CN102344351B - 芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用，所述芳基取代查尔酮类化合物具有如式(I)或式(II)所示结构，其中，R1、R2、R4、R5为芳香系基团或含取代基的芳香系基团，所述芳香系基团为苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基或吡咯基，所述取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、甲基，乙基，三氟甲基，卤素，氨基，甲胺基或二甲胺基中的任意一种或几种；R3选自氢、氨基或-NHCOCH3。所述芳基取代查尔酮类化合物，在原有的苯基骨架上引入了芳香基，构成一类联芳基结构，分子呈现出一种“V”字形空间构象，与现有的查尔酮类化合物相比，对癌细胞具有更高的抑制活性，可应用于制备抗肿瘤药物；
Description
技术领域
本发明属于药物设计合成领域，具体涉及一种芳基取代查尔酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其基本骨架结构为1，3-二苯基丙烯酮。目前研究发现在基本骨架结构上引入各种取代基，能够使查尔酮类化合物表现出新的生理和药物活性。已有关于查尔酮类化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光学记录材料、抗抑郁药、农药、抗肿瘤等。如中国专利CN200710037570.8公开了一类型的具有抑制肿瘤或抑制细胞过度增殖功效的查尔酮类化合物。
联芳基结构是存在于天然产物中的一种药效基团(如联苯双酯)，已有多种含联芳基结构抗肿瘤化合物见文献报道。
秋水仙碱是一种抑制微管蛋白聚集，引起肿瘤细胞G2/M期周期阻滞的天然产物，具有优异的抗肿瘤活性，对其空间结构进行分析表明，其为一种“V”字形构象。具有类似作用的抗肿瘤天然产物还有CA4等，它们均具有“V”字型构象，已有多种模拟此特殊构象设计合成的抗肿瘤化合物见文献报道。
但是目前的查尔酮类化合物的抗肿瘤活性仍然较低，我们希望通过对查尔酮骨架上引入芳基，改变其中的空间构像，设计出一种“融合形”分子，并使此类分子呈现出一种“V”字形空间构象，从而获得一类合成简单，具有优异抗肿瘤活性的查尔酮类化合物。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种芳基取代查尔酮类化合物，该化合物具有高的抗肿瘤活性，可以应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明的另一目的在于提供所述芳基取代查尔酮类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述芳基取代查尔酮类化合物的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
芳基取代查尔酮类化合物，具有如式(I)或式(II)所示结构：
其中，R1、R2、R4、R5为芳香系基团或含取代基的芳香系基团，所述芳香系基团为苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基或吡咯基，所述取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、甲基，乙基，三氟甲基，卤素，氨基，甲胺基或二甲胺基中的任意一种或几种；R3选自氢、氨基或-NHCOCH3。
作为一种优选方案，所述芳香系基团优选为苯基。
作为一种优选方案，所述卤素优选为氟、氯或溴；作为一种更优选方案，所述卤素更优选为氟。
作为一种优选方案，式(I)中，所述R4优选为溴、氯、甲氧基和/或羟基取代的苯环，所述R5优选为氟取代的苯环。
作为一种优选方案，式(II)中，R1优选为呋喃环、噻吩环或由氟、溴、甲氧基和/或羟基取代的苯环，R2优选为氟或甲氧基取代的苯环或吡啶环。
所述芳基取代查尔酮类化合物的制备方法，主要包括查尔酮结构的形成及取代芳环引入两部分，以式(I)或式(II)化合物中R3＝H时为例，具体包括如下步骤：
以邻溴苯乙酮或间溴苯乙酮为原料，在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到中间产物A，所述中间产物A在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的硼酸微波加热反应，得到式(I)或式(II)产物；
其中，X＝R1或R4，Y＝R2或R5
或以邻溴苯乙酮或间溴苯乙酮为原料，在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的硼酸微波加热反应，得到中间产物B，所述中间产物B在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到式(I)或式(II)产物。
其中，X＝R1或R4，Y＝R2或R5
本发明也可以选用邻乙酮基苯硼酸或间乙酮基苯硼酸为原料进行制备，也是包括查尔酮结构的形成及取代芳环引入两部分，具体包括如下步骤：
以邻乙酮基苯硼酸或间乙酮基苯硼酸为原料，在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到中间产物C，所述中间产物C在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的硼酸微波加热反应，得到式(I)或式(II)产物；
其中，X＝R1或R4，Y＝R2或R5
或以邻乙酮基苯硼酸或间乙酮基苯硼酸为原料，在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的溴化物微波加热反应，得到中间产物B，所述中间产物B在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到式(I)或式(II)产物。
其中，X＝R1或R4，Y＝R2或R5
作为一种最优选方案，所述钯催化剂最优选为PdCl2(dppf)，所述碱溶液最优选为碳酸钾溶液，所述溶剂最优选为二氧六环，所述微波加热温度为150℃，所述微波加热时间为15min。
当式(I)或式(II)化合物的R3不为氢时，可以用含有相应R3取代的邻乙酮基苯硼酸、间乙酮基苯硼酸、邻溴乙酮或间溴苯乙酮依照上述的制备方法制得式(I)或式(II)化合物。
所述芳基取代查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为一种最优选方案，所述芳基取代查尔酮类化合物在制备抗肺癌，鼻咽癌，结肠癌，乳腺癌，肝癌药物中的应用。
通过实验，我们发现，本发明所述芳香取代查尔酮，对A549，CNE2，SW480，MCF7，HepG2等细胞都有较好的抑制作用，与没有芳香基取代的查尔酮相比，其活性明显提高。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明所述芳香基取代查尔酮类化合物，在其苯基骨架上引入了芳香基，构成一类联芳基结构，分子呈现出一种“V”字形空间构象，与现有的非联芳基结构的查尔酮类化合物相比，对癌细胞具有更高的抑制活性，可应用于制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步解释本发明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。下列的eq是指摩尔当量。
实施例1(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)合成：
4eq间溴苯乙酮与5.2eq的3-氟苯硼酸用二氧六环和2M K2CO3水溶液1∶1混合溶液做溶剂，加入0.2eq PdCl2(dppf)，150℃微波加热15分钟，乙酸乙酯萃取有机层，柱层析分离得到中间体1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-3-基)乙酮，1eq中间体和1eq的4-甲氧基苯甲醛用乙醇溶解，加入3eq的KOH做催化剂，室温搅拌20h，1N HCl调pH至3，乙酸乙酯萃取，有机层用柱层析分离得到产物(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-3-基)丙-2-烯-1-酮，产率65％。
产物NMR分析：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(t，J＝1.7Hz，1H)，8.00(ddd，J＝7.7，1.7，1.1Hz，1H)，7.83(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(ddd，J＝7.7，1.9，1.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.35(ddd，J＝10.1，2.7，1.3Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.95(dd，J＝9.1，2.4Hz，2H)，3.86(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.38，164.53，162.09，161.90，145.17，142.71，142.63，140.52，139.28，131.19，130.56，130.45，129.24，127.88，127.62，127.14，123.01，122.99，119.71，114.77，114.56，114.36，114.14，55.52.
实施例2(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物3)合成：
4eq邻溴苯乙酮和4eq的4-甲氧基苯甲醛用乙醇溶解，加入12eq的KOH做催化剂，室温搅拌20h，1N HCl调PH至3，乙酸乙酯萃取，有机层用柱层析分离得到中间体(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-溴苯基)丙-2-烯-1-酮，1eq中间体与1.3eq的4-氟苯硼酸用二氧六环和2M K2CO3水溶液1∶1混合溶液做溶剂，加入0.05eq PdCl2(dppf)，150℃微波加热15分钟，乙酸乙酯萃取有机层，柱层析分离得到产物(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)丙-2-烯-1-酮，产率76％。
产物NMR分析：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.54(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.31(d，J＝15.9Hz，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，6.49(d，J＝15.9Hz，1H)，3.81(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.30，163.69，161.68，161.23，144.35，140.00，139.68，136.64，136.61，130.74，130.66，130.50，130.15，129.96，128.68，127.45，127.17，124.62，115.53，115.32，114.34，55.28.
实施例3(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)合成：
4.8eq邻溴苯硼酸与4eq的3-溴氟苯用二氧六环和2M K2CO3水溶液1∶1混合溶液做溶剂，加入0.2eq PdCl2(dppf)，150℃微波加热15分钟，乙酸乙酯萃取有机层，柱层析分离得到中间体1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)乙酮，1eq中间体和1eq的4-甲氧基苯甲醛用乙醇溶解，加入3eq的KOH做催化剂，室温搅拌20h，1N HCl调pH至3，乙酸乙酯萃取，有机层用柱层析分离得到产物(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)丙-2-烯-1-酮，产率72％。
产物NMR分析：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(t，J＝1.7Hz，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.83(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.64-7.54(m，5H)，7.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，3.87(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.43，163.96，161.84，161.51，145.06，140.67，139.10，136.40，131.02，130.37，129.07，128.88，128.80，127.55，127.26，126.90，119.66，115.89，115.70，114.48，55.37.
实施例4(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-(4′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物8)
参考实施例1的制备方法，区别在于用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛替换4-甲氧基苯甲醛，化合物8的产率为75％。
产物NMR分析：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.54(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.26(d，J＝15.9Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(d，J＝15.9Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.89(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ196.58，163.68，161.22，149.08，145.92，144.78，139.91，139.69，136.58，136.54，130.72，130.64，130.54，130.15，128.65，127.99，127.44，125.00，122.15，115.54，115.33，113.29，110.64，55.90.
实施例5(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(6-氟吡啶3-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(化合物9)
参考实施例2的制备方法，区别在于，以6-氟-4吡啶硼酸替换4-氟苯硼酸，化合物9的产率为82％。
产物NMR分析：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.4，7.7，2.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.58(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.52(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.34(d，J＝16.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.64(d，J＝16.0Hz，1H)，3.83(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ195.09，163.90，161.71，161.52，146.86，146.71，145.48，141.45，141.37，139.71，135.63，134.13，134.09，130.45，130.22，129.91，128.49，127.93，126.60，124.03，114.21，108.90，108.53，55.04.
实施例6(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3′-氟-[1，1′-联苯基]-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)
参考实施例3的制备方法，区别在于，以3，4-二甲氧基苯甲醛替代4-甲氧基苯甲醛，化合物12的产率为79％。
产物NMR分析：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.56(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.31(d，J＝15.9Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.99(ddd，J＝8.1，2.9，1.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝1.9Hz，1H)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.82，163.43，160.97，151.09，148.79，143.80，142.61，142.53，139.52，139.08，139.06，130.18，129.64，129.61，129.53，128.39，127.41，127.05，124.78，124.75，124.27，122.81，115.57，115.35，114.06，113.86，110.70，109.14，55.32，55.22.
参考上述实施例的制备方法制备了化合物1～12。
实施例7
此实施例为本申请实施例1～6制备所得的化合物1～12的活性实验数据。同时提供了化合物13、14两个非联芳基结构的查尔酮类衍生物作对比。
肿瘤细胞增殖抑制实验：
选取肿瘤细胞A549细胞(人肺腺癌细胞)，CNE2细胞(人鼻咽癌细胞)，SW480细胞(人结肠腺癌细胞)，MCF7细胞(人乳腺癌细胞)，HepG2细胞(人肝癌细胞)，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基，于37摄氏度，5％CO2，细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70％-80％后传代，用于后续实验。
利用SRB染色法，评价化合物对肿瘤细胞的增殖抑制。肿瘤细胞在96孔板上用含5％胎牛血清的RMPI 1640培养基种植5000个/100μl/孔，20小时后，将化合物用DMSO溶解，用含5％胎牛血清的RMPI 1640培养基稀释100倍，每孔加入100μl化合物，终浓度为50.00μM、16.67μM、5.55μM、1.85μM、0.62μM、0.21μM、0.07μM、0.02μM，再于37摄氏度，5％CO2，细胞培养箱中孵育，以DMSO为阴性对照，以无细胞孔作为背景。48小时后，取出培养板，每孔加入50％(质量/体积)的三氯乙酸50μL固定细胞。于4℃固定1h。固定结束后，培养板各孔用超纯水洗涤5遍，60摄氏度烘箱中烘干。取出烘干的培养板，每孔加0.4％的SRB染料100μL，室温下染色30min，用1％醋酸溶液洗涤5遍，60摄氏度烘箱中烘干。取出烘干的培养板，加入pH＝10.5(10mM)的Tris溶液150μL，震荡10min。在酶标仪上测定515nm处OD值。药物对肿瘤细胞的体外抑制率表示为：
每个孔抑制率＝【1-(该孔OD值-空白对照孔平均OD值)/(阴性对照孔平均OD值-空白对照孔平均OD值)】×100％
以浓度对数值为横坐标，抑制率为纵坐标拟合抑制曲线，算出IC50.
实验结果如下：
实验结果与评价：
化合物1～12均对5种肿瘤细胞都有较好抑制作用，与无联芳香基团取代的查尔酮类化合物13，14相比，活性明显提高。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来数，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明保护范围。
Claims (10)
1.芳基取代查尔酮类化合物，其特征在于，具有如式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示结构：
（Ⅰ） （Ⅱ）
其中，R1、R2、R4、R5为芳香系基团或含取代基的芳香系基团，所述芳香系基团为苯基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基或吡咯基，所述取代基为羟基、甲氧基、乙氧基、甲基，乙基，三氟甲基，卤素中的任意一种或几种；R3选自氢、氨基或-NHCOCH3。
2.如权利要求1所述芳基取代查尔酮类化合物，其特征在于，所述卤素为氟、氯或溴。
3.如权利要求2所述芳基取代查尔酮类化合物，其特征在于，式（Ⅰ）中，所述R4为溴、氯、甲氧基和/或羟基取代的苯环，所述R5为氟取代的苯环。
4.如权利要求2所述芳基取代查尔酮类化合物，其特征在于，式（Ⅱ）中，所述R1为呋喃环或由氟、溴、甲氧基和/或羟基取代的苯环，所述R2为氟或甲氧基取代的苯环或吡啶环。
5.如权利要求1所述芳基取代查尔酮类化合物，其特征在于，式（Ⅱ）中，所述R1为呋喃环时，呋喃环的氢原子还可以被烷基取代。
6.如权利要求5述芳基取代查尔酮类化合物，其特征在于，所述烷基为甲基。
7.权利要求1所述芳基取代查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以R3取代的邻溴苯乙酮或间溴苯乙酮为原料，在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到中间产物A，所述中间产物A在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的硼酸微波加热反应，得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）产物；
或以邻溴苯乙酮或间溴苯乙酮为原料，在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的硼酸微波加热反应，得到中间产物B, 所述中间产物B在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）产物。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以R3取代的邻乙酮基苯硼酸或间乙酮基苯硼酸为原料，在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到中间产物C，所述中间产物C在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的溴微波加热反应，得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）产物；
或以邻乙酮基苯硼酸或间乙酮基苯硼酸为原料，在钯催化剂、碱溶液、溶剂存在下与R2或R5取代的溴微波加热反应，得到中间产物B, 所述中间产物B在氢氧化钾乙醇溶液中与由R1或R4取代的甲醛反应，得到式（Ⅰ）或式（Ⅱ）产物。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为PdCl2(dppf)，所述碱溶液为碳酸钾溶液，所述溶剂为二氧六环；所述微波加热温度为150℃，所述微波加热时间为15min。
10.权利要求1所述芳基取代查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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