CN102335145A - 一种结肠靶向给药复合微球及其制备方法 - Google Patents

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王霞
李颖
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Abstract

本发明公开了一种结肠靶向给药复合微球及其制备方法。所述结肠靶向给药复合微球，由肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为5～100：0.5～20复合而成；所述的制备方法即将肠溶性聚合物辅料与药物通过共溶溶剂进行溶解形成共溶溶液，然后采用高压静电喷雾装置将所得的共溶溶液喷向与高压静电喷雾装置的喷出口的水平距离为15～30cm的粉末接受板上，最终形成一种结肠靶向给药复合微球。本发明的制备方法简单，单步制备出复合微球，适合于工业化生产。所制备的复合微球能够实现结肠靶向给药。

Description

一种结肠靶向给药复合微球及其制备方法
技术领域
本发明属新型给药***及其制备领域，特别是涉及一种能够结肠靶向给药的复合微球及其制备方法。
背景技术
电液动力学雾化，也称为高压静电喷雾技术、或简称电喷。该技术是一种自上而下(top-down)的微、纳米制造技术，应用该技术制备超细颗粒，其工艺过程简单、操控方便、可控性强。所制备的电喷颗粒直径小、表面积大。实际上电喷不仅是一种简易的微纳米粒子制造技术，更主要的是该技术具有在微观尺度范围内对颗粒结构进行控制、对颗粒内部局部功能材料组分的组成或配比进行调整的能力，这使得电液动力学技术在多组分复合纳米颗粒制备中、在具有空间微观结构特征颗粒的研究开发上更能发挥其微、纳米功能材料制备的技术优势和应用灵活性 【DG Yu, GR. Williams,JH Yang,X Wang,J M Yang,X Y Li. Solid lipid nanoparticles self-assembled from electrosprayed polymer-based micoparticles. J Mater Chem, 2011, 21 (40), 15957 – 15961.】。
国际上对口服结肠靶向释药***研究如火如荼，2005年法国巴黎举行的国际药剂学研究进展研讨会上，有关靶向给药制剂的论文占所有大会交流论文数量的比例已由原来的第二位(原第一位为缓释、长效制剂)上升到第一位，充分反映了靶向给药制剂的研究已成为国际药剂学发展的重点。由于结肠靶向给药的生理学基础特点：（1）胃肠道逐渐递增的pH梯度；（2）药物在小肠相对稳定的转运时间；（3）高浓度的肠道微生物；（4）结肠中水分少，内容物浓度高，所受压力大，因此药物在结肠位置吸收性能好。目前结肠靶向给药制剂分为：PH依赖型释药***、微生物酶降解释药***、时间依赖型释药***、压力依赖型给药*** 【① 刘辉，潘卫三。口服结肠靶向给药***研究进展。中国药师,2008, 2: 167-169. ② XX Shen, DG Yu, LM Zhu, C Branford-White, K White, NP Chatterton. Electrospun diclofenac sodium loaded Eudragit L100 nanofibers for colon-targeted drug delivery. International Journal of Pharmaceutics, 2011, 408(3): 200-207. ③ P.Kumar，B.Mishra. Colon Targeted Drug Delivery Systems -An Overview. Current Drug Delivery，2008，5:186～198.】。
对于pH值依赖型释药***，即根据胃肠道pH值的变化，运用肠溶材料包衣可使药物在胃和小肠中不产生释放作用的给药***。而当药物到达小肠末端和结肠时(此时pH值接近7)，包衣材料发生溶解而将药物释放出来。甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素等辅料均可用作肠溶材料。在应用这些辅料制备口服结肠靶向给药***过程中，一般采用油相乳化溶剂挥发法，其制备过程比较复杂、制备的微粒直径一般在50-200微米之间，过程可控性不高，简单方便、易于操控的结肠靶向释药微纳米给药***制备新方法非常受欢迎。
基于电液动力学雾化工艺，结合不同肠溶型聚合物辅料的复合应用，能够制备出新型的、粒径小的结肠靶向缓控释给药***。由于电液动力学雾化工艺过程简单、操控方便、单步完成，并且对多种材料具有广泛的适用性，因此采用该技术制备结肠靶向给药***有望为该剂型打开崭新局面，申请人目前未见国内外有相关应用研究报道。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种结肠靶向给药复合微球及其制备方法。
本发明的技术方案
一种结肠靶向给药复合微球，由肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为5～100：0.5～20复合而成；
所述药物为多肽蛋白类药物、化学合成药物或中药活性成分提取物；
所述的多肽蛋白类药物为胰岛素、降钙素或生长因子；
所述的化学合成药物为他莫昔芬、双氯芬酸钠、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦，地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦或喷昔洛韦；优选采用双氯芬酸钠；
所述的中药活性成分提取物为雷公藤甲素、齐墩果酸、熊果酸、淫羊藿甙、紫草素、豆腐果甙、阿魏酸、紫草、草珊瑚或两面针；
所述的肠溶性聚合物辅料为尤特奇Eudragit L-100、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偶氮类聚合物等。上述的一种结肠靶向给药复合微球的制备方法，包括如下步骤：
（1）、将肠溶性聚合物辅料与药物通过共溶溶剂进行溶解形成共溶溶液；
所述的共溶溶剂为甲醇、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺等，优选为甲醇；
所述的共溶溶液中肠溶性聚合物辅料、药物和共溶溶剂的配比按质量体积比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物：共溶溶剂为5～100g：0.5～20g：100mL;
（2）、采用高压静电喷雾装置将步骤（1）所得的共溶溶液在电压为5～15kV下，控制推进流速为1～6ml/h，将共溶溶液喷向与高压静电喷雾装置的喷出口距离15～30cm的粉末接受板，最终形成一种结肠靶向给药复合微球。
上述所用的高压静电喷雾装置，如图1所示，包括注射器2、金属毛细管式注射针头即金属毛细管3、粉末接受板5、轴流注射泵1、高压电源4；高压静电喷雾装置中的轴流注射泵1控制注射器2内共喷溶液通过金属毛细管式注射针头3的喷口，在高压电场的作用下，向粉末接受板5喷射。
所述的高压电源4能够提供电压0～60kV；所述的金属毛细管式注射针头3的内径为0.1～1.0mm；
所述的金属毛细管式注射针头3的喷口与粉末接受板5的距离为15～30cm；
所述的高压电源4通过鳄鱼钳与金属毛细管式注射针头3相连；所述的高压电源4与粉末接受板5共同接地。
本发明的技术效果
本发明由于采用了高压静电喷雾技术，具有其他传统制备结肠靶向微粒技术所不具备的技术效果。具体包括：（1）工艺简单、单步完成干燥制备过程；（2）操控方便、直接通过调整电压或流量进行调控；（3）所制备的复合微粒直径微细，一般在几个微米以下；（4）可以广泛应用于各种肠溶性聚合物辅料与药物的结肠靶向给药***的制备。
总之，本发明的制备方法简单，单步制备出复合微球，适合于工业化生产。所制备的复合微球能够实现结肠靶向给药。
附图说明
图1、本发明所用的高压静电喷雾装置示意图，其中1为轴流注射泵、2为注射器、3为金属毛细管式注射针头、4为高压电源、5为粉末接受板；
图2、实施例1所得的一种结肠靶向给药复合微球的场扫描电镜图；
图3、实施例1所得的一种结肠靶向给药复合微球直径分布统计图；
图4、实施例1所得的一种结肠靶向给药复合微球颗粒和组成成分的X-射线晶体衍射图；
图5、实施例1所得的一种结肠靶向给药复合微球颗粒和组成成分的全反射傅立叶红外扫描图；
图6、实施例1所得的一种结肠靶向给药复合微球颗粒和原料药粉末在不加酶的人工胃液 (pH1.0盐酸)中释药特征；
图7、实施例1所得的一种结肠靶向给药复合微球颗粒和原料药粉末在不加酶的人工肠液 (pH6.8PBS)中释药特征。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
本发明的所用的高压静电喷雾装置中的：
轴流注射泵,KDS100，美国Cole-Parmer公司；
静电直流高压电源，ZGF2000，上海苏特电器公司；
毛细管式注射式针头采用削平的5号不锈钢注射针头内径0.5mm；
粉末接受板为铝箔平板，长宽高为200cm×200cm×200cm，厚1mm。
S-4800场发射扫描电镜，日立公司，日本东京；.
X-射线衍射仪，D/Max-BRX，RigaKu公司，日本东京；
Nicolet-Nexus 670 红外扫描仪，Nicolet公司，美国；
上海尤尼可公司UV2100紫外可见光度计；
天津大学仪器厂的RCZ-5A智能药物溶出仪；
甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、尤特奇Eudragit® L-100 (
Figure 2011103270812100002DEST_PATH_IMAGE002
=135，000)购买于德国罗姆（Roüm）公司中国分公司（上海）；
药物双氯芬酸钠购买于湖北百科医药商贸有限责任公司|。
实施例 1
一种结肠靶向给药复合微球，由肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100与药物双氯芬酸钠按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100：药物双氯芬酸钠为5：0.5复合而成；
上述的一种结肠靶向给药复合微球的制备方法，包括如下步骤：
（1）、将肠溶性聚合物辅料与药物通过共溶溶剂进行溶解形成共溶溶液；
所述的共溶溶剂为甲醇；
所述的共溶溶液中肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100、药物双氯芬酸钠和共溶溶剂甲醇的配比按质量体积比计算，即辅料尤特奇Eudragit L-100：药物双氯芬酸钠：共溶溶剂甲醇为5g：0.5g：100mL;
（2）、采用高压静电喷雾装置将步骤（1）所得的共溶溶液在电压为10kV下，控制推进流速为2ml/h，将共溶溶液喷向与高压静电喷雾装置的喷出口的水平距离为20cm的粉末接受板上，最终形成一种结肠靶向给药复合微球。
采用S-4800场发射扫描电镜对上述所得的结肠靶向给药复合微球的表面形态观察，观察前，在真空状态下对其表面进行喷碳处理，扫描电压为5KV。结果如图2所示，采用Image J软件（National Institutes of Health, USA）在图片上量取超过100个复合微球颗粒的尺寸，颗粒直径分布如图4所示，从图4中可以看出，上述所得的一种结肠靶向给药复合微球颗粒具有较宽的分布特征，主要几种在0.4～2.0微米之间。
上述所得的结肠靶向给药复合微球颗粒中成分状态与相互作用的分析
以CuKα射线为光源，在5~60℃范围内和40mV、300mA条件下通过X-射线衍射仪对药物双氯芬酸钠、尤特奇以及所得的上述所得的结肠靶向给药复合微球颗粒进行XRD分析，结果如图5所示，图5中DS为药物双氯芬酸钠，EL100为尤特奇，电喷微粒为所得的结肠靶向给药复合微球颗粒，从图6中可以看出，药物双氯芬酸钠在上述所得的结肠靶向给药复合微球颗粒中失去了原有的晶体结构，而变成一种无定形状态或分子状态分散于肠溶性聚合物辅料尤特奇中。
采用傅立叶红外光谱仪(Nicolet NEXUS-670，USA)在500~4000cm-1范围内对药物双氯芬酸钠、尤特奇以及所得的上述所得的结肠靶向给药复合微球颗粒进行直接进行衰减全反射红外扫描（ATR-FTIR）分析，如图6所示，图6中电喷复合微粒为所得的结肠靶向给药复合微球颗粒，
Figure 2011103270812100002DEST_PATH_IMAGE004
为药物双氯芬酸钠，
Figure 2011103270812100002DEST_PATH_IMAGE006
为尤特奇，从图7中可以看出，所得的结肠靶向给药复合微球颗粒中的在指纹区的峰全部减弱甚至消失，反应药物双氯芬酸钠、尤特奇二者之间较好的相容性相互作用如静电作用和氢键等。
按中国药典2005版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）进行对上述所得的结肠靶向给药复合微球颗粒进行体外溶出试验。控制转速50rpm，温度为37±0.1℃。在前2h内采用不加酶的人工胃液600mL为溶出介质，后面采用不加酶的人工肠液（pH6.8的磷酸盐缓冲溶液）600mL为溶出介质，考察复合微球中药物的体外溶出特征，并与原料药粉末双氯芬酸钠进行对比。按预定时间取样5mL，0.22µm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后，在λ=276nm处，采用UV-2102PC型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）进行紫外测定，计算药物双氯芬酸钠溶出量和累积溶出百分比，重复6次。结果如图8和图9所示，图7及图8中，原料药粉末为药物双氯芬酸钠，电喷微粒为所得的结肠靶向给药复合微球颗粒，从图7及图8中可以看出，由于肠溶性聚合物的作用，药物在人工胃液中几乎不释放，在人工肠液中，则能过通过聚合物的溶解缓慢释放，获得缓控释效果。同时由于结肠靶向给药复合微球颗粒将药物双氯芬酸钠与聚合物尤特奇进行有效的复合，从而减轻药物双氯芬酸钠对消化道的刺激性副作用。
实施例 2
一种结肠靶向给药复合微球，由肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100与药物双氯芬酸钠按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100：药物双氯芬酸钠为10：0.5复合而成，其他同实施例1。
实施例 3
一种结肠靶向给药复合微球，由肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100与药物双氯芬酸钠按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料尤特奇Eudragit L-100：药物双氯芬酸钠为100：20复合而成，其他同实施例1。
实施例 4
一种结肠靶向给药复合微球，由肠溶性羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯与药物阿昔洛韦按质量比计算，即肠溶性羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯：药物阿昔洛韦为5：0.5复合而成；
（1）、将肠溶性聚合物辅料与药物通过共溶溶剂进行溶解形成共溶溶液；
所述的共溶溶剂为乙醇与N,N-二甲基乙酰胺按体积比即乙醇：N,N-二甲基乙酰胺为1：1进行混合而得；
所述的共溶溶液中肠溶性聚合物辅料羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、药物阿昔洛韦和共溶溶剂的配比按质量体积比计算，即辅料羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯：药物阿昔洛韦：共溶溶剂为5g：0.5g：100mL；
（2）、采用高压静电喷雾装置将步骤（1）所得的共溶溶液在电压为8kV下，控制推进流速为2ml/h，将共溶溶液喷向与高压静电喷雾装置的喷出口的水平距离为20cm的粉末接受板上，最终形成一种结肠靶向给药复合微球，其他同实施例1。
上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于该结肠靶向给药复合微球由肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为5～100：0.5～20复合而成，
所述药物为多肽蛋白类药物、化学合成药物或中药活性成分提取物；
所述的多肽蛋白类药物为胰岛素、降钙素或生长因子；
所述的化学合成药物为他莫昔芬、双氯芬酸钠、布洛芬、美洛昔康、酮咯酸、酮洛芬、吡罗昔康、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮、舒林酸、氟比洛芬、萘普生、依托度酸、吲哚美辛、双水杨酸酯、二氟尼柳、托美丁、奥沙普秦，地赛啶、甲新米呱、非那根、息斯敏、开瑞坦、苯海拉明、阿昔洛韦或喷昔洛韦；
所述的中药活性成分提取物为雷公藤甲素、齐墩果酸、熊果酸、淫羊藿甙、紫草素、豆腐果甙、阿魏酸、紫草、草珊瑚或两面针；
所述的肠溶性聚合物辅料为尤特奇Eudragit L-100、甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素或偶氮类聚合物。
2.如权利要求1所述的一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于：
所述药物为双氯芬酸钠；
所述的肠溶性聚合物辅料为尤特奇Eudragit L-100。
3.如权利要求2所述的一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为5：0.5。
4.如权利要求2所述的一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为10：5。
5.如权利要求2所述的一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为100：20。
6.如权利要求1所述的一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于：
所述药物为阿昔洛韦；
所述的肠溶性聚合物辅料为羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。
7.如权利要求6所述的一种结肠靶向给药复合微球，其特征在于肠溶性聚合物辅料与药物按质量比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物为5：0.5。
8.如权利要求1至7任一权利要求所述的一种结肠靶向给药复合微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）、将肠溶性聚合物辅料与药物通过共溶溶剂进行溶解形成共溶溶液；
所述的共溶溶剂为甲醇、乙醇及N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种混合而成；
所述的共溶溶液中肠溶性聚合物辅料、药物和共溶溶剂的配比按质量体积比计算，即肠溶性聚合物辅料：药物：共溶溶剂为5～100g：0.5～20g：100mL;
（2）、采用高压静电喷雾装置将步骤（1）所得的共溶溶液在电压为5～15kV下，控制推进流速为1～6ml/h，将共溶溶液喷向与高压静电喷雾装置的喷出口的水平距离15～30cm的粉末接受板上，最终形成一种结肠靶向给药复合微球。
9.如权利要求8所述的一种结肠靶向给药复合微球的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的高压静电喷雾装置，优选控制8~10kV电压，推进流速为2ml/h，高压静电喷射装置的喷出口与粉末接受板的水平距离优选为20cm。
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