CN102351882B - 一种氟氯西林钠化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包括如下处理步骤的氟氯西林钠化合物的制法:步骤1,将原料氟氯西林钠溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,萃取,获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相;步骤2,向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理,在处理过程中任选进行加热,过滤获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液;步骤3,上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液中氟氯西林部位,减压浓缩,真空干燥,获得三级提纯的氟氯西林钠。本发明的方法提高了制剂产品的质量,减少了氟氯西林钠在在制备抗菌药物中的毒副作用,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟氯西林钠化合物及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
氯氟西林钠(Flucloxacillin Sodium),化学名称为(2S,5R,6R)-6-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1,2-恶唑-4-甲酰]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐,分子式C19H16ClFN3NaO5S,分子量475.85结构式:
氟氯西林钠是一种半合成的耐青霉素酶的青霉素,它是青霉素的异恶唑衍生物,在化学结构上与目前临床所用的其它三种异恶唑青霉素(氯唑西林,双氯西林,苯唑西林)相似。主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成,加速细菌细胞壁的分解,从而起到抗菌作用。对青霉素敏感的致病菌如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌,单核细胞增多性李斯特菌、白喉棒状杆菌、***及脑膜炎球菌亦有不同程度的抗菌作用。
临床上,主要适用于耐青霉素的葡萄球菌和对本品敏感的致病菌引起的感染。皮肤软组织感染:脓肿、痤疮、湿疹、疖、蜂窝组织炎、皮肤溃疡等;皮肤软组织感染:烧伤、中耳炎、外耳道炎、皮肤移植保护、手术预防用药等;呼吸道感染:肺炎,脓胸,肺脓肿,鼻炎、咽炎、扁桃体炎等;内科感染:心内膜炎,脑膜炎,急性肠胃炎等;妇科感染:败血症性流产、产妇期感染、***炎、***、***等;外科感染:阑尾炎、手足感染、甲沟炎、胆囊炎、乳腺炎等;其它感染:败血症、奈瑟氏感染、骨髓炎、口腔科感染、尿道炎、***炎等泌尿***感染。
文献报道以2-氯-6-氟苯甲醛为原料,经肟化、氯化、环合、水解、酰氯化合成了目的物3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基4-异嗯唑甲酰氯,然后再以3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基4-异嗯唑甲酰氯为中间体合成氟氯西林钠。
然而上述方法制备的氟氯西林钠纯度不高,所提供的产物处理或纯化方法是有机化学合成中的常规方法,这些方法本身很少能够获得95%或以上的纯度。
专利文献CN101475578A公开了一种氟氯西林钠化合物及其制备方法,先将N’N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐,然后再用阳离子交换树脂置换得到氟氯西林钠,其产率不高,而且离子交换树脂。但是离子树脂交换柱的纯化方法,会由于使用离子树脂交换柱会引入杂质离子,影响其纯度。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷,特别是克服现有技术制备的氟氯西林钠纯度低的缺陷,本发明提供了一种氟氯西林钠化合物的精制方法。
本发明提供的精制方法所针对的氟氯西林钠是目前已知的合成方法所制得的氟氯西林钠粗品或者市售的氟氯西林钠原料药,以下统称为本发明采用的原料氟氯西林钠。
本发明人经过长期研究,令人惊奇地发现,碱金属或碱土金属烷氧化物可以除去部分杂质并提高产率,中性氧化铝色谱柱特别意外地适合氟氯西林钠的纯化,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高原料氟氯西林钠的纯度:
步骤1,将原料氟氯西林钠溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相;
步骤2,向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液;
步骤3,上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液中氟氯西林部位,减压浓缩,真空干燥,获得三级提纯的氟氯西林钠。
以下具体描述本发明。
步骤1,将原料氟氯西林钠溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相。
所述的有机溶剂选自***、乙酸乙酯、环己烷中的一种或几种,优选为***。
按体积计,每次萃取时有机溶剂的量为水体积的25%-50%,萃取2-3次,为了充分萃取,先进行搅拌,然后通过分液除去含有杂质的有机相。
之所以采用萃取,是基于以下原因:一般情况下,原料氟氯西林钠中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物、由于引湿性而带入的水分、细菌内毒素,以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在,影响原料氟氯西林钠的纯度。这些物质含量很低,但仍然以痕量溶于氟氯西林钠水溶液中。我们注意到,这些杂质性物质有的在有机溶剂中的溶解性可能更大,而萃取法是比较常见而效果很好的分离方法。
步骤2,向上述水相中加入碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理,在处理过程中任选进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液。
原则上可以使用任何碱金属或碱土金属烷氧化物(即醇化物),优选碱金属烷氧化物,例如甲醇钠、乙醇钠。碱金属烷氧化物加入的量一般与氟氯西林钠的摩尔量相当,约为80%~120%的摩尔数量。
碱金属或碱土金属烷氧化物一般首先溶于水或醇类溶剂中,优选溶于水中。
碱金属或碱土金属烷氧化物对氟氯西林钠的处理可以在50-80℃范围内,优选在60-80℃范围内进行。
该处理时间为30分钟-4小时,优选为1.5小时,处理温度为50-80℃,优选为60-80℃。
经上述处理后,会有少量沉淀析出,随着温度降低,析出的沉淀量有所增加。
不受任何原理的束缚,本发明步骤2)采用碱金属或碱土金属烷氧化物进行处理之所以能够达到提纯的效果,是基于以下原因:很多获得氟氯西林钠的方法最后一步是脱除羧基的保护基,然后再使羧基形成钠盐,诸如酯基是羧基常见的保护基,这样势必导致氟氯西林钠粗品中存在少量酯类杂质。在碱金属或碱土金属烷氧化物这样的碱性物质存在下,有助于残留的酯类物质水解成氟氯西林钠,这样不但有效减少了杂质,而且也有利地增加了目标产品的产率。另外,一些杂质性物质也不溶于碱金属或碱土金属烷氧化物所在的溶液中,特别是采用醇类物质作为溶剂溶解碱金属或碱土金属烷氧化物时,从而实现了这部分杂质性物质与氟氯西林钠的分离。
步骤3,上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液中氟氯西林钠部位,减压浓缩,真空干燥,获得三级提纯的氟氯西林钠。
本申请人经过长期认真的大量研究,分离纯化过程中,筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱,例如硅胶的粒径为45-250μm、孔径为的硅胶;氧化铝或中性氧化铝粒径为18-200μm的氧化铝或中性氧化铝,大孔树脂型号可为AmberliteXAD-6、Amberlite XAD-7、Amberlite XAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、Hz841、Amberlite XAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601、NKA-II、NKA-9、HPD500/600,本发明人意外发现应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善,硅胶也不理想,而专用的中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素,还对本品纯化有着独到的意外效果,而且成本相对较低,操作较简易。
在本发明的一个方面,本发明柱固定相填料为粒径为18-200μm、孔径为约6nm的细孔中性氧化铝。
在本发明的一个方面,中性氧化铝可以例如为供应商ICN的ICNalluminaN优选粒径为18-63μm,孔径为6nm的细孔中性氧化铝,pH7.5,优选粒径为18-32μm,孔径为6nm的细孔中性氧化铝,pH 7.5。或者,中性氧化铝例如为供应商Baker柱层析专用中性氧化铝,粒径为50-200μm,孔径为6nm,pH 7.0或pH 7.5。
本发明人在上述基础上进行大量的优化实验,筛选得到了适宜的流动相,因此在本发明的一个方面,优选地,上述精制方法中所述的色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm。
在本发明的一个方面,作为优选,每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-250,优选质量比为1∶15-150。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可,洗脱后的流分分段收集,不同段的流分中药物的含量不同,为了获得高纯度的药物(纯度大于99.8%),需将药物含量大于90%的流分合并,优选将药物含量大于95%的流分合并。
本发明制得的氟氯西林钠提高了制剂的产品质量,减少了毒副作用。而且与现有技术相比,本方法工艺简便易行,反应条件温和,成本低,收率高,产品纯度高,适合于工业化生产。
鉴于氟氯西林钠的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大,而纯度得到大幅提高的氟氯西林钠在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
因此,根据本发明方法精制的氟氯西林钠完全适合用于配制成用于治疗各种软组织感染:如脓肿、疖、痈、蜂窝织炎、创口感染、烧伤、中/外耳炎、皮肤移植保护、皮肤溃疡、湿疹、痤疮、手术预防用药;呼吸道感染:如肺炎、脓胸、肺脓肿、鼻窦炎、咽炎及扁桃腺炎;其它感染:如心内膜炎、脑膜炎、败血症、奈瑟氏菌感染、败血症性流产、产褥期感染、骨髓炎等的药物组合物。所述的药物组合物可以是胶囊剂和注射剂。
本发明从根本上改变了国内外氟氯西林钠原料纯度较低的现状,解决了粗制氟氯西林钠和氟氯西林钠原料药面临的难题,改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应,提高了制剂产品质量,减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
实施例1
取氟氯西林钠粗品10g(含量89.8%)溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入25ml***,搅拌,萃取2次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
向水相中加入1mol/l的甲醇钠20ml,60℃搅拌处理1.5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
用粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN allumina N中性氧化铝色谱柱对滤液进行分离纯化,其中色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,75℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠8.8g,纯度99.8%,收率97.8%。
对比实施例1
取氟氯西林钠粗品10g(含量89.8%),按照中国专利CN101475578A实施例1中描述的精制方法,对氟氯西林钠粗品进行纯化,得到的氟氯西林钠7.2g,纯度为96.4%,收率77.3%。
实施例2
取氟氯西林钠原料药(桂林南药股份有限公司,批号H20090054)10g(含量94.6%),溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入50ml***,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
向水相中加入1mol/l的甲醇钾20ml,80℃搅拌处理1.5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
用粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN allumina N中性氧化铝色谱柱对滤液进行分离纯化,其中色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,85℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠9.3g,纯度99.7%,收率98%。
对比实施例2
取氟氯西林钠原料药(桂林南药股份有限公司,批号H20090054)10g(含量94.6%),溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入50ml***,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
用粒径为18-32μm、孔径为6nm的ICN allumina N中性氧化铝色谱柱对水相进行分离纯化,其中色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,85℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠9.1g,纯度98.5%,收率94.8%。
实施例3
取氟氯西林钠原料药(浙江金华康恩贝生物制药有限公司,批号H20080051)10g(含量95.4%),溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入30ml***,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
向水相中加入1mol/l的甲醇钾20ml,70℃搅拌处理1.5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
用50-200μm、孔径6nm的Baker柱层析专用中性氧化铝色谱柱对滤液进行分离纯化,其中色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,80℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠9.4g,纯度99.9%,收率98.4%。
对比实施例3
取氟氯西林钠原料药(浙江金华康恩贝生物制药有限公司,批号H20080051)10g(含量95.4%),溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入30ml***,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
向水相中加入1mol/l的甲醇钾20ml,70℃搅拌处理1.5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
用50-200μm、孔径6nm的硅胶色谱柱对滤液进行分离纯化,其中色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,80℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠9.0g,纯度98.3%,收率92.7%。
实施例4
取过期的氟氯西林钠原料药(浙江海正药业股份有限公司,批号H20051668)10g(含量80.1%),溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入40ml***,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
向水相中加入1mol/l的甲醇钾20ml,80℃搅拌处理1.5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
用50-200μm、孔径6nm的Baker柱层析专用中性氧化铝色谱柱对滤液进行分离纯化,其中色谱柱使用的流动相为甲醇-水(70∶30),流速为1.5ml/min,柱温为室温,检测波长225nm,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,75℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠7.8g,纯度99.8%,收率97.2%。
对比实施例4
取过期的氟氯西林钠原料药(浙江海正药业股份有限公司,批号H20051668)10g(含量80.1%),溶解于100ml水中,搅拌,使其完全溶解,然后加入40ml***,搅拌,萃取3次,分液除去含有杂质的***相,收集水相。
向水相中加入1mol/l的甲醇钾20ml,80℃搅拌处理1.5小时,析出固体,静置使温度降低到室温,过滤,收集滤液。
用Amberlite XAD-6大孔吸附树脂柱纯化,依次用水、甲醇-水(70∶30)洗脱,收集洗脱液中氯氟西林钠部位,75℃减压浓缩,真空干燥,获得精制的氟氯西林钠6.6g,纯度95.8%,收率78.9%。
上述实施例和对比例还从不同方面充分说明了本发明特定方法的优越性,带来了意想不到的效果,是理论上无法合理预期的。不受理论限制,可能是本发明组合的纯化方法对药物中的杂质具有协同的分离作用,本发明提供的精制方法具有实质的特点和显著的进步,取得的意想不到的技术效果,获得了高产率高纯度的产品。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是,以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种如下所示结构的氟氯西林钠化合物的精制方法,其特征在于其制法包括以下步骤:
步骤1,将原料氟氯西林钠溶于水中,加入与水不互溶的溶剂,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相;
步骤2,向上述水相中加入碱金属烷氧化物进行处理,在处理过程中进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液,其中所述碱金属烷氧化物为甲醇钠或乙醇钠;
步骤3,上述溶液通过制备型中性氧化铝色谱柱进行分离纯化,收集洗脱液中氟氯西林部位,减压浓缩,真空干燥,获得三级提纯的氟氯西林钠,其中所述的色谱柱使用的流动相为70∶30的甲醇-水,流速为1.5mL/min,柱温为室温,检测波长为225nm。
2.根据权利要求1所述的氟氯西林钠的精制方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
步骤1,将原料氟氯西林钠溶于水中,加入***、乙酸乙酯、环己烷中的一种或几种,进行萃取,然后分离掉含有杂质的有机相,获得初级提纯的含有氟氯西林钠的水相;
步骤2,向上述水相中加入碱金属烷氧化物进行处理,在处理过程中进行加热,然后降温,过滤,获得的滤液即为二级提纯的含有氟氯西林钠的水溶液,其中所述碱金属烷氧化物为甲醇钠或乙醇钠,所述的利用碱金属烷氧化物进行处理的过程中的温度为50-80℃,时间为30分钟-4小时;
步骤3,用制备型中性氧化铝色谱柱对氟氯西林钠水溶液进行分离纯化,收集洗脱液中氟氯西林部位,减压浓缩,真空干燥,获得三级提纯的氟氯西林钠。
3.根据权利要求1或2所述的氟氯西林钠的精制方法,其特征在于步骤1中所述的有机溶剂为***。
4.根据权利要求1或2所述的氟氯西林钠的精制方法,其特征在于步骤1中,按体积计每次萃取时有机溶剂的量为水的体积的25%-50%,萃取2-3次。
5.根据权利要求2所述的氟氯西林钠的精制方法,其特征在于其特征在于步骤2中所述的处理温度为60-80℃;处理时间为1.5小时。
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