CN102327158B - 天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器 - Google Patents
天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器，所述节育器由质量比为98～99.99∶0.01～2的可降解材料和发泡剂为原料，制备成可降解自膨性海绵状结构，并将所述海绵状结构切割成圆柱体，在所述圆柱体表面涂覆有壳聚糖层。本发明的节育器可降解，输卵管可恢复通畅再次受孕，比较适合打算短期避孕而又不愿采用其它避孕措施的育龄期妇女；本发明的节育器比较柔软，不会对输卵管组织造成任何损伤；保持合适的扩张力，以利于节育器牢固贴附于输卵管内壁而又不对输卵管壁产生较大的扩张力；制备方法流程较短、操作简单，成本低，对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于生物可降解医用材料领域，特别是涉及天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
背景技术
输卵管绝育术是人类控制生育的常用方法之一，因其安全、可靠、永久等优点在控制人口增长方面发挥了重要作用。据估计，全世界约1亿多育龄期妇女采用此方法进行绝育，在美国、中美和东亚国家，输卵管绝育术已占避孕措施的30-33％。随着社会离婚率、再婚率的升高及可能造成儿童夭亡的社会因素增加，广大妇女对输卵管绝育术接受程度越来越低，希望能有一种方便、安全、避孕效果好、无任何副作用、无创无痛及可复性的避孕方法和手术。
纵观国内外各种避孕方法和节育措施均有一些缺陷，例如宫内节育环(IUD)可造成月经量增多、带环怀孕及节育环尾丝对宫颈管粘膜刺激导致分泌物增多和宫颈管炎发生等并发症。口服避孕药会造成内分泌紊乱并有长期服药会引发药物性肝炎和肝肾功能损害的报道。根据女性生殖***解剖和生理功能，选择输卵管避孕和绝育是最理想的一种方法，该方法对女性内分泌干扰最小，副作用最少，但由于有创和复孕机率低而受到制约。
输卵管绝育术分结扎术和栓堵术两种。输卵管结扎术指经腹或经腹腔镜手术，术中均采用切断、烧灼、钳夹输卵管等有创方法，虽然绝育效果好，但均为有创破坏性手术，而且复通机率极低。输卵管栓堵术包括粘堵术和栓堵术：粘堵术是指经宫颈管在非直视下将化学药物注射到宫腔内粘堵输卵管达到绝育的目的，该手术是80年代开展起来的输卵管绝育术，由于较高的并发症而被废弃；栓堵术是采用高分子材料或金属材料进行输卵管机械性栓堵来避孕和绝育，由于该材料置入人体内对输卵管粘膜造成一些刺激而发生非炎性增生、粘连，导致避孕栓不易取出，降低了可复性，造成复通率低的情况，另外目前国内现有的输卵管避孕装置均是要二次手术取出，增加了病人的痛苦和费用。如何解决避孕效果与可复通性之间的矛盾，成为计生工作者和妇科医生关注的重点。
随着生物医用材料学的发展，天然和合成的生物材料在医学领域的应用越来越广泛。生物医用材料的研究和产业化对社会和经济的重大作用正日益受到各国政府、产业界和科学界的高度重视，其研究与开发被许多国家列入高技术发展计划，并迅速成为国际高技术制高点之一。
可生物降解材料分为天然高分子类和合成高分子类，前者主要有棉麻纤维、淀粉、甲壳质等，后者主要有聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)等。其中PGA、PLA可通过模塑、挤压、溶剂浇铸等技术加工成各种结构形状，因其降解产物无毒及良好的生物相容性，且两者已被美国FDA批准进入临床，用作医用缝合线、暂时性支架和药物控释载体，在医用材料方面有广阔应用前景；PCL也是美国FDA认可的生物可降解高聚物，具有优异的柔韧性和加工记忆性，良好的生物相容性和渗透性；PGA、PLA和PCL的降解过程均涉及到水、离子、酶和与材料相作用的新陈代谢，导致酯健的断裂，可溶性齐聚物的扩散和碎片溶解，降解产物呈弱酸性。甲壳质及其脱乙酰基衍生物壳聚糖是一类存量丰富、价格便宜的天然可降解高分子物质，具有无毒、生物相容性好、可吸收等特点，而且还具有能促进伤口和骨折愈合、抗溃疡和杀菌等生物活性，已用于人造皮肤、凝血剂、药物载体等医用材料。壳聚糖不溶于水，而溶于稀酸，因为其分子链上的游离氨基使壳聚糖呈现弱碱性，于是能从溶液中结合一个氢离子，从而使壳聚糖成为带正电荷的聚电解质，破坏了壳聚糖分子间的分子内的氢键，使之溶解。壳聚糖的溶解受脱乙酰度、相对分子质量和酸的种类的影响。
PGA的降解时间为60天，PLA和PCL的降解速度相当慢，大约为几年，具体降解时间由高分子本身的分子量、分子量分布决定，同时结晶度也对降解起着重要的影响，并且由于材料内部存在较强的自加速效应，内部的降解速度要比表面快，即材料在降解过程的绝大部分时间能维持整体结构不变形。宋存先等研究了PCL在大鼠体内的降解，表明起始分子量6.6万的PCL胶囊在体内可完整存在2年，2年中分子量逐渐下降，2年后降解为低分子量。用氚标记低分子量PCL植入大鼠皮下，测定其吸收及***，结果证明PCL不在体内蓄积，***完全【宋存先，王彭延，孙洪范等.聚己内酯在体内的降解、吸收和***.生物医学工程学杂志，2000，17(1)：25-28】。PLA有四种不同构型的聚合物，其中只有左旋聚乳酸(PLLA)，外消旋聚乳酸(D，L-PLA)大量生产，D，L-PLA为无规整构型，PLLA结构规整，具有较高的结晶度，Bionx公司生产的自增强聚丙交酯(SR-PLLA)骨固定钉，特性粘度4.5～6.5，吸收时间为36～60个月；DePuy公司的软组织固定钉产品，特性粘度8.1～9.0，吸收时间大于48个月【李亚军.可降解聚乳酸材料的研究.湖南：材料科学与工程学院，2004】。
由于合成高分子材料只靠分子量及其分子量分布来调节其降解速度具有一定的局限性，因此还需要对PLA的共混物和共聚物进行研究，以期得到在一定时间范围内降解速率可控的生物降解材料。Li S.M.等分别对PLA和PGA、PCL的共聚物及均聚物的体内降解性质作了***的研究，发现可以通过调节比例来调节降解速度。邢帅等制备了聚乳酸/丝素蛋白复合组织工程支架，通过生物学性能评价发现这种PLA/丝素蛋白复合支架材料的抗溶血性、抗凝血性、细胞毒性、刺激性和致热性均符合ISO-10993标准，这种支架材料的亲水性有明显提高，降解速率增大【邢帅，夏亚一，袁凌伟等.聚乳酸/丝素蛋白复合组织工程支架的制备及生物学性能的评价.吉林大学学报(医学版)，2008，34(3)：405-410】。Tanaka等采用热致相分离的方法制备出了PCL/PLLA共混材料的组织工程支架，研究表明通过调节生物降解聚酯的共混比例能控制支架的多孔结构和降解速率，同时在PCL/PLLA支架上种植肝细胞，发现当PCL/PLLA共混比例为4∶1时，肝细胞在支架内部的深入生长情况最好【Tanaka T，Eguchi S，Saitoh H，et al.Microporous foams of polymer blends of poly(L-lactic acid)andpoly(ε-caprolactone).Deaslination，2008，234(1-3)：175-183】。壳聚糖具有较多的-OH和-NH2基，从而存在强大的分子内和分子间氢键，在生物可降解材料发生水解时可以抑制水的渗透和扩散，会降低材料的降解速率，同时，壳聚糖的降解产物呈碱性，可以中和材料降解产物的酸性。
由于输卵管节育器通常放入输卵管***和峡部，***的直径约0.5～1mm，仅能通过极细而坚韧的马尾丝，峡部的直径约1.2mm～1.8mm，因此节育器是从直径小的地方到直径大的地方，放置有一定的困难。因此要把节育器径向压缩后放到小直径输送器内，然后通过***后再释放出来。目前国内外尚未有天然和合成高分子复合材料制备一种可降解自膨性输卵管节育器的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有输卵管避孕和绝育方法及手术中存在的不足及缺陷，提供一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
本发明的第二个目的是提供一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器，所述节育器由质量比为98～99.99∶0.01～2的可降解材料和发泡剂为原料，制备成可降解自膨性海绵状结构，并将所述海绵状结构切割成圆柱体，在所述圆柱体表面涂覆有壳聚糖层。
所述可降解材料为分子量10～15万的聚乳酸、分子量为25万～35万的左旋聚乳酸或分子量为6万～10万的聚己内酯。
所述发泡剂为食品级无铝泡打粉、香甜泡打粉、二氧化碳发泡剂和偶氮二甲酰胺发泡剂中的一种或几种。
所述圆柱体的直径为0.3～1.0mm，长度为10～40mm。
所述节育器具有可压缩性，直径压缩比为1～8倍。
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将质量比为98～99.99∶0.01～2的可降解材料和发泡剂溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，所述可降解材料与三氯甲烷的质量比为5～15∶85～95；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在25～120℃，发泡5～120分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成圆柱体后再浸泡于质量浓度为1％～7％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
所述可降解材料为分子量10～15万的聚乳酸，分子量为25万～35万的左旋聚乳酸或分子量为6万～10万的聚己内酯。
所述发泡剂为食品级无铝泡打粉、香甜泡打粉、二氧化碳发泡剂和偶氮二甲酰胺发泡剂中的一种或几种。
所述圆柱体的直径为0.3～1.0mm，长度为10～40mm。
所述节育器具有可压缩性，直径压缩比为1～8倍。
本发明的优点：
(1)本发明的节育器采用可降解材料为原材料，其有益之处就是它的降解性。之前也有非降解的金属材质输卵管节育器用于临床试验，其结果是放置一段时间后欲取出节育器时，发现金属节育器已被输卵管内组织紧密包裹，而无法取出，如欲取出将对输卵管有一定的损伤，甚至会影响到生育能力。本发明的节育器采用可降解材料可有效避免上述缺点，避免2次手术取出的痛苦，降解产物被排出体外，输卵管恢复通畅可再次受孕，比较适合打算短期避孕而又不愿采用其它避孕措施的育龄期妇女。
(2)本发明的关键之点是采用发泡技术将可降解材料制备成海绵状结构，将这种海绵状节育器经压缩放置到输送器内输送到输卵管进行封堵，本发明的节育器因为比较柔软，不会对输卵管组织造成任何损伤。
(3)本发明的可压缩可自膨的输卵管节育器为海绵状结构，具有合适的可压缩性以便塞入输送器内；当节育器得到释放后具有合适的直径和径向支撑力，既能将输卵管完全堵塞，又能保持合适的扩张力，以利于节育器牢固贴附于输卵管内壁而又不对输卵管壁产生较大的扩张力。
(4)本发明的制备方法流程较短、操作简单，成本低，对环境友好，经济效益高，可以用于金属输卵管节育器的替代产品。
附图说明
图1为本发明的一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器以及输送装置示意图。
图2为本发明的一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器在***及狭部放置的位置示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将99Kg的分子量10万的聚乳酸和1Kg的食品级无铝泡打粉溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量10万的聚乳酸与三氯甲烷的质量比为5∶95；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在75℃，发泡60分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为1.0mm，长度为40mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为3％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为4倍。
实施例2
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将99Kg的分子量13万的聚乳酸和1Kg食品级香甜泡打粉溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量13万的聚乳酸与三氯甲烷的质量比为10∶90；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在25℃，发泡120分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为0.3mm，长度为10mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为5％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为1倍。
实施例3
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将98Kg的分子量15万的聚乳酸和2Kg食品级无铝泡打粉溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量15万的聚乳酸与三氯甲烷的质量比为15∶85；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在120℃，发泡5分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为0.5mm，长度为30mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为7％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为8倍。
实施例4
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将99.99Kg的分子量为25万的左旋聚乳酸和0.01Kg食品级香甜泡打粉溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量为25万的左旋聚乳酸与三氯甲烷的质量比为5∶95；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在50℃，发泡100分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为0.3mm，长度为10mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为1％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为5倍。
实施例5
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将99.99Kg的分子量为30万的左旋聚乳酸和0.01Kg食品级二氧化碳发泡剂溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量为30万的左旋聚乳酸与三氯甲烷的质量比为10∶90；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在100℃，发泡15分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为1.0mm，长度为40mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为4％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为6倍。
实施例6
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将99.90.01Kg的分子量为35万的左旋聚乳酸和0.10.01Kg食品级偶氮二甲酰胺发泡剂溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量为35万的左旋聚乳酸与三氯甲烷的质量比为15∶85；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在25℃，发泡120分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为0.5mm，长度为30mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为2％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为3倍。
实施例7
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将98.5Kg的分子量为6万的聚己内酯和1.5Kg的发泡剂溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量为6万的聚己内酯与三氯甲烷的质量比为5∶95；所述发泡剂为质量比为1∶1的食品级的香甜泡打粉和食品级的二氧化碳发泡剂的混合物；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在120℃，发泡5分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为0.3mm，长度为10mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为6％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为7倍。
实施例8
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将98.5Kg的分子量为8万的聚己内酯和1.5Kg食品级的香甜泡打粉溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量为8万的聚己内酯与三氯甲烷的质量比为10∶90；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在50℃，发泡100分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为1.0mm，长度为40mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为7％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为2倍。
实施例9
一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，包括如下步骤：
(1)将98.5Kg的分子量为10万的聚己内酯和1.5Kg食品级的偶氮二甲酰胺发泡剂溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，分子量为10万的聚己内酯与三氯甲烷的质量比为15∶85；
(2)将步骤(1)获得的溶液置放于烘箱内，在100℃，发泡15分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
(3)将所述海绵状结构切割成直径为0.5mm，长度为30mm圆柱体后再浸泡于质量浓度为5％的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
节育器具有可压缩性，直径压缩比为6倍。
本发明的节育器的使用方法：
将本发明的节育器1径向压缩后放置到输送器2内(见图1，因节育器可压缩，图1中所示，圆柱体一端被压缩后放入输送器的一端)，通过人体自然管道，无创、定位的手术方法把节育器输送到输卵管***和狭部(见图2)，从输送器中推出节育器，节育器自然膨大，封堵输卵管阻止***与卵子相遇进行避孕。
动物实验：将本发明各实施例制备的输卵管节育器进行动物实验。选用不同降解时间的节育器(1年、3年)及新西兰雌兔60只(有过一次生产史的雌兔，证明输卵管通畅具有生育能力)，在静脉麻醉下逐层打开腹壁各层，进入腹腔于子宫角切开0.5cm，将输送器***输卵管***，推出节育器，拔出输送器，缝合切口，关腹。术后7天与雄兔合笼交配，观察避孕效果。对60例雌兔分别于节育器放置后11个月，12个月，13个月，35个月，36个月，37个月分别处死2只雌兔，观察节育器的降解时间和降解效果，并将切除的输卵管进行电镜观察，从组织形态学角度观察节育器的降解时间和降解速度。具体降解时间如下
| 实施例 | 降解时间 |
| 1 | 12月 |
| 2 | 12月 |
| 3 | 12月 |
| 4 | 36月 |
| 5 | 36月 |
| 6 | 36月 |
| 7 | 36月 |
| 8 | 36月 |
| 9 | 36月 |
本发明制备分子量为10～15万的聚乳酸(PLA)聚合物，预计避孕有效期为1年；制备分子量为25万～35万的左旋聚乳酸(PLLA)聚合物，分子量为6万～10万的聚己内酯(PCL)聚合物，预计避孕有效期为3年。
Claims (5)
1.一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器的制备方法，其特征是包括如下步骤：
（1）将质量比为98~99.99：0.01~2的可降解材料和发泡剂溶解于三氯甲烷内，在搅拌下得到均匀的溶液，所述可降解材料与三氯甲烷的质量比为5~15:85~95；
（2）将步骤（1）获得的溶液置放于烘箱内，在25~120℃，发泡5~120分钟，得到可降解自膨性海绵状结构；
（3）将所述海绵状结构切割成圆柱体后再浸泡于质量浓度为1%~7%的壳聚糖水溶液中，浸泡30min，取出，即获得一种天然和合成复合材料制备生物可降解自膨性输卵管节育器。
2.根据权利要求1所述节育器的制备方法，其特征是所述可降解材料为分子量10～15万的聚乳酸，分子量为25万～35万的左旋聚乳酸或分子量为6万～10万的聚己内酯。
3.根据权利要求1所述节育器的制备方法，其特征是所述发泡剂为食品级无铝泡打粉、香甜泡打粉、二氧化碳发泡剂和偶氮二甲酰胺发泡剂中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述节育器的制备方法，其特征是所述圆柱体的直径为0.3~1.0mm，长度为10~40mm。
5.根据权利要求1所述节育器的制备方法，其特征是所述节育器具有可压缩性，直径压缩比为1~8倍。
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