含S6-C7桥。″D″表示化合物包含二氧戊环环，而″T″表示化合物包含四氢呋喃环，″R″表示至今还未指明的R基团。
用于制备equaconazoles的化合物的原材料是商业可得的。一些合成步骤采用常规方法或描述在美国专利4,916,134；5,039,676和5,116,844中的已公布方法，这些因此专利通过参考被引入。当然，需要修改以产生本文所述的新型化合物。
一般而言，化合物A(I-D)的中间物质的合成开始于2，4-二-二氟苯乙酮和2-羟甲基-1，3-丙二醇。反应在苯-1-丁醇介质中进行，其中在催化量的对甲苯磺酸存在下共沸去除水。无需分离，将所形成的缩酮在30℃溴化成溴缩酮。在吡啶中苯甲酰化溴缩酮提供了作为顺式/反式混合物的酯，通过从EtOH中结晶顺式形式可以从中分离。纯的反式异构体可以通过反应物溶液的液相色谱获得。溴缩酮在干DMA中与***偶联产生苯甲酸2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基酯。酯通过在二氧杂环己烷-水介质中与NaOH回流被皂化为其中X是-OH的化合物A的前体。该前体可以进一步转化为其中X是-S或-CH2S的化合物形式。
尽管桥形成利用表2中显示的反应基X和Y描述，但是其他合成方法是可能的。例如，式I化合物中的桥可以从其中X是-CH2Br而Y是-SH的反应构建。类似地，式II化合物中的桥可以从其中X是-Br而Y是-CH2SH的反应构建。
本发明的新型***抗真菌剂用于治疗哺乳动物中的真菌感染。取决于待被治疗或预防的感染，它们可以通过口服溶液、口服胶囊、局部或通过静脉(IV)给药来施用。
本发明的抗真菌剂通常用本领域已知的一种或多种药学上可接受的载体进行配制。在优选的方式中，药剂被配制成脂质体。它们可以被配制为在美国专利6,958,160中所述的自发形成的脂质体，所述专利因此通过参考并入。除在′160专利中所述的烃氧基键之外，DAG-PEG脂质可以在丙三醇主链与PEG链之间具有多种化学键，如表3所示。优选的二酰基甘油-聚乙二醇(DAG-PEG)脂质包括PEG-12-N3-GDO、PEG-12-N3-GDM、PEG-12-N3-GDLO、PEG-12-N3-GDP、PEG-12-Ac2-GDO、PEG-12-Ac2-GDM或其任意组合。GDO指甘油二油酸酯，GDM指甘油二肉豆蔻酸酯，GDLO指甘油二亚油酸酯，GDL指甘油二月桂酸酯，以及GDP指甘油二棕榈酸酯。PEG后面的数字指PEG链中的亚单元的数目。例如，PEG-12指的是具有12个亚单元的PEG链。符号诸如PEG-12-N3-GDO中N3的指的是来自表3的连接体，其连接PEG链与丙三醇主链。作为自发形成的脂质体的药剂的制剂当通过IV途径施用时导致生物利用率增加。
表3：连接体
当示于化学结构3中的equaconazoles的R基团含有羟基时，如当R是3-异丁-2-醇或3-异戊-2-醇，能够将该羟基转化为酯、醚或生物可降解盐，而不背离本文所述的基本发明。在这些情况中，衍生物在施用之后可以被生物转化为羟基形式。
本发明的目的是提供用于有效预防和治疗哺乳动物中的真菌感染的新药剂。进一步的目的是提供用于此类预防和治疗的药物制剂。进一步的目的是提供治疗哺乳动物中的真菌感染的方法。
在一个方面，本发明包括以化学结构3所示的式表示的化合物，其中A是CH2或烃氧基，B和C之一是硫羟，而另一个是CH2，以及R选自仲丁基、异戊基、异丙基、2-异丙-1-腈、3-异丁-2-醇、3-异戊-2-醇和2-异丁-1-烯。本发明也包括这些化合物的酯，其中R选自3-异丁-2-醇、3-异戊-2-醇。这类酯在体内可转化为OH，从而形成原始化合物。本发明也包括所述化合物的药学上可接受的盐，其中R是3-异丁-2-醇或3-异戊-2-醇。如同酯的情况，这类盐在体内可转化为OH。
在另一方面，本发明是用于治疗或预防真菌感染的药物组合物，其包含抗真菌有效量的以化学结构3显示的化合物以及其药学上可接受的载体。所示药学上可接受的载体可以是DAG-PEG。DAG-PEG可以选自PEG-12GDO、PEG-12GDM、PEG-23GDP、PEG-12GDS和PEG-23GDS。一般而言，在该专利中此处及他处优选的DAG-PEG包括在PEG链与丙三醇主链之间具有任何类型的化学键的那些，无论是否详细说明。
在另一方面，本发明是治疗和/或预防哺乳动物中的真菌感染的方法，其包括施用足以进行此类治疗或预防的抗真菌有效量的以化学结构3显示的化合物。该方法可以采用选自口服胶囊、口服溶液、局部用溶液以及静脉悬剂的工具。
尽管在本发明中优选的化合物是热稳定的，以及与通常使用的药物赋形剂是物理及化学相容的，但是它们是水不溶性的***化合物，如果没有适当的配制而被施用的话，这会导致在哺乳动物中的生物利用率低且可变。开发了使用二酰基甘油-聚乙二醇的脂质体制剂，以提高生物利用率以及降低食物影响。因此，在另一方面，本发明包括制备用于治疗或预防真菌感染的药物组合物的方法，包括结合以化学结构3显示的化合物与DAG-PEG和水溶液以形成脂质体。DAG-PEG可以选自PEG-12GDO、PEG-12GDM、PEG-23GDP、PEG-12GDS和PEG-23GDS。
在又一方面，本发明包括以化学结构3显示的式所表示的化合物，其中A是CH2或烃氧基，B和C之一是硫羟，而另一个是CH2，R具有低于约200的分子量。该方面包括所述化合物的酯和药学上可接受的盐，其中R包含OH基团。该方面也包括用药学上可接受的载体配制的化合物。药学上可接受的载体可以是DAG-PEG。DAG-PEG可以选自PEG-12GDO、PEG-12GDM、PEG-23GDP、PEG-12GDS和PEG-23GDS。
实施例1.2-(溴甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(乙基硫代)-1，3-二氧戊环的合成
室温下向1-(2，4-二氟苯基)-1-乙酮(1.0mol)在240mL正丁醇中的搅拌溶液滴加1.2mol溴。室温下搅拌1小时后，继续将1.2mol3-乙基硫烷基-丙烷-1，2-二醇、540mL无水苯和0.03mol对甲苯磺酸一水合物加至反应混合物。将得到的混合物在回流下搅拌过夜，利用脱水器设备2小时。真空蒸发溶剂之后，将残留物溶解在二氯甲烷中。用稀释的氢氧化钠溶液洗涤溶液，之后用水洗涤三次。经Na2SO4干燥之后，过滤并蒸发得到的混合物。蒸馏残余物，得到为无色油的2-(溴甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(乙基硫代)-1，3-二氧戊环(化学结构8)(-80％)，如在化学结构8中所示。
实施例2.2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-硫醇的合成
通过将1，2，4-***(0.5mol)、氢氧化钠溶液(50％，35.2mL)、甲苯(250mL)和二甲亚砜(250mL)的混合物共沸蒸馏至卡尔·费歇尔含水量小于0.4％(通过卡尔·费歇尔滴定)，就地制备***钠。将溶液冷却至25℃，然后添加2-(溴甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-4-(乙基硫代)-1，3-二氧戊环(化学结构8，1.8mol)的无水甲苯溶液。将温度升至75℃并在该温度保持至反应完成(通过TLC监控)。然后将反应混合物冷却至35℃并用稀氢氧化钠水溶液缓慢猝灭，以保持温度低于45℃。在得到的混合物被冷却至25至35℃之后，添加水和甲苯。在相分离之后，将水相用甲苯洗涤3至5次。在70℃的最大温度下浓缩合并的有机相。通过用甲醇钠(约8mol)在二甲基甲酰胺(300mL)中处理得到的残留物，去除硫代酸酯(1mol)的乙基。在120℃将反应混合物在氮下搅拌过夜。冷却至室温之后，通过在不断搅拌下添加甲基碘(5mol)猝灭反应。然后将混合物倾倒入水(350mL)中并用叔丁基甲醚(100mL x 3)萃取。有机相用饱和硫酸钠溶液洗涤并浓缩。将残留物溶解在温甲苯中并用稀盐酸水溶液洗涤，可洗涤两次。过滤沉淀物并从异丙醇/异丙醚(8/2，v/v)结晶之后，获得其中X是-SH的化学结构A的D形式，收率为～65％(化学结构9)。
实施例3.5-(2，4-二氟苯基)-5-乙基四氢呋喃-3-醇
在0℃将二苯基二硒醚(1mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中，然后加入三氟甲基磺酸银(1mmol)。10min后，在-78℃加入1-(丁-1-烯-2-基)-2，4-二氟苯(2.5mmol)和乙醇酸异丙酯(1.2mmol)。在30分钟内使反应温度缓慢升温至-50℃。将得到的白色悬浮液搅拌1小时，然后用水(30mL)猝灭。经C盐过滤混合物，并用CH2Cl2(3x15mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗制酯通过急骤层析纯化(石油醚/二氯甲烷，80∶20至60∶40，作为洗脱剂)。将酯(1mmol)溶解在甲苯(8mL)中，在-78℃在N2下用1.1当量的氢化二异丁基铝(1.5M，在甲苯中)处理。在N2下搅拌3h之后，添加20mL的7％HCl水溶液，将混合物在室温下连续搅拌3小时。然后用CH2Cl2(3x15mL)萃取反应混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。无需进一步纯化使用残留物(醛)。向醛(0.26g，0.5mmol)的甲苯(5mL)溶液加入三丁基锡烷(0.27mL，1mmol)作为一份，之后添加催化量的偶氮二异丁腈。将反应混合物在N2下回流2h。通过TLC监控反应的进展。减压下去除溶剂。通过急骤层析纯化粗制混合物(石油醚/***，70∶30至55∶45，作为洗脱剂)。以57％至65％的收率获得期望的化学结构10。
实施例4.5-(2，4-二氟苯基)-5-丙基四氢呋喃-3-基苯磺酸酯的合成
将来自实施例3的5-(2，4-二氟苯基)-5-乙基四氢呋喃-3-醇(1.5mol)的溶液与甲苯共沸干燥并与二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)结合。在维持反应温度低于25℃的同时，加入对氯苯磺酰氯(1.4mol)的甲苯溶液(约140mL)。在反应结束时，然后使反应与稀氢氧化钠溶液缓慢结合，同时维持反应温度低于25℃。添加冷的四氢呋喃(约100mL)，并使混合物老化，直到过量的磺酰氯被消耗。使反应酸化，以去除DABCO，之后水洗以去除过量的酸。用稀碳酸氢钠水溶液洗涤有机相(根据需要重复，以达到中性pH)，最后用水洗。有机相浓缩至降低的真空。用甲醇蒸馏以置换残留的甲苯之后，过滤期望的残留物，用冷甲醇洗涤，并在50℃以下干燥。期望的化学结构11的收率约为80％。
实施例5.5-(2-(1H-1，2，4-***-1-基)乙基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-醇的合成
在-30至-20℃，向5-(2，4-二氟苯基)-5-丙基四氢呋喃-3-基苯磺酸酯(1.5mol)的乙腈溶液逐渐添加碘(3mol)和磷酸三钠(0.5mol)在二甲基甲酰胺(约250mL)中的混合物。在该温度下搅拌得到的混合物1小时之后，使其缓慢升温至室温，以完成5-(2，4-二氟苯基)-5-(2-碘乙基)四氢呋喃-3-基苯磺酸酯的形成。在5至22℃之间的温度下用亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应混合物。水相用叔丁基甲醚萃取。合并的有机相用氢氧化钠水溶液洗涤一次，之后水洗两次。在小于80℃的罐温度减压下去除溶剂。将含有5-(2，4-二氟苯基)-5-(2-碘乙基)-四氢呋喃-3-基苯磺酸酯的油状残留物溶解在叔丁基甲醚中并再次在80℃下减压浓缩。将其再溶解于叔丁基甲醚中，并且无需选一步纯化而将溶液直接带到接下来的阶段。
通过将1，2，4-***(1.8mol)、氢氧化钠溶液(50％，180mL)、甲苯(约120mL)和二甲亚砜(120mL)的混合物共沸蒸馏至卡尔·费歇尔含水量小于0.5％(通过卡尔·费歇尔滴定)，就地制备***钠。将溶液冷却至25℃，然后添加5-(2，4-二氟苯基)-5-(2-碘乙基)四氢呋喃-3-基苯磺酸酯(1mol)的叔丁基甲醚溶液。然后在105℃的最大罐温度下通过蒸馏去除叔丁基甲醚，并保持在该温度下直到反应完成。然后将反应冷却至35℃，并在45℃的最大温度下用稀氢氧化钠水溶液缓慢猝灭。将猝灭的混合物冷却至35℃，之后添加水和叔丁基甲醚。在相分离之后，将水相用叔丁基甲醚洗涤几次。在70℃的最大温度下浓缩合并的有机相。残留物用热甲苯萃取2-3次。浓缩有机相并在真空下干燥，产生收率为65至70％的期望产物(化学结构12)。
实施例6.(2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(化学结构13)和(5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)-基四氢呋喃-3-基)甲醇(化学结构14)商业获得(Fulcrum Scientific，England，UK；ChemPacific Corporation，Baltimore，MD；Beijing Huikang Boyuan Chemical Tech Co，Ltd.Beijing，China)。购买它们，无需进一步纯化，用于制备实施例7和12中的***酮。
实施例7.羟基(X)基团转化为硫醇的概述步骤
将底物(1mol，化学结构A；方案1中的D或T形式)和250mL己烷和水的溶剂混合物(1/2，v/v)的混合物置于高压反应器中，之后添加0.05mol八羰基二钴(Co2(CO)8。用一氧化碳吹扫两次之后，反应器被加入硫化氢(26atm)和一氧化碳(48atm)。在该压力下在150℃下搅拌反应混合物10h。然后将混合物冷却至室温，在通风橱中小心释放压力。将浅棕色均匀混合物倾倒进烧杯中并使其在空气中静置几分钟。在该期间，混合物变黑，并形成一些沉淀。粗制产物用己烷(3x 50mL)、醚(3X 50mL)和乙醇(3X 50mL)洗涤，将洗涤物加入反应混合物中。用C盐然后用硫酸镁处理该混合物，利用另外的醚(150mL)然后用己烷(100mL)过滤，并浓缩，得到油状物。通过气相色谱-质谱分析油状物。通过分馏或急骤层析分离产物。
实施例8.1-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
将无水碘化锌(0.5mol)加入1-{4-[4-(羟甲基)苯基]-哌嗪-1-基}乙-1-酮(1mol)的无水1，2-二氯乙烷(350mL)溶液，之后添加5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)-基四氢呋喃-3-硫醇(1.2mmol)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟，直到反应完成。反应用水(10mL)猝灭。用二氯甲烷(2X 10mL)萃取之后，合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残留物通过急骤层析在硅胶(70-230目)上纯化，1∶100乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂，得到1-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)-基四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(91％)。在操作期间根据需要通过用1N NaOH处理可以洗掉过量的硫醇。
实施例9.1-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
将无水碘化锌(0.5mol)加入1-{4-[4-(羟甲基)-苯基]-哌嗪-1-基}乙-1-酮(1mol)的无水1，2-二氯乙烷(350mL)溶液，之后添加2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-硫醇(1.2mmol)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟，直到反应完成。反应用水(10mL)猝灭。用二氯甲烷(2X 10mL)萃取之后，合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残留物通过急骤层析在硅胶(70-230目)上纯化，乙酸乙酯-己烷(1/1，v/v)作为洗脱剂，得到1-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基氧)甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(93％)。在操作期间根据需要通过用1N NaOH处理可以洗掉过量的硫醇。
实施例10.1-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
将无水碘化锌(0.5mol)加入1-乙酰-对-羟基苯基-哌嗪(1mol)的无水1，2-二氯乙烷(350mL)溶液，之后添加(5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲硫醇(1.2mmol)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟，直到反应完成。反应用水(10mL)猝灭。用二氯甲烷(2X 10mL)萃取之后，合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残留物通过急骤层析在硅胶(70-230目)上纯化，乙酸乙酯-己烷(1/1，v/v)作为洗脱剂，得到1-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(88％)。在操作期间根据需要通过用1N NaOH处理可以洗掉过量的硫醇。
实施例11.1-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)乙酮的合成
将无水碘化锌(0.5mol)加入1-乙酰-对-羟基苯基-哌嗪(1mol)的无水1，2-二氯乙烷(350mL)溶液，之后添加(2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲硫醇(1.2mmol)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟，直到反应完成。反应用水(10mL)猝灭。用二氯甲烷(2X 10mL)萃取之后，合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发溶剂。残留物通过急骤层析在硅胶(70-230目)上纯化，乙酸乙酯-己烷(1/1，v/v)作为洗脱剂，得到1-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(90％)。在操作期间根据需要通过用1N NaOH处理可以洗掉过量的硫醇。
实施例12.***酮的合成
***酮可以通过几种方式制备[Heeres，J.，Backx，L.J.J.and Van Cutsem，J.；Antimycotic azoles.7.Synthesis and antifungalproperties of a series of novel triazol-3-ones；J Med Chem 27(1984)894-900]。一般而言，从实施例8至11制备的物质在NaOH存在下在回流丁醇中脱乙酰化，产生相应的哌嗪(I)。(I)与4-氯硝基苯在K2CO3存在下在热DMSO中缩合产生硝基化学结构(II)，其利用H2在Pt/C存在下在中1，2-亚乙基二醇还原，得到相应的苯胺(III)。在吡啶存在下(IV)与氯甲酸苯酯在CHCl3中反应产生氨基甲酸苯酯(V)。
(V)与肼反应产生肼羟胺(VI)。(VI)在甲脒存在下在热DMF中环化产生取代的***酮(VTI)。
实施例13.4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(D)-Ra)的合成
将2-溴丁烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(49％)。
实施例14.4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(D)-Rb)的合成
将3-溴戊烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例15.4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(D)-Rc)的合成
将2-二溴丙烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例16.2-(4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)丙腈(式I(D)-Rd)的合成
将2-溴丙腈(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(47％)。
实施例17.4-(4-(4-(4-((4-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羟基丁-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(D)-Re)的合成
将3-溴丁-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(47％)。
实施例18.4-(4-(4-(4-((4-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(D)-Rf)的合成
将3-溴戊-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例19.4-(4-(4-(4-((4-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(丁-3-烯-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(D)-Rg)的合成
将3-溴丁-1-烯(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例20.4-(4-(4-(4-((4-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(D)-Ra)的合成
将2-溴丁烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(49％)。
实施例21.4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(D)-Rb)的合成
将3-溴戊烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例22.4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(D)-Rc)的合成
将2-溴丙烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例23.2-(4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)溴丙腈(式II(D)-Rd)的合成
将2-溴丙腈(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(47％)。
实施例24.4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羟基丁-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(D)-Re)的合成
将3-溴丁-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例25.4-(4-(4-(4-((4-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(D)-Rf)的合成
将3-溴戊-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例26.4-(4-(4-(4-((4-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(丁-3-烯-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(D)-Rg)的合成
将3-溴丁-1-烯(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((2-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例27.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(T)-Ra)的合成
将2-溴丁烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(49％)。
实施例28.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(T)-Rb)的合成
将3-溴戊烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例29.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(T)-Rc)的合成
将2-溴丙烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例30.2-(4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)溴丙腈(式I(T)-Rd)的合成
将2-溴丙腈(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(47％)。
实施例31.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羟基丁-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(T)-Re)的合成
将3-溴丁-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例32.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(T)-Rf)的合成
将3-溴戊-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例33.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(丁-3-烯-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式I(T)-Rg)的合成
将3-溴丁-1-烯(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲基硫代)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例34.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II(T)-Ra)的而后成
将2-溴丁烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(49％)。
实施例35.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II-T Rb)的合成
将3-溴戊烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例36.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-异丙基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II-T-Rc)的合成
将2-溴丙烷(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(54％)。
实施例37.2-(4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)溴丙腈(式II(T)-Rd)的合成
将2-溴丙腈(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(47％)。
实施例38.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(3-羟基丁-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II-T-Re)的合成
将3-溴丁-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例39.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-2-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-羟基戊-3-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II-T-Rf)的合成
将3-溴戊-2-醇(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化。该产物通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例40.4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(丁-3-烯-2-基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(式II-T-Rg)的合成
将3-溴丁-1-烯(1.2mol)加入KOH粉末(1.3mol)和从实施例12制备的4-(4-(4-(4-((5-((1H-1，2，4-***-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基硫代)甲基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(1.0mol)在250mL DMSO/MgSO4的悬浮液中。搅拌反应混合物14小时，然后用水稀释。用CHCl3萃取并经MgSO4干燥之后，真空下蒸发溶剂。粗产物最初通过急骤层析利用CHCl3/CH3OH(98/2)作为洗脱剂纯化，并通过在甲苯中重结晶进一步纯化(56％)。
实施例41.体外活性试验
按照琼脂稀释法测试表4中所列的生物体：制备每种微生物的悬液，含105个菌落形成单位(cfu)/mL。将所有药物溶解在数滴DMSO中然后用乙醇-水(1/1，v/v)稀释，制备500μg/mL的储液。在Kimmig′s琼脂(K A，Merck)-0.5％甘油的培养基中进行琼脂稀释法[R.A.Fromtling，G.K.Abruzzo and A.Ruiz，Mycopathologia，106(1989)163-166]。用10μL真菌接种物接种含药物的系列稀释(25至0.01μg/mL)的Kimmig′s琼脂板，并在25℃温育酵母数天以及温育丝状真菌多达5天。温育之后，测定GMMIC(几何平均最小抑制浓度μg/mL)。结果示于表4中。在该表中，POCZ表示泊沙康唑，ITRZ表示依曲康唑，而FLUZ表示氟康唑[Patterson，T.F.，S.G.Revankar，W.R.Kirkpatrick，O.Dib，A.W.Fothergill，S.W.Redding，D.A.Sutton，and M.G.Rinaldi，J.Clin Microbiol.34(1996)1794-1797]。
表4
测试本发明的化合物抑制麦角甾醇生物合成的能力。在96孔圆底微量滴定板上进行试验。在RPMI-1640培养基中制备细胞悬液并进行调节，以产生0.5x103至2.5x103个细胞/ml的最终接种物浓度。在评价生长之前将该板在30℃温育48h。将每种化合物的MIC定义为与无药物对照相比存在80％生长抑制时的最低浓度[O.N.Breivikand J.L.Owades，Agric.Food Chem.，5(1957)360-363；T.F.Patterson，S.G.Revankar，W.R.Kirkpatrick，O.Dib，A.W.Fothergill，S.W.Redding，D.A.Sutton and M.G.Rinaldi，J.Clin.Microbiol，34(1996)1794-1797]。麦角甾醇含量计算为细胞的湿重百分比[National Committee for ClinicalLaboratory Standards.1997.Reference method for broth dilutionantifungal susceptibility testing of yeasts，Approved standard.DocumentM27-A，National Committee for Clinical Laboratory Standards，Wayne，PA]。
表5.麦角甾醇生物合成抑制的IC50值
这些体外研究证实，针对多种真菌病原体，Equaconazole与泊沙康唑、依曲康唑和氟康唑相比具有有利的或可比得上的活性。此外，已显示equaconazole对麦角甾醇生物合成展现出有利的抗真菌活性。基于体外抗真菌活性，本发明内优选的化合物为I-Ra(T)和(D)、I-Rb(D)、I-Rd(T)和(D)、I-Re(T)和(D)、I-Rf(T)和(D)、I-Rg(T)和(D)、II-Ra(T)和(D)、II-Rf(T)和(D)。更优选的化合物是I-Ra(T)和(D)、I-Rd(T)和(D)、I-Re(T)和(D)、I-Rf(T)和(D)、II-Ra(T)和(D)、II-Rf(T)和(D)。特别优选的化合物是I-Ra(T)和(D)、I-Rf(T)和(D)、II-Ra(T)和(D)、II-Rf(T)和(D)。
实施例42：抗真菌口服溶液
制备适合经口递送equaconazoles的悬液。将DAG-PEG添加至装备有搅拌螺旋桨的容器。在不断搅拌下加入药物。持续混合直到药物目测分散在脂质中。将在水中的预溶解赋形剂缓慢加至容器，适当混合。持续混合直到完全获得均匀溶液。样品制剂描述在表6中。
表6
| 成分 | mg/mL |
| Equaconazole | 20.0 |
| PEG脂质 | 60 |
| 有机酸 | 25 |
| 氢氧化钠 | 见下面 |
| 盐酸 | 见下面 |
| 苯甲酸钠 | 2.0 |
| 人造香料 | 5.0 |
| 净化水 | qs 1mL |
脂质可以是PEG-12-N3-GDO、PEG-12-N3-GDM、PEG-12-N3-GDLO、PEG-12-N3-GDP、PEG-2-Ac2-GDO、PEG-12-Ac2-GDM或其任何组合。使用氢氧化钠制备在净化水中的10％w/w溶液。目标pH在4.0至7.0的范围内。如果必要，使用NaOH调节pH。药物与脂质比优选大于约1比20，更优选大于约1比5。有机酸可以是乳酸或丙酮酸或乙醇酸，尽管乳酸是最优选的。有机酸的浓度优选在1与10％的范围内，更优选为约2至5％。
实施例43：抗真菌静脉注射液
如实施例20制备静脉溶液，只是目标pH范围在6.5与7.5之间。样品制剂描述在表7中。
表7
| 成分 | mg/mL |
| Equaconazole | 10.0 |
| DAG-PEG脂质 | 50 |
| 氢氧化钠 | 见下面 |
| 乳酸 | 25 |
| 净化水 | qs 1mL |
脂质可以是PEG-12-N3-GDO、PEG-12-N3-GDM、PEG-12-N3-GDLO、PEG-12-N3-GDP、PEG-12-Ac2-GDO、PEG-12-Ac2-GDM或其任何组合。使用氢氧化钠制备在净化水中的10％w/w溶液。目标pH在6.5至7.0的范围内。如果必要，使用NaOH调节pH。
实施例44：抗真菌制剂的药物代谢分布和生物利用率
进行试验，测定equaconazole制剂在静脉和口服给药之后的血中浓度。也测试泊沙康唑制剂，用于比较。使用三只雄性小鼠(B6D2F1)的组进行研究。在弹丸静脉注射之后，在通常于0hr、0.08hr、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、8hr、16hr和24hr获得的肝素化小鼠血浆样品上进行HPLC-MS分析。在经口进食之后，在0hr、0.08hr、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、8hr、16hr和24hr进行分析。为测定每种药物的水平，借助样品预处理使药物首先与血浆分离。使用乙腈去除样品中的蛋白质。然后使用等强度HPLC-MS方法分离药物与任何潜在的干扰物。通过MS检测，利用多反应检测(MRM)模式，测量药物浓度。利用WinNonlin程序(ver.5.2，Pharsight)房室模型分析，分析PK数据。结果显示，本发明化合物的制剂相比泊沙康唑具有优良的PK分布。
图1显示显示下述物质的小鼠PK分布：泊沙康唑制剂与(1)化合物I(T)-Ra溶液，含5％二甲亚砜和10％Cremophor(I(T)-Ra-crem)；(2)泊沙康唑溶液，含5％二甲亚砜和10％Cremophor(POCZ)；以及(3)式I(T)-Ra在5％DAG-PEG(GDO-12，1，2-二油酰-rac-甘油-3-十二乙二醇)中的脂质体制剂(I(D)-Ra)。静脉施用药物，给药强度为10mg/kg。对于I(T)-Ra-crem、POCZ和I(T)-Ra，AUC分别为283μg·hr/mL、193μg·hr/mL和292μg·hr/mL。
图2显示下述物质的小鼠PK分布：(1)化合物I(T)-Ra，在5％DAG-PEG(GDO-12，1，2-二油酰-rac-甘油-3-十二乙二醇)中；(2)泊沙康唑悬浮液的商业产品(POZcomm)(Noxafil
Schering-Plough)；和(3)在5％DAG-PEG(GDO-12，1，2-二油酰-rαc-甘油-3-十二乙二醇)中的泊沙康唑脂质体制剂(POCZ)。口服施用药物，给药强度为10mg/kg。对于I(T)-Ra、POZcomm和POCZ，相对生物利用率分布是59.7％、25.0％和45.1％。
实施例45：抗真菌局部用乳膏
将DAG-PEG脂质加至配备有螺旋桨型混合刀片的不锈钢容器中。加入药物，不断混合。在60℃-65℃的温度下持续混合直到药物目测溶解在脂质中。加入有机酸、胆固醇和甘油并混合。加入乙醇和乙氧基二甘醇(ethyoxydiglycol)并混合。最后，加入Carbopol ETD2020、纯净水和三乙胺并混合。持续混合直到完全获得均匀的乳膏。制剂描述在表8中。
表8
| 成分 | ％ |
| Equaconazole | 1.0 |
| PEG脂质 | 5.0 |
| Carbopol ETD 2020 | 0.5 |
| 乙氧基二甘醇 | 1.0 |
| 乙醇 | 5.0 |
| 甘油 | 1.0 |
| 胆固醇 | 0.4 |
| 三乙胺 | 0.20 |
| 有机酸 | 5 |
| 氢氧化钠 | 见下面 |
| 纯净水 | qs 100 |
脂质可以是PEG-12-N3-GDO、PEG-12-N3-GDM、PEG-12-N3-GDLO、PEG-12-N3-GDP、PEG-12-Ac2-GDO、PEG-12-Ac2-GDM或其任何组合(见实施例21)。有机酸可以是乳酸或丙酮酸或乙醇酸。如果必要，使用氢氧化钠调节pH。目标pH范围在3.5与7.0之间。
实施例46：抗真菌局部用溶液
如实施例23制备局部用溶液，只是活性物最初溶解在有机酸和乙醇中。样品制剂描述在表9中。
表9
| 成分 | ％ |
| Equaconazole | 1.0 |
| PEG脂质 | 5.0 |
| α-生育酚 | 0.5 |
| 有机酸 | 2.5 |
| 乙醇 | 5.0 |
| 苯甲酸钠 | 0.2 |
| 氢氧化钠 | 见下面 |
| 净化水 | qs 100 |
脂质可以是PEG-12-N3-GDO、PEG-12-N3-GDM、PEG-12-N3-GDLO、PEG-12-N3-GDP、PEG-12-Ac2-GDO、PEG-12-Ac2-GDM或其任何组合。有机酸可以是乳酸或丙酮酸或乙醇酸(也见实施例21)。如果必要，使用氢氧化钠调节pH。目标pH范围在3.5与7.0之间。
实施例47：抗真菌胶囊
样品制剂描述在表10中。将Equaconazole加入装备有搅拌螺旋桨的合适容器。加入乳酸并温和搅拌，以磨碎药物粉末。加入100％最终PEG-脂质批量体积，并不断混合。持续混合直到悬浮液完全分散。将维生素E TPGS(D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)缓慢加入该容器，并不断混合。利用缓慢搅动继续混合(50至55℃)，直到维生素E TPGS目测分散在溶液中。保温混合物并转到充填步骤。
使适宜的充填设备(例如Bosch′s GKF 1400L)设定期望的充填体积。将批量填充到胶囊中。连续搅动批量。使用目标填充重量为550.0mg的No.0蓝色不透明硬明胶胶囊，利用合适的胶囊机(例如，Bosch GKF 2000S Capsule filler或Capsugel CFS 1200或PlanetaCapsule Filler)。将胶囊转移到合适的密闭冷却室容器(0至-20℃)过夜，以便使胶囊内容物固化。将固化的胶囊使用适当的抛光机抛光(例如，Key Turbo Kleen CP-300 Capsule Polisher)。将成品胶囊转移带合适的密闭容器中。
表10
| 成分 | mg/胶囊 |
| 微粉化Equaconazole | 100.0 |
| 乳酸 | 50.0 |
| PEG脂质 | 200.0 |
| 维生素E TPGS | 200.0 |
脂质可以是PEG-12-N3-GDO、PEG-12-N3-GDM、PEG-12-N3-GDLO、PEG-12-N3-GDP、PEG-12-Ac2-GDO、PEG-12-Ac2-GDM或其任何组合。有机酸可以是乳酸或丙酮酸或乙醇酸(也见实施例21)。
Claims (17)
1.由下式表示的化合物：
其中A是CH2或烃氧基，B和C之一是硫羟，而另一个是CH2，以及R选自仲丁基、异戊基、异丙基、2-异丙-1-腈、3-异丁-2-醇、3-异戊-2-醇和2-异丁-1-烯。
2.如权利要求1所述的化合物的酯，其中R选自3-异丁-2-醇、3-异戊-2-醇，此类酯体内可转化成OH。
3.如权利要求1所述的化合物的药学上可接收的盐，其中其中R选自3-异丁-2-醇、3-异戊-2-醇，此类盐体内可转化成OH。
4.用于治疗或预防真菌感染的药物组合物，其包含抗真菌有效量的权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是DAG-PEG。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述DAG-PEG选自PEG-12GDO、PEG-12GDM、PEG-23GDP、PEG-12GDS和PEG-23GDS。
7.治疗和/或预防哺乳动物中的真菌感染的方法，包括施用足以进行此类治疗或预防的抗真菌有效量的权利要求1所述的化合物。
8.治疗和/或预防哺乳动物中的真菌感染的方法，包括施用足以进行此类治疗或预防的抗真菌有效量的权利要求5所述的化合物。
9.如权利要求7所述的方法，其中此类施用采用选自口服胶囊、口服溶液、局部用溶液以及静脉悬剂的工具。
10.制备用于治疗或预防真菌感染的药物组合物的方法，包括结合权利要求1所述的化合物与DAG-PEG和水溶液以形成脂质体。
11.如权利要求8所述的方法，其中所述DAG-PEG选自PEG-12GDO、PEG-12GDM、PEG-23GDP、PEG-12GDS和PEG-23GDS。
12.由下式表示的化合物，
其中A是CH2或烃氧基，B和C之一是硫羟，而另一个是CH2，以及R具有约200之下的分子量。
13.如权利要求12所述的化合物的酯，其中R包括OH基团。
14.如权利要求12所述的化合物的药学上可接受的盐，其中R包括OH基团。
15.用于治疗或预防真菌感染的药物组合物，其包含抗真菌有效量的权利要求12所述的化合物以及其药学上可接受的载体。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是DAG-PEG。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述DAG-PEG选自PEG-12GDO、PEG-12GDM、PEG-23GDP、PEG-12GDS和PEG-23GDS。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120307 |