CN102365269A - 用于治疗认知缺损的新药物 - Google Patents

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岩村善博
池田笃史
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Abstract

本发明提供了一种用于防止和/或治疗认知缺损(特别地阿尔茨海默氏痴呆)的药物，包括2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。

Description

用于治疗认知缺损的新药物
技术领域
本发明涉及用于防止和/或治疗认知缺损(特别地痴呆)的新的药物和药物组合物。更详细地，本发明涉及用于防止和/或治疗认知缺损(特别地阿尔茨海默氏痴呆)的新的药物和药物组合物，其特征为极好的脑穿透性，降低淀粉状蛋白β和改善认知功能的效果，和高安全性。
背景技术
阿尔茨海默氏痴呆是一种进行性神经变性疾病，包括各种症状如神经原纤维缠结，老年斑，神经元萎缩，树突修剪(dendrite pruning)和神经元死亡(neuronal death)。治疗阿尔茨海默氏痴呆的常规策略已经通过将神经递质提供给其患者来实施，这可能短期减轻症状，但不能使神经变性和神经元死亡(neuronal death)的过程停止。由此，必需改善炎症和由阿尔茨海默氏痴呆的神经变性引起的神经元死亡(neuronal death)，以及长期减轻症状的治疗。
淀粉状蛋白β的原纤化(fibrillization)和沉积是阿尔茨海默氏痴呆的关键致病事件并且先于它的其它症状。因此，已经企图制造一种用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的药物，其可以降低脑淀粉状蛋白β作为功能机理。然而，仍然没有具有对于阿尔茨海默氏痴呆的改变疾病效果的药剂。
目前，预计淀粉状蛋白β产生抑制剂和淀粉状蛋白β免疫疗法提供了对于阿尔茨海默氏痴呆的改变疾病效果，具有若干作用机理。然而，例如，γ分泌酶抑制剂，其被称为淀粉状蛋白β产生抑制剂，抑制酶作为功能机理，并且因此γ分泌酶抑制剂很可能通过抑制底物体内的其它***引起副作用。
即，γ分泌酶涉及到蛋白质而不是淀粉状蛋白β如Notch的***(cleavage)。例如，据报导当γ分泌酶抑制剂给予正常小鼠时，Notch信号被抑制并且小鼠受造血***和肠粘膜的病症的影响(非专利参考文献1)。
预计淀粉状蛋白β免疫疗法通过小神经胶质(细胞)作用于Fc受体来诱发淀粉状蛋白β的噬菌作用的机理改善阿尔茨海默氏痴呆患者中的神经病理性症状。然而，据报导淀粉状蛋白β免疫疗法在6%的患者中引起作为副作用的脑膜脑炎(非专利参考文献2)。另外，还报道说除脑膜脑炎以外免疫疗法抑制阿尔茨海默氏痴呆的发展(非专利参考文献3)。因此，具有提高淀粉状蛋白β的小神经胶质(细胞)噬菌作用的药物被预计作为用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的药物。
最近，据报导糖尿病患者的阿尔茨海默氏痴呆的发作风险是非糖尿病患者的约2倍(非专利参考文献4)。
此外，据报导PPAR-γ激动剂通过抑制炎性细胞活素和/或β分泌酶，抑制分解淀粉状蛋白β的IDE(胰岛素分解酶)的降低，和提高淀粉状蛋白β的清除减缓了阿尔茨海默氏痴呆的发展(非专利参考文献5)。
此外，通过给予具有轻度至中度阿尔茨海默氏痴呆的患者罗格列酮(一种已知的PPAR-γ激动剂)6个月，进行了临床研究。其结果表明高剂量治疗(即8mg)的罗格列酮在非ApoE4携带者患者中改善了认知功能(非专利参考文献6)。
另一方面，上市后监视研究表明由罗格列酮引起的体液潴留(外周性水肿)的频率是高的。此外，已经指出罗格列酮增加了心脏病发作如充血性心力衰竭的风险，并且引起副作用如糖尿病黄斑水肿的发作或发展(非专利参考文献7)。
除上述PPAR激动剂外，还报道说具有杂芳基结构的衍生物显示出PPAR-α/γ激活作用(专利参考文献1)。
[专利参考文献 1]WO 2005/012245 
[非专利参考文献 1] Wong G.T. et al: J. Biological. Chemistry, 279, 13, 12876, 2004
[非专利参考文献 2] Schenk D. et al: NatRev. Neurosci., 3, 824, 2002
[非专利参考文献 3] Hock C. et al: Neuron, 38, 547, 2003
[非专利参考文献 4] Ott A. et al: Neurology, 53, 1937, 1999
[非专利参考文献 5] Jiang Q. et al: CNS Drugs, 22, 1, 2008
[非专利参考文献 6] Risner M.E. et al: Pharmacogenomics J., 6, 246, 2006
[非专利参考文献 7] Singh S. & Loke Y.K.: Expert Opin. Drug Saf., 7, 579, 2008。
发明内容
(技术问题)
本发明提供了药物，药物组合物，其用途，和方法，这些可用于防止和/或治疗认知缺损，特别地痴呆，和更具体地说阿尔茨海默氏痴呆，而没有引起副作用。
(应对问题的方案)
本发明人深入研究发现用于治疗认知缺损的新的药物，并且然后已经发现公开在专利参考文献1中的显示出PPAR-α/γ激活作用的杂芳基衍生物具有淀粉状蛋白-β-降低效果和改善认知功能效果的极好性能，并且诱发很小副作用。因为这些新的发现非常有用于作为一种实用药物，本发明已经由此实现。
特别地，本发明是如下的：
[1]  一种用于防止和/或治疗认知缺损的药物或药物组合物，其包括2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
[2]  [1]的药物或药物组合物，其中认知缺损是神经变性认知缺损，血管性痴呆，外源性认知缺损，或其混合性痴呆。
[3]  [1]的药物或药物组合物，其中认知缺损是阿尔茨海默氏痴呆。
[4]  [1]的药物或药物组合物，其中认知缺损是包括阿尔茨海默氏痴呆和血管性痴呆的间杂性痴呆。
[5]  [1]的药物或药物组合物，其中认知缺损是非阿尔茨海默氏痴呆。
[6]  [1]的药物或药物组合物，其中认知缺损伴随有精神***症，抑郁，双相抑郁，糖尿病，注意缺陷伴多动障碍，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，克雷珀林病，哈勒沃登-施帕茨病，脊髓小脑性共济失调，进行性癫痫性肌阵挛，进行性核上性麻痹，粘性浮肿(viscous oedema)，甲状旁腺病，威尔逊病，肝病，低血糖，癌症的间接症状(remote symptom of cancer)，柯兴氏综合征，***，动脉硬化，脑动脉硬化，慢性大脑循环功能不全，大脑内出血，脑梗死，脑栓塞，蛛网膜下出血，慢性硬膜下出血，假延髓病性麻痹，主动脉弓综合征，宾斯旺格病，动静脉畸形-闭塞性血栓血管炎，低氧症，缺氧症，正常压力性脑积水，Wernicke-Korsakoff综合征，糙皮病，马-毕二氏病，维生素B12缺乏，由金属、有机化合物、一氧化碳、毒物或药物引起的障碍，脑肿瘤，开放性和闭合性头部损伤，班齐综合征，发烧发作，感染，细菌性脑膜炎，真菌性脑膜炎，脑炎，进行性多灶性白质脑病，贝赫切特综合征，库鲁症，梅毒，多发性硬化，肌营养不良，惠普尔病，集中营综合征，播散性红斑狼疮，心脏停止，AIDS脑病，甲状腺机能减退，垂体机能减退，或慢性酒精中毒。
[7]  [1]的药物或药物组合物，其中认知缺损是轻度认知缺损。
[8]  [1]的药物或药物组合物，其进一步包括至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物作为单一制剂。
[9]  [8]的药物或药物组合物，其中另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物选自乙酰胆碱酯酶抑制剂，NMDA受体拮抗体，环加氧酶-2选择性抑制剂，静脉内人免疫球蛋白制剂，5-HT6受体拮抗体，LTB4受体拮抗体，人单克隆抗体，和淀粉状蛋白β产生抑制剂。
[10]  一种用于防止和/或治疗认知缺损的药物或药物组合物，其包括以下的组合：2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物，和至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物。
[11]  [10]的药物或药物组合物，其中另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物选自乙酰胆碱酯酶抑制剂，NMDA受体拮抗体，环加氧酶-2选择性抑制剂，静脉内人免疫球蛋白制剂，5-HT6受体拮抗体，LTB4受体拮抗体，人单克隆抗体，和淀粉状蛋白β产生抑制剂。
[12]  [10]的药物或药物组合物，其中与另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物同时地或顺序地给予2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。
[13]  一种防止和/或治疗认知缺损的方法，其包括给予需要其的患者治疗有效量的2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。
[14]  [13]的方法，其中与至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物同时地或顺序地给予治疗有效量的2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。
[15]  用于防止和/或治疗认知缺损的药物组合物，其包括2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物作为活性成分。
[16]  [15]的药物组合物，其与至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物组合使用。
(本发明的效果)
本发明的化合物具有极好的改善认知功能的效果，并且还具有降低被认为是阿尔茨海默氏痴呆的引发物质的淀粉状蛋白β的量的改变疾病效果。因此，本发明的化合物可用作新的药物，用于治疗阿尔茨海默氏痴呆，其不同于先前存在的症状治疗剂如乙酰胆碱酯酶抑制剂。
特别地，通过研究小鼠中脑和周围血浆中的浓度比例的实施例1，本发明人已经发现相比于其它用于治疗糖尿病的临床上使用的PPAR-γ激动剂，本发明的化合物具有较高的脑穿透率。
另外，众所周知临床上使用的PPAR-γ激动剂(例如罗格列酮和吡格列酮)常常引起体液潴留而出现副作用如***性水肿。为监控由PPAR-γ激动剂所引起的体液潴留，血细胞比容水平(hematocrit level)通常用作指标之一。在实施例5中，当罗格列酮或吡格列酮给予小鼠时，血细胞比容水平降低，而本发明的化合物没有显著地影响血细胞比容水平。因此，本发明的化合物不同于临床上使用的PPAR-γ激动剂，其可以被预期为具有很小副作用的非常安全的药物。换言之，本发明的化合物可以被期待以安全地给予阿尔茨海默氏痴呆患者长时间。
此外，在实施例2中通过将本发明的化合物给予表达APP突变的转基因小鼠(即阿尔茨海默氏痴呆的小鼠模型)降低了在脑中的淀粉状蛋白β 1-42和淀粉状蛋白β 1-40的量，这表明本发明的化合物在脑中显示出淀粉状蛋白-β-降低效果。此外，在使用初级小神经胶质(primary microglia）的实施例3中，本发明的化合物显示出提高涉及淀粉状蛋白β的噬菌作用的作用机理的清除剂受体CD36的效果。因此，发现本发明的化合物具有通过噬菌作用和分解降低脑淀粉状蛋白β的量的药理学效果。
此外，在实施例4-1中，通过将本发明的化合物给予表达APP突变的转基因小鼠(即阿尔茨海默氏痴呆的小鼠模型)增加了冻结行为的百分比，这表明本发明的化合物改善了认知功能。另外，在实施例4-2中在基于由炎症引起的神经病学功能障碍的阿尔茨海默氏痴呆的动物模型[例如由炎性物质如脂多糖(即LPS)诱发的认知缺损模型]中本发明的化合物还以剂量依赖性方式改善了认知功能。这些结果表明本发明的化合物可能具有与先前存在的抗痴呆剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)不同的作用机理。因此，本发明的化合物可以用作治疗痴呆如阿尔茨海默氏痴呆的新的药物。
众所周知，作为涉及认知功能的神经递质之一的乙酰胆碱的量在阿尔茨海默氏痴呆患者的脑中降低。还已知的是东莨菪碱，作为毒蝇碱性乙酰胆碱受体拮抗剂，在动物和人中引起记忆损伤。在东莨菪碱-诱发的认知缺损大鼠中，与先前存在的PPAR-γ激动剂罗格列酮相比，本发明的化合物显示出认知功能的更有效的改善作用。
因此，本发明的化合物具有高安全限度(即较少的副作用)，显示出比先前存在的药物更好的脑穿透率，并且预计显示出有效的效力。因此，本发明的化合物可以是治疗阿尔茨海默氏痴呆的新的药物。
另外，在不背离本发明目的的情况下，本发明的化合物可以与另外的药物，例如，先前存在的抗痴呆剂如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)和美金刚(memantine)组合使用。
附图说明
图1是显示通过将化合物A给予表达APP突变的转基因小鼠改善认知功能的效果的曲线图，其在关联恐惧条件化(contextual fear conditioning)测试中评价，其中评价指标是冻结行为的百分比的提高(实施例4-1)。
图2是显示在化合物A处理组(图2A)和罗格列酮处理组(图2B)中改善在炎性物质诱发的认知缺损模型中评价的认知功能的效果的曲线图，其中评价指标是交替行为的百分比的改善。
图3是显示在化合物A处理组(图3A)和罗格列酮处理组(图3B)中改善在东莨菪碱诱发的认知缺损模型中评价的认知功能的效果的曲线图，其中评价指标是被动回避响应中的步入潜伏期(秒)的提高。
具体实施方式
在下文中，更详细地解释本发明。
2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸(在下文中，称为化合物A)公开在WO 2005/012245(实施例3B)，并且其化学结构显示如下。化合物A可以通过公开在WO 2005/012245中的方法制备。另外，化合物A的一个或多个氢原子可以任选地被氘取代。
Figure 677914DEST_PATH_IMAGE001
本文中使用的药用可接受的盐包括，例如，与有机碱的盐(例如二乙醇胺盐，乙二胺盐和N-甲基葡糖胺(glucamine)盐)和与无机碱的盐(例如与碱土金属的盐如钙盐和镁盐，和与碱金属的盐如锂盐，钾盐和钠盐)。
另外，本发明包括本发明的化合物的水合物，和本发明的化合物与有机溶剂的溶剂化物(例如乙醇溶剂化物)。此外本发明包括全部类型的本发明的化合物的晶形。
当本发明的化合物用于防止或治疗疾病时，该化合物可以口服或肠道外(例如静脉内，皮下，肌内，局部，经直肠，经皮，椎管内和经鼻)以药物制剂(例如药物组合物)的形式给予。口服制剂包括，例如，片剂，胶囊，丸剂，颗粒，粉末，液体，和悬浮液。肠胃外制剂包括，例如，可注射的水性或油性溶液，软膏，乳膏，洗剂，气溶胶，栓剂，和粘皮贴片。这些制剂可以通过众所周知的传统方法制备，并且可以包括通常用于医药领域的无毒的和惰性的载体或添加剂。
例如，根据化合物的形式，和患者的疾病、年龄、体重、性别、症状，和给药途径，本发明的化合物的剂量可以变化。典型地，对于成人(体重50kg)来说，化合物A以0.001-4000mg/天，优选地0.01-400mg/天，更优选地0.1-40mg/天，和最优选地0.5-20mg/天的剂量给予，并且一天一次至若干次(例如两次至三次)。并且，化合物A可以在数天至数周内给予一次。
包括本发明的化合物的药物组合物可以进一步包括先前存在的用于防止或治疗认知缺损的药物作为单一制剂，除非本发明的目的受损。此外，本发明的化合物可以同时地或顺序地与其它先前存在的用于防止或治疗认知缺损的(一种或多种)药物结合给予，除非本发明的目的受损。用于防止或治疗认知缺损的其它先前存在的药物包括，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐，加兰他敏，利凡斯的明和他克林)和NMDA受体拮抗体(例如美金刚和neramexane)。其的其它实例还包括但不局于环加氧酶-2选择性抑制剂(例如塞来考昔)，静脉内人免疫球蛋白制剂(例如gammagard)，5-HT6受体拮抗体(例如PF-5212365)，LTB4受体拮抗体(例如二十碳五烯酸乙酯)，人单克隆抗体(例如bapineuzumab和solanezumab)，和淀粉状蛋白β产生抑制剂(例如semagacestat和BMS-708163)。
术语"认知缺损"是指主要由获得性器质性脑损伤引起的心理机能的退化或损失，但各种疾病可能涉及认知缺损的原发病。认知缺损被分类为血管性痴呆，神经变性认知缺损，和外源性认知缺损，基于其起因。这些疾病可以同时出现，其被称为混合性痴呆。特别地，混合性痴呆可以由下述阿尔茨海默氏痴呆和血管性痴呆引起。认知缺损还包括轻度认知缺损(MCI)，即，其中症状可能发展为各种形式的痴呆的在先阶段。
血管性痴呆是指由脑血管病症、脑梗死或大脑内出血引起的痴呆。
神经变性认知缺损的代表性实例包括阿尔茨海默氏痴呆和非阿尔茨海默氏痴呆。
众所周知非阿尔茨海默氏痴呆包括，例如，Lewy体痴呆，神经原纤维缠结痴呆，帕金森病，亨廷顿病，额颞痴呆[皮克病，进行性皮质下胶质增生(PSG)，肌萎缩性侧索硬化合并痴呆(ALS-D)，额叶痴呆，额颞痴呆和与染色体17(FTDP-17)有关的震颤麻痹]，具有神经胶质缠结的痴呆[进行性核上性麻痹(PSP)，皮质基底核退化(CBD)]，嗜银颗粒病，具有皮层下核中的显著退化的痴呆[亨廷顿病，齿状核红核-苍白球丘脑下核萎缩(DRPLA)，丘脑退化]，及其他类型的难以归类的退化性痴呆。
外源性认知缺损包括例如由以下引起的疾病：精神***症，抑郁，双相抑郁，糖尿病，注意缺陷伴多动障碍，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，克雷珀林病，哈勒沃登-施帕茨病，脊髓小脑性共济失调，进行性癫痫性肌阵挛，进行性核上性麻痹，粘性浮肿(viscous oedema)，甲状旁腺病，威尔逊病，肝病，低血糖，癌症的间接症状(remote symptom of cancer)，柯兴氏综合征，***，动脉硬化，脑动脉硬化，慢性大脑循环功能不全，大脑内出血，脑梗死，脑栓塞，蛛网膜下出血，慢性硬膜下出血，假延髓病性麻痹，主动脉弓综合征，宾斯旺格病，动静脉畸形-闭塞性血栓血管炎，低氧症，缺氧症，正常压力性脑积水，Wernicke-Korsakoff综合征，糙皮病，马-毕二氏病，维生素B12缺乏，由金属、有机化合物、一氧化碳、毒物或药物引起的障碍，脑肿瘤，开放性和闭合性头部损伤，班齐综合征，发烧发作，感染，细菌性脑膜炎，真菌性脑膜炎，脑炎，进行性多灶性白质脑病，贝赫切特综合征，库鲁症，梅毒，多发性硬化，肌营养不良，惠普尔病，集中营综合征，播散性红斑狼疮，心脏停止，AIDS脑病，甲状腺机能减退，垂体机能减退，和慢性酒精中毒。
实施例
通过以下参考实施例，实施例，和测试更详细地举例说明本发明，但是不应当解释为对其的限制。另外，以下实施例的化合物名称未必相应于IUPAC命名法。为了简洁，一些术语可以由缩写定义，其定义如上。特别地，本发明的化合物缩写为化合物A。
实施例1(脑递送性能)
方法：在非禁食条件下将化合物A或罗格列酮(10mg/kg)口服一次性给予小鼠(C57BL/6J：雌性，11周龄，在每个测量点3只小鼠)。在给药后6小时顺序地取样其脑组织和血浆来测量所给予的化合物的浓度。基于在若干时点测量的其脑组织和血浆中的浓度的各自平均值，计算所给予的化合物的各自消除半衰期(t1/2)和在曲线下的面积(AUC0-6hr)。
结果：对于在脑/血浆的AUC0-6hr比例(Kp值)，其表明在给药后每个化合物的脑穿透性，化合物A的Kp值是0.154，而罗格列酮的Kp值是0.0451，即，化合物A的Kp值是罗格列酮的Kp值的3.4倍。该结果表明化合物A的脑-递送性能高于罗格列酮的脑递送性能。并且，在两种化合物中，在脑组织和血浆中t1/2没有如此不同，并且因此脑浓度看来与血浆浓度平行地减小(表1)。
 
Figure 595054DEST_PATH_IMAGE002
实施例2(在脑中的淀粉状蛋白-β-降低效果)
将化合物A(86mg/kg/天)和饲料的混合物给予表达APP Swedish突变的转基因小鼠(15-16月龄，雌性，Taconic Farms, Inc.)10周。然后，取出其脑来通过ELISA测量大脑皮质和海马中的胍-可溶性淀粉状蛋白β的量(所测量的数量被认为是淀粉状蛋白β的总量)。
 
Figure 437108DEST_PATH_IMAGE003
已知的是在阿尔茨海默氏痴呆患者中脑中的淀粉状蛋白β的量增加，并且因此淀粉状蛋白β被认为是阿尔茨海默氏痴呆的成因物质。据发现化合物A降低了作为脑(即海马和大脑皮质)中的淀粉状蛋白β的主要成分的淀粉状蛋白β 1-40和淀粉状蛋白β 1-42的量。特别地，化合物A降低了在海马和大脑皮质中淀粉状蛋白β 1-42的量，后者显示了特别高的神经毒性(表2)。这表明化合物A可以减慢阿尔茨海默氏痴呆的发展。
实施例3(降低淀粉状蛋白β的作用机理)
在含化合物A(0.5μM或5μM)的培养介质中培养源自新生大鼠(Sumitomo Bakelite)的小神经胶质细胞24小时。然后，从细胞中提取总RNA，并且以此通过实时RT-PCR测量清除剂受体CD36和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的转录水平而计算作为相对于GAPDH转录水平的值的CD36转录水平。为比较在不同条件中处理的CD36转录水平，测量在对照组(其用仅仅DMSO培养24小时，在化合物A的以上培养中所述DMSO被用作溶剂)中的CD36转录水平，然后计算相对于对照组的CD36转录水平(=1)的化合物A的各自CD36转录水平的相对比例。
结果表明5μM化合物A诱发了CD36转录水平的提高(表3)。
因为随着阿尔茨海默氏痴呆发展脑淀粉状蛋白β的量增加，实施例3的结果表明化合物A可以通过提高小神经胶质吞噬作用和淀粉状蛋白β的分解减慢阿尔茨海默氏痴呆的发展。
Figure 832318DEST_PATH_IMAGE004
实施例4-1(在表达APP Swedish突变的转基因小鼠中改善认知功能的效果)
将化合物A(86mg/kg/天)和饲料的混合物给予表达APP Swedish突变的转基因小鼠(15-16月龄，雌性，Taconic Farms, Inc.)10周，所述表达APP Swedish突变的转基因小鼠与实施例2中使用的类型相同。然后，进行关联恐惧条件化(contextual fear conditioning)测试(Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 104, 5161, 2006)以便使用冻结行为(freezing behavior)作为指标来评价其认知功能。当观察冻结行为(%)的统计显著性提高时，结果被判断为显示出改善认知功能的效果。结果，与使用野生型小鼠的结果相比，显著降低了在使用表达APP Swedish突变的转基因小鼠的对照组中的认知功能。然而，与对照组相比，显著地改善了化合物A处理组中的认知功能(表4和图1)。
 
 实施例4-2(在由炎性物质诱发的认知缺损模型中改善认知功能的效果)
已知脂多糖(LPS)可以在实验上诱发类似阿尔茨海默氏痴呆患者中的脑中的炎性状况。由此，LPS-诱发的模型被认为是一种良好的疾病模型来研究在阿尔茨海默氏痴呆中由炎症所引起的认知缺损(Neurosci. Res., 61, 113, 2008)。
在实施例4-2中，在两个脑室中，将5μg的LPS(大肠杆菌055:B5, SIGMA)脑室内给予小鼠(Slc:ddY小鼠，4周龄，雄性，Japan SLC, Inc.)，即将2.5μL的1mg/ml LPS给予每个脑室。在处理后4天出现Y-迷宫测试中的LPS诱发的认知缺损。(即交替行为的降低)。在LPS给药前30分钟，和在LPS给药后1、2、3天，以及还在Y-迷宫测试前1小时，给予化合物A(10，30，100mg/kg，p.o., n=14-16)或罗格列酮(1,3，10mg/kg，p.o., n=8)来评价改善认知功能的效果。0.5%甲基纤维素溶液用作每一个化合物的溶剂。
当观察交替行为的百分比的统计显著性提高时，结果被判断为显示出改善认知功能的效果。
结果，在化合物A处理组中的交替行为在30mg/kg和100mg/kg的剂量下显著地改善(表5和图2A)。
在罗格列酮处理组中，交替行为在3mg/kg和10mg/kg的剂量下显著地改善(表6和图2B)。
Figure 531469DEST_PATH_IMAGE006
 
实施例5(测量作为副作用的体液潴留)
将高脂肪饮食(D12492, Research Diet Inc.)给予小鼠(C57BL/6J，雄性，4周龄，CLEA Japan)26周来诱发肥胖性糖尿病。并且，一天一次口服给予小鼠罗格列酮(0.1，0.3，1，3，10mg/kg，n=8)或化合物A(3，10，30，100mg/kg，n=8)达8周，然后测量血细胞比容水平作为副作用(体液潴留)的指标(表7和8)。0.5%甲基纤维素溶液用作每一个化合物的溶剂。
结果，在0.3mg/kg或更大的剂量下，在罗格列酮处理组中的血细胞比容水平显著地降低。
另一方面，甚至在100mg/kg的剂量下，在化合物A处理组中的血细胞比容水平没有显著地变化，100mg/kg的剂量是实施例5中所测试的最高剂量(表8)。
因此，化合物A没有显示出任何副作用(体液潴留)，然而罗格列酮显示了它。换言之，预计化合物A在临床安全边际方面优于先存的药物，因为在大约药用有效量的剂量下化合物A没有影响血细胞比容水平。
Figure 798503DEST_PATH_IMAGE007
实施例6(在东莨菪碱诱发的认知缺损模型中改善认知功能的效果)
已知东莨菪碱是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂，其引起动物和人中的记忆损伤。由此，为评价抗阿尔茨海默药物的效力，在包括被动回避试验的许多认知功能的评价测试中使用东莨菪碱诱发的认知缺损模型(Eur. J. Pharmacol., 383, 231, 1999)。在实施例6中，使用具有东莨菪碱-诱发的认知缺损的大鼠利用被动回避试验，研究化合物A和罗格列酮对认知功能的效果。
在被动回避试验的训练前60分钟，将化合物A(3，10，30mg/kg)或罗格列酮(1，3，10mg/kg)口服给予大鼠。在训练前30分钟，将东莨菪碱(0.5mg/kg)或盐水腹膜内给予。在训练周期内，将大鼠置于明亮的隔室中并且使其试探10秒。然后，打开明亮的隔室和黑暗的隔室之间的门，并且当大鼠进入黑暗的隔室时，关闭门。三秒后，给予大鼠电休克(0.5mA，3秒)。在训练后24小时进行被动回避响应试验。将大鼠置于明亮的隔室中并且进行监视以记录大鼠呆在明亮的隔室中的时间(步入潜伏期)达至多300秒。进行Dunnett多次对比检验(双侧显著性水平5%)以便比较东莨菪碱处理组和东莨菪碱+测试药物处理组之间的步入潜伏期。当观察步入潜伏期(秒)的显著提高时，结果被判断为显示出改善认知功能的效果。0.5%甲基纤维素溶液用作每一个化合物的溶剂。
化合物A(3-30mg/kg)的单一口服在10mg/kg和30mg/kg以剂量依赖方式和以统计显著方式改善了认知功能(表9和图3)。另一方面，罗格列酮(1-10mg/kg，p.o.)没有以统计显著性提高步入潜伏期(秒)(表10和图3)。因此，表明与先前存在的PPAR-γ激动剂，罗格列酮相比，化合物A的单一口服具有更强的改善认知功能的效果。
Figure 997403DEST_PATH_IMAGE008
 
工业实用性
本发明的化合物被预计显示出在临床实践时降低脑中的淀粉状蛋白β和改善认知功能的极好效果。此外，使用本发明的化合物，本发明可以提供非常安全的药物，药物组合物，和用于防止和/或治疗认知缺损，特别地阿尔茨海默氏痴呆的方法。

Claims (16)

1.  一种用于防止和/或治疗认知缺损的药物或药物组合物，其包括2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸，或其药用可接受的盐或溶剂化物。
2.  权利要求1的药物或药物组合物，其中认知缺损是神经变性认知缺损，血管性痴呆，外源性认知缺损，或其混合性痴呆。
3.  权利要求1的药物或药物组合物，其中认知缺损是阿尔茨海默氏痴呆。
4.  权利要求1的药物或药物组合物，其中认知缺损是包括阿尔茨海默氏痴呆和血管性痴呆的混合性痴呆。
5.  权利要求1的药物或药物组合物，其中认知缺损是非阿尔茨海默氏痴呆。
6.  权利要求1的药物或药物组合物，其中认知缺损伴随有精神***症，抑郁，双相抑郁，糖尿病，注意缺陷伴多动障碍，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，克雷珀林病，哈勒沃登-施帕茨病，脊髓小脑性共济失调，进行性癫痫性肌阵挛，进行性核上性麻痹，粘性浮肿，甲状旁腺病，威尔逊病，肝病，低血糖，癌症的间接症状，柯兴氏综合征，***，动脉硬化，脑动脉硬化，慢性大脑循环功能不全，大脑内出血，脑梗死，脑栓塞，蛛网膜下出血，慢性硬膜下出血，假延髓病性麻痹，主动脉弓综合征，宾斯旺格病，动静脉畸形-闭塞性血栓血管炎，低氧症，缺氧症，正常压力性脑积水，Wernicke-Korsakoff综合征，糙皮病，马-毕二氏病，维生素B12缺乏，由金属、有机化合物、一氧化碳、毒物或药物引起的障碍，脑肿瘤，开放性和闭合性头部损伤，班齐综合征，发烧发作，感染，细菌性脑膜炎，真菌性脑膜炎，脑炎，进行性多灶性白质脑病，贝赫切特综合征，库鲁症，梅毒，多发性硬化，肌营养不良，惠普尔病，集中营综合征，播散性红斑狼疮，心脏停止，AIDS脑病，甲状腺机能减退，垂体机能减退，或慢性酒精中毒。
7.  权利要求1的药物或药物组合物，其中认知缺损是轻度认知缺损。
8.  权利要求1的药物或药物组合物，其进一步包括至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物作为单一制剂。
9.  权利要求8的药物或药物组合物，其中另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物选自乙酰胆碱酯酶抑制剂，NMDA受体拮抗体，环加氧酶-2选择性抑制剂，静脉内人免疫球蛋白制剂，5-HT6受体拮抗体，LTB4受体拮抗体，人单克隆抗体，和淀粉状蛋白β产生抑制剂。
10.一种用于防止和/或治疗认知缺损的药物或药物组合物，其包括以下的组合：2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物，和
至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物。
11.权利要求10的药物或药物组合物，其中另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物选自乙酰胆碱酯酶抑制剂，NMDA受体拮抗体，环加氧酶-2选择性抑制剂，静脉内人免疫球蛋白制剂，5-HT6受体拮抗体，LTB4受体拮抗体，人单克隆抗体，和淀粉状蛋白β产生抑制剂。
12.权利要求10的药物或药物组合物，其中与另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物同时地或顺序地给予2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。
13.一种防止和/或治疗认知缺损的方法，其包括给予需要其的患者治疗有效量的2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。
14.权利要求13的方法，其中与至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物同时地或顺序地给予治疗有效量的2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物。
15.用于防止和/或治疗认知缺损的药物组合物，其包括2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药用可接受的盐或溶剂化物作为活性成分。
16.权利要求15的药物组合物，其与至少一种另外的用于防止和/或治疗认知缺损的药物组合使用。
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