CN102325747B - 制备2-氨基联苯类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的2-氨基联苯类化合物的方法，其中n为0、1、2或3，R1为氢、氰基或氟，和各R2相互独立地选自氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4氟烷硫基。本发明还涉及一种制备该类2-氨基联苯类化合物的吡唑羧酰胺的方法。

Description

制备2-氨基联苯类化合物的方法
本发明涉及一种制备式I的2-氨基联苯类化合物的方法：
其中
n为0、1、2或3，
R1为氢、氰基或氟，和
各R2独立地选自氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4氟烷硫基。
本发明还涉及一种制备这种2-氨基联苯类化合物的吡唑羧酰胺的方法。
式I的2-氨基联苯类化合物为尤其用作杀真菌剂的芳基羧酰胺和杂芳基羧酰胺的重要前体。这类杀真菌剂例如公开于WO 2006/087343、WO2005/123690、EP 0589301和EP 0545099中。其重要代表包括啶酰菌胺(boscalid)(2-氯-N-(4′-氯联苯-2-基)吡啶-3-羧酰胺)和bixafen(N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-羧酰胺)。
对于式I的取代2-氨基联苯类化合物的制备，已发现描述于WO97/33846中的方法是有用的，该方法基于2-硝基氯苯与卤素取代的芳族硼酸(boronic acid)偶联为相应的取代2-硝基联苯类化合物，随后将其还原为2-氨基联苯类化合物。然而，这是多步合成路线，该路线因此耗时且昂贵。例如，它既需要提供通常由卤代芳族化合物开始经由格利雅化合物、硼酸酯和随后水解三步制备的硼酸，又需要最后氢化硝基官能。
已知称作Negishi偶联的卤代芳族化合物与有机锌化合物(zincorganyls)的钯催化交叉偶联一段时间(E.Negishi等，J.Org.Chem.1977，42；E.Negishi，″Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions；F.Diederich，P.J.Stang(编辑)Wiley-VCH，Weinheim，1998，第1821页)。以单独情况报道了较低反应性的氯代芳族化合物以Negishi偶联方式的反应(C.Dai，G.C.Fu，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2719)。
对于2-氨基联苯类化合物的制备，迄今为止使用的Negishi偶联仅由特定的反应性碘苯胺衍生物开始。例如，已知2-或3-碘苯胺和3-碘氨基苯甲腈与芳基碘化锌的反应(N.Jeong等，Bull.Korean Chem.Soc.2000，21，165；J.B.Campbell等，Synth.Comm.1989，19，2265)。然而，为了实现良好的偶联产率，必须使用大大过量的有机锌化合物和5-6mol％钯催化剂，其极大地限制了该些方法对许多应用的经济意义。
Knochel等，J.Org.Chem.2008，73，8422同样描述了使用芳基碘化锌借助钯催化交叉偶联而合成氨基联苯类化合物。他们为该目的使用的芳基卤组分为芳基溴，因为他们发现芳基氯不适合。此外，所述合成同样需要大大过量的有机锌化合物。
本发明的目的是提供制备取代的2-氨基联苯类化合物以及制备由其衍生的吡唑羧酰胺的可以简单方式和工业规模进行的方法。这些方法额外应廉价且应基于选择性反应。因此还发现了由较低反应性的2-氯苯胺类化合物开始至取代2-氨基联苯类化合物的路线，然而，2-氯苯胺类化合物与相应的2-溴苯胺类化合物相比更易于得到和/或较廉价。
该目的通过下文具体描述的方法实现。
本发明提供了一种制备在开头定义的式I的取代2-氨基联苯类化合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)使式II的苯胺化合物在包含钯和一种或多种络合配体的钯催化剂存在下与式III的有机锌化合物反应：
其中
Hal和Hal′相互独立地为溴或氯，
n、R1和R2各自如上所定义，和
X为NH2或基团X1或X2：
其中
Ar为任选带有1、2或3个选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基的苯基，和
R3和R4相互独立地为C1-C6烷基，
和，当式II中的X为基团X1或X2时，
(ii)将步骤(i)中得到的产物转化为式I的2-氨基联苯类化合物。
本发明方法具有一系列优点。例如本发明方法允许廉价、以良好至非常好的产率和高选择性地制备式I的2-氨基联苯类化合物。更具体地，它允许由较低反应性的氯苯胺化合物II(Hal＝Cl)制备2-氨基联苯类化合物。
在本发明上下文中，所用术语通常各自定义如下：
前缀Cx-Cy指特定情况下可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
术语“C1-C4烷基”表示含有1-4个碳原子的线性或支化烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1，1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的线性或支化烷基。除就C1-C4烷基所述基团外，实例还有戊基、己基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、3-乙基丁基、4-甲基戊基及其位置异构体。
本文所用以及在C1-C4氟烷氧基和C1-C4氟烷硫基的氟烷基单元中的术语“C1-C4氟烷基”描述具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中这些基团的部分或所有氢原子被氟原子取代。其实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙-1-基、1，1，1-三氟丙-2-基、七氟异丙基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、4，4，4-三氟丁基、氟叔丁基等。
术语“卤甲基”描述甲基，其部分或所有氢原子被卤原子取代。其实例为氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、二溴甲基、三溴甲基、氯溴甲基、二氯一溴甲基、一氯二溴甲基等。
术语“C1-C4烷氧基”表示含有1-4个碳原子且经由氧原子结合的直链或支链饱和烷基。C1-C4烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
术语“C1-C4氟烷氧基”描述含有1-4个碳原子且经由氧原子结合的直链或支链饱和氟烷基。其实例为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙-1-氧基、1，1，1-三氟丙-2-氧基、1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基等。
术语“C1-C4烷硫基”表示含有1-4个碳原子且经由硫原子结合的直链或支链饱和烷基。C1-C4烷硫基的实例是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(异丙硫基)、正丁硫基、1-甲基丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)和1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。
术语“C1-C4氟烷硫基”描述含有1-4个碳原子且经由硫原子结合的直链或支链饱和氟烷基。其实例是氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、2，2-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基、1，1，2，2-四氟乙硫基、五氟乙硫基、3，3，3-三氟丙-1-硫基、1，1，1-三氟丙-2-硫基、1-氟丁硫基、2-氟丁硫基、3-氟丁硫基、4-氟丁硫基等。
术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的碳环芳族基团。其实例包括苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基和菲基。芳基优选为苯基或萘基，尤其是苯基。
术语“杂芳基”表示具有1-4个选自O、N和S的杂原子的芳族基团。其实例是具有1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的5-和6元杂芳基，如吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
在式I、Ia、Ib、III和IV化合物中，n优选为1、2或3，尤其优选为3。当n为1时，R2优选位于联苯或锌键的对位或间位，而当n为2或3时，R2优选位于联苯或锌键的对位和间位。
在式I、Ia、Ib、II和IV化合物中，R1优选为氢或氟，尤其优选为氢。
在式I、Ia、Ib、III和IV化合物中，R2优选为氟、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，尤其优选为氟。
在式III化合物中，Hal′优选为氯。
在式II化合物中，X优选为X1或X2，其中，在X1和X2以及式(Ia)和(Ib)化合物的定义中，取代基Ar优选为未取代的苯基且取代基R3和R4各自优选为甲基。
在式IV和V化合物中，R5优选为甲基或氟甲基，尤其优选为甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在本发明的第一实施方案中，式II、IIa和IIb化合物中的变量Hal为溴。
在本发明第二优选的实施方案中，式II、IIa和IIb化合物中的变量Hal为氯。
下文所述本发明转化在常用于该类反应的反应容器中进行，其中反应可以设计成连续、半连续或分批方式。具体反应通常在大气压下进行。然而，反应还可以在降低或升高的压力下进行。
本发明制备取代的2-氨基联苯类化合物I的方法的步骤(i)中的转化为Negishi交叉偶联。该反应通过使起始化合物，即苯胺化合物II和有机锌化合物III，以及钯催化剂，优选在溶剂中在合适的反应条件下接触而进行。
步骤(i)通常在温度控制下进行。Negishi偶联通常在具有搅拌和加热设备的密闭或未密闭的反应容器中进行。
反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。例如，可以首先加入任选溶于溶剂中或呈分散形式的苯胺化合物II，并与有机锌化合物III混合，或者相反地，可以首先加入任选溶于溶剂中或呈分散形式的有机锌化合物III，并与苯胺化合物混合。或者，两种反应物也可同时加入反应容器中。在溶剂中或为本体的钯催化剂可在加入一种反应物之前或之后加入，或与一种反应物一起加入。
已发现合适的是首先加入优选在溶剂中的有机锌化合物III，加入钯催化剂或由其形成活性催化剂的钯源和一种或多种络合配体以及苯胺化合物II。
在单独情况下合适的溶剂取决于具体反应物和反应条件的选择。已经发现通常有利的是使用非质子性有机溶剂作为用于将化合物(II)和(III)转化的溶剂。此处可用的非质子性有机溶剂包括例如脂族C3-C6醚，例如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚、二丙基醚、甲基异丁基醚、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚，脂族烃，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷以及石油醚，环脂族烃，例如环戊烷和环己烷，脂环族C3-C6醚，如四氢呋喃、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和二烷，芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯和短链酮，如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基酮，酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，乙腈或这些溶剂相互的混合物。
步骤(i)中的转化用溶剂优选包含至少一种醚，尤其是脂族或脂环族C3-C6醚，或至少一种上述醚与至少一种酰胺，尤其是N-甲基吡咯烷酮的混合物。上述溶剂优选占溶剂总量的至少70重量％，尤其是至少90重量％。然而，可用烃，尤其是芳族烃稀释上述溶剂，其中烃的比例占溶剂总量优选不大于30重量％，尤其是不大于10重量％。在上述混合物中，特别优选四氢呋喃与N-甲基吡咯烷酮的混合物，此时优选首先将有机锌化合物III加入THF中，然后一起或依次加入钯催化剂和N-甲基吡咯烷酮，接着加入苯胺化合物II。在转化其中X为NH2的苯胺化合物II的情况下，四氢呋喃与N-甲基吡咯烷酮的重量比优选为5∶1-1∶7，更优选为3∶1-1∶4。在转化其中X为X1或X2的苯胺化合物II的情况下，四氢呋喃与N-甲基吡咯烷酮的重量比优选为15∶1-1∶1，更优选为10∶1-3∶1。
本发明方法的步骤(i)中所用溶剂的总量基于1mol有机锌化合物III通常为100-3000g，优选150-2000g。
优选使用基本无水的溶剂，即水含量小于1000ppm，尤其是不大于100ppm。
在本发明的优选实施方案中，在步骤(i)中，如果X为NH2，则式II的苯胺化合物的用量为0.1-1mol，更优选为0.3-0.9mol，尤其是0.5-0.8mol，在每种情况下基于1mol式III的有机锌化合物。相反，如果X为X1或X2，则优选苯胺化合物II的用量为0.5-1.5mol，更优选为0.7-1.3mol，尤其是0.9-1.1mol，在每种情况下基于1mol有机锌化合物III。
如已描述，在优选实施方案中，首先加入溶于溶剂中或呈分散形式的用于步骤(i)中转化的有机锌化合物III。为此，有机锌化合物可直接使用或在原位形成。原位形成通常类似于已知程序例如如Fu等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，2721所述通过有机锌化合物III的有机金属前体与约等摩尔量的锌盐，优选氯化锌或溴化锌，尤其是氯化锌的金属转移而进行。此处所用有机金属前体优选为相应的有机锂化合物或相应的有机镁格利雅化合物。这些优选的前体化合物的结构可由式III，通过用“Li”或“Hal″Mg”替换“Hal′Zn”取代基而得到，其中“Hal”优选为氯或溴。用于原位形成的反应优选在溶剂中进行，该溶剂通常为上述非质子性溶剂中的一种，更优选为醚，尤其是THF。通常使前体化合物与锌盐在通常10-50℃，优选15-35℃的温度下反应1-60分钟，优选5-30分钟时间。在步骤(i)中使如此得到的通常存在于溶剂中的有机锌化合物III反应。
怀疑步骤(i)中的反应机理对应于就Negishi交叉偶联提出的机理。据此在第一步骤中，氧化加成，钯(0)由催化剂***苯胺化合物II的R-Hal键形成有机钯(II)配合物。在第二步骤中，将有机锌化合物III中的有机基团转移至钯(II)。在接下来的步骤中，顺/反异构化，刚***钯配合物的两个有机配体重排使得他们相对于彼此处于顺位。在最后的步骤中，还原消除，使两个基团通过C-C键形成而相互偶联，同时钯(II)还原为钯(0)。
如上所解释，在步骤(i)中，使用具有自由氨基官能(X为NH2)，或在本发明优选实施方案中，具有保护的氨基官能，其中X为X1或X2的苯胺化合物II。后者为具有游离NH2基团的苯胺化合物II的亚胺衍生物IIa或脒衍生物IIb：
其中R1、R3、R4、Ar和Hal各自如上所定义。
在本发明制备化合物I的方法中，使用具有游离氨基官能的苯胺化合物II相对于保护的化合物IIa或IIb具有需要少两个合成步骤的优点。一个为具有游离氢基官能的苯胺化合物II转化为式IIa的亚胺衍生物或式IIb的脒衍生物，另一个为在本发明方法的步骤(ii)中释放氨基。另一方面，使用保护的化合物IIa或IIb相对于使用游离胺II(X＝NH2)具有令人惊奇的优点。例如，在步骤(i)中游离胺的反应，尤其是在由于所用反应物或所用钯催化剂的较低反应性可能要求的较高温度下，在某些情况下导致产率降低和不希望副产物的出现增加。相反，在步骤(i)中化合物IIa或IIb的反应通常以高产率且不显著形成副产物而完成。怀疑处于催化活性钯首先氧化***其中的卤素-碳键的邻位的保护氨基官能的较大体积加速了钯在催化方法的最后步骤中从配体球离去。
式III的有机锌化合物以及式IIa和IIb的亚胺-或脒衍生的苯胺化合物是公知常识，且可通过常规方法制备。例如有机锌化合物III可如上所述通过金属转移，优选由相应有机锂和有机镁化合物而得到。亚胺IIa可有利地通过使相应苯胺化合物II与任选取代的苯甲醛反应而得到。为了制备脒IIb，优选使相应的苯胺化合物II与特定二烷基甲酰胺的活化衍生物，尤其是二烷基甲酰胺的缩醛反应。
用于本发明方法步骤(i)中化合物II与化合物III反应的合适钯催化剂为其中钯具有0价或2价的氧化态的钯化合物。
具有0价氧化态的钯化合物的实例为钯(0)-配体配合物，如四(三苯基膦)钯(0)、四(二苯基甲基膦)钯(0)或二(DIPHOS)钯(0)，或如果合适的话负载的金属钯。优选将金属钯应用于惰性载体如活性碳、氧化铝、硫酸钡或碳酸钙。在金属钯存在下的反应优选在合适络合配体存在下进行。
具有2价氧化态的钯化合物的实例为钯(II)-配体配合物，如乙酰丙酮钯(II)或式PdX2L2化合物，其中X为卤素且L尤其为一种下述配体，以及钯(II)盐，例如乙酸钯或氯化钯。
钯催化剂可以以成品钯配合物的形式使用，或作为钯化合物使用，其在反应条件下作为预催化剂，与合适的配体一起形成催化活性化合物。
在使用钯(II)盐作为预催化剂的情况下，反应优选在合适络合配体，尤其是下述络合配体存在下进行。为此可用的钯(II)盐例如为氯化钯(II)、二乙腈氯化钯(II)和乙酸钯(II)。优选为此使用氯化钯(II)。
用于本发明方法步骤(i)中转化的合适络合配体例如为下示式VI和VII的单齿或双齿膦：
其中R6-R12相互独立地为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟或氯取代的C1-C8烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基、芳基-C1-C2烷基、二茂铁基或芳基，A为二茂铁二基或线性C2-C5链烷二基，其任选被C1-C8烷基或C3-C6环烷基取代且任选为一个或两个未取代或取代单环或双环的一部分。
更具体地，在式VII化合物中，A为C2-C4亚烷基、C0-C1亚烷基二茂铁基、1，1′-联苯-2，2′-二基或1，1′-联萘-2，2′-二基，其中后四个基团可任选被C1-C8烷基或C1-C4烷氧基取代，且其中C2-C4亚烷基可额外具有一个或多个选自C3-C7环烷基、芳基和苄基的取代基。就此，C2-C4亚烷基的1-4个碳原子可为C3-C7环烷基环的一部分。此处，芳基为萘基或任选取代的苯基。芳基优选为苯基或甲苯基，更优选为苯基。C0-C1亚烷基二茂铁基尤其为二茂铁二基，其中在每种情况下两个磷原子中的一个与二茂铁的每个环戊二烯结合，或亚甲基二茂铁基，其中磷原子中的一个经由亚甲基与环戊二烯结合，另一个磷原子与相同的环戊二烯结合，且亚甲基可任选具有1或2个选自C1-C4烷基的其它取代基。
优选用于本发明转化的式VI的单齿络合配体为其中R6、R7和R8各自为任选取代的苯基的那些如三苯基膦(TPP)和其中R6、R7和R8各自为C1-C6烷基、C5-C8环烷基或金刚烷基的那些如二-1-金刚烷基正丁基膦、三叔丁基膦(TtBP)、甲基二叔丁基膦、三环己基膦和2-(二环己基膦基)联苯。此外，还可使用亚磷酸酯，例如亚磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯(参见A.Zapf等，Chem.Eur.J.2000，6，1830)。
在本发明的优选实施方案中，在本发明方法步骤(i)的反应中所用络合配体包含式VII的二齿络合配体。在式VII的二齿配体中，尤其优选的配体为对应于式VIII的那些：
其中R9-R12各自如上所定义且优选相互独立地为苯基，其任选带有1-3个选自甲基、甲氧基、氟和氯的取代基。R13和R14相互独立地为氢、C1-C8烷基或C3-C6环烷基，或R13和R14与它们所结合的碳原子一起形成3-8元环，其任选被C1-C6烷基取代。R13和R14优选相互独立地选自甲基、乙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选的式(VIII)化合物的实例为1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2，2-二甲基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-乙基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2，2-二乙基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-丙基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-乙基-2-丙基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2，2-二丙基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-丁基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-乙基-2-丁基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-丙基-2-丁基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2，2-二丁基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-环丙基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-环丁基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-环戊基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-甲基-2-环己基丙烷。特别优选的式(VIII)化合物的实例为1，3-二(二苯基膦基)-2，2-二甲基丙烷和1，3-二(二苯基膦基)-2-乙基-2-丁基丙烷。
在本发明的其它优选实施方案中，在本发明方法步骤(i)的转化中用作络合配体的配体包含至少一种称作NHC配体的N-杂环卡宾。更具体地，这些为反应性络合配体，其例如描述于G.A.Grasa等，Organometallics2002，21，2866中。NHC配体可原位由咪唑盐如1，3-二(2，6-二异丙基苯基)-4，5-H2-咪唑氯化物与碱得到，并可在钯(0)化合物，尤其是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或二(二亚苄基丙酮)钯(0)类，或钯(II)盐如乙酸钯(II)存在下转化为合适的催化剂。然而，还可事先制备(NHC)钯(II)配合物盐，尤其是(1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶)钯(II)二氯化物，并分离它们，然后在本发明交叉偶联中将它们用作预先形成的催化剂(参见S.P.Nolan，Org.Lett.2005，7，1829和M.G.Organ，Chem.Eur.J.2006，12，4749)。
对于本发明反应，所用NHC配体优选为空间位阻咪唑-2-亚基化合物，尤其是式IX在咪唑环的1和3位带有大体积取代基R15和R16的那些。此处优选R15和R16相互独立地为芳基或杂芳基，其各自未取代或带有1、2、3或4个取代基，其中取代基优选选自C1-C8烷基和C3-C7环烷基。特别优选的取代基R15和R16为苯基，其在2和6位具有优选为支化的C1-C6烷基。
在本发明的其它优选实施方案中，将钯配合物用于本发明方法步骤(i)的转化，其带有至少一个上述NHC配体和任选至少一个其它共配体作为络合配体。该类共配体例如选自在环上具有至少一个氮原子的杂芳基，尤其吡啶基，其为未取代的或带有1、2或3个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C8烷氧基的取代基。该共配体的具体实例为3-氯吡啶基。
在本发明特别优选的实施方案中，将络合配体用于本发明方法步骤(i)的转化，其选自三叔丁基膦、甲基二叔丁基膦、1，3-二(二苯基膦基)-2，2-二甲基丙烷、1，3-二(二苯基膦基)-2-乙基-2-丁基丙烷和1，3-二-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基。
当在本发明方法中将钯化合物与合适的配体一起用作预催化剂时，通常将0.5-5摩尔当量的上述络合配体与1当量钯(II)盐或钯(0)化合物组合。特别优选基于钯化合物使用1-3摩尔当量络合配体。
优选以基于所用有机锌化合物III的量为0.001-5.0mol％，优选0.01-1.0mol％，尤其是0.1-0.5mol％的量将钯催化剂用于本发明方法中。
步骤(i)的反应温度由几个因素决定，例如所用反应物的反应性和所选钯催化剂的类型，且在单独情况下可由本领域熟练技术人员确定，例如通过简单的初步测试。本发明方法步骤(i)的转化通常在0-200℃，优选10-130℃，尤其是25-130℃，更优选30-65℃的温度下进行。取决于所用溶剂、反应温度和反应容器是否具有开孔，在反应过程中形成通常为1-6巴，优选1-4巴的压力。
如果使用其中X为NH2的苯胺化合物II，则由本发明方法步骤(i)的转化得到的反应产物为式I的2-氨基联苯类化合物。所得反应混合物的后处理通常用含水酸进行，即使反应混合物与酸的水溶液接触。优选使用含水无机酸，尤其是盐酸，浓度通常为1-25重量％，优选5-15重量％。任选在加入含水酸之前或之后，例如通过过滤除去以固体形式得到的钯催化剂。式I的2-氨基联苯类化合物通常可通过用有机溶剂萃取以及随后除去有机溶剂而从由此获得的含水反应混合物中分离。一般而言，有利地在进行萃取之前用碱，优选氢氧化钠水溶液将酸化的含水反应混合物的pH调节至在碱性范围内的值，优选9-13。随后可将如此分离的2-氨基联苯类化合物I保留备用，或直接送至例如在其它反应步骤中的用途中，或事先进一步提纯。对于进一步提纯，可使用一种或多种本领域熟练技术人员已知的方法，例如重结晶、蒸馏、升华、区域熔化、熔体结晶或层析。
相反，如果在本发明方法步骤(i)中使用其中X为X1或X2的苯胺化合物II，则得到作为反应产物的联苯化合物Ia或Ib，其可在进行或不进行前述后处理的情况下用于本发明方法步骤(ii)中。后处理通常通过含水或不含水方式进行。对于含水后处理，通常使反应混合物与任选酸化的水溶液接触。该酸化的水溶液优选为无机酸，尤其是盐酸的稀释水溶液，其中浓度为0.001-5重量％，尤其是0.1-3重量％。在加入水溶液之前或之后，任选例如通过过滤除去以固体形式得到的钯催化剂。式Ia或Ib的联苯化合物通常可通过用有机溶剂萃取以及随后除去有机溶剂而从如此获得的含水反应混合物中分离。对于不含水后处理，在任选用例如活性碳处理反应混合物之后，通常将其例如通过硅藻土而过滤，并将产物通过从滤液中除去溶剂而分离。在含水或不含水后处理之后如此获得的联苯化合物Ia或Ib可直接用于本发明方法步骤(ii)中或送至其它用途。或者，可将其保留以用于其它用途或首先使用本领域熟练技术人员已知的方法进一步提纯。
化合物Ia和Ib是新的，同样构成本发明主题的一部分：
其中n、R1、R2、R3、R4和Ar各自如上所定义。
在优选的式Ia化合物中，n为1、2或3且各R2独立地为氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4氟烷硫基，尤其是氟、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在优选的式Ib化合物中，n为1、2或3且各R2独立地为氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4氟烷硫基，尤其是氟、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在特别优选的式Ia或Ib化合物中，n为1、2或3且各R2为氟。R1尤其为氢或氟。Ar尤其是苯基。R3和R4尤其各自为甲基或乙基。非常特别优选的式Ia化合物为2-苯基亚甲基氨基(3′，4′，5′-三氟)联苯，非常特别优选的式Ib化合物为N，N-二甲基-N′-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)甲脒。
在本发明制备取代的2-氨基联苯类化合物I的方法的步骤(ii)中，通常将由步骤(i)得到的反应产物在水解条件下转化从而将存在的亚胺或脒基团转化为氨基。步骤(ii)通常在温度控制下进行，且在优选的实施方案中，在具有回流冷凝器和加热装置以及任选的蒸馏装置的反应容器中进行。
当由步骤(i)得到的反应产物为化合物Ia时，水解通常在酸性条件下进行，例如如T.Nozoe等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，2307所述。在优选的实施方案中，将含水无机酸，尤其是盐酸用于水解，通常浓度优选为1-20重量％，更优选2-10重量％。在加入酸之后，将混合物加热到25-100℃，尤其是50-90℃的温度通常30分钟至10个小时，尤其是1-5个小时。如果在步骤(i)之后已除去溶剂，则任选事先将混合物溶于优选极性有机溶剂中。将在化合物Ia的水解转化之后获得的反应混合物通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理。例如，如果基团Ar为苯基，则可首先将释放的苯甲醛与水共沸蒸馏出来，且可任选在调节pH之后，将含水残留物用有机溶剂萃取。
当由步骤(i)得到的反应产物为化合物Ib时，水解通过加入酸或碱而进行。可例如类似于由A.I.Meyers等，Tetrahedron Lett.1990，31，4723描述的反应进行碱性水解。对于酸性水解，优选使用通常为0.5-5M，优选1-3M水溶液的含水无机酸，尤其是硫酸。在加入酸之后，将混合物加热至25-100℃，尤其是50-90℃的温度直到化合物1b完全转化或基本完全转化。如果在步骤(i)之后已除去溶剂，则任选事先将混合物溶于优选极性有机溶剂如丁醇中。将在化合物Ia的水解转化之后获得的反应混合物通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理。例如，如果基团R3和R4例如各自为甲基，则可首先通过用水不溶性有机溶剂萃取由释放的二甲基甲酰胺中取出式I的水解产物。此时，可能有利的是，尤其是在步骤(i)和/或(ii)中使用水混溶性溶剂的情况下，在萃取之前例如通过蒸馏至少部分除去溶剂。
或者，在步骤(ii)中，化合物Ib的脒基团至氨基官能的转化还可通过氢化，例如借助由L.Lebeau等，J.Org.Chem.1999，64，991所述的方法而进行。
为了进一步提纯，可对在步骤(ii)中在水解化合物Ia或Ib的后处理之后得到的取代2-氨基联苯类化合物I的粗产物进行一种或多种本领域熟练技术人员已知的处理，例如重结晶、蒸馏、升华、区域熔化、熔体结晶或层析。
本发明进一步提供了一种制备式IV化合物的方法：
其中
n、R1和R2各自如上所定义，和
R5为甲基或卤甲基，
该方法包括通过本发明方法提供式I的2-氨基联苯类化合物并随后用式V化合物N-酰化式I的2-氨基联苯类化合物以得到式IV化合物：
其中R5如上所定义，且W为离去基团。
就合适和优选的化合物I而言，完全参考上文所做陈述。
将化合物I通过用于酰胺形成的常规现有技术方法转化为式IV的吡唑羧酰胺。
一般而言，对于本发明氨基联苯类化合物I的N-酰化，所用试剂V为羧酸或能形成酰胺的羧酸衍生物，例如酰卤、酸酐或酯。因此，离去基团W通常为羟基、卤离子，尤其是氯离子或溴离子，基团-OR7或基团-O-CO-R8，其中在下文中解释取代基R7和R8的定义。
当使用为羧酸形式的试剂V(W＝OH)时，反应可在偶联试剂存在下进行。合适的偶联试剂(活化剂)为本领域熟练技术人员所知且例如选自碳二亚胺如DCC(二环己基碳二亚胺)和DCI(二异丙基碳二亚胺)，苯并***衍生物如HBTU(六氟磷酸(O-苯并***-1-基)-N，N′，N′-四甲基脲)和HCTU(1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯四氟硼酸1H-苯并***)以及活化剂如BOP(六氟磷酸(苯并***-1-基氧)三(二甲基氨基))、Py-BOP(六氟磷酸(苯并***-1-基氧)三吡咯烷)和Py-BrOP(六氟磷酸溴三吡咯烷)。活化剂通常过量使用。苯并***和偶联试剂通常用于碱性介质中。
羧酸Y-COOH(其中Y为化合物V的吡唑环)的合适衍生物是所有可以与2-氨基联苯类化合物I反应得到酰胺IV的衍生物，例如酯Y-C(O)-OR7(W＝OR7)、酰卤Y-C(O)X(其中X为卤原子(W＝卤素))或酸酐Y-CO-O-OC-R8(W＝-O-CO-R8)。
酸酐Y-CO-O-OC-R8为对称酐Y-CO-O-OC-Y(R8＝Y)或不对称酐，其中-O-OC-R8为可以容易地被反应中所用2-氨基联苯类化合物I取代的基团。可以与羧酸Y-COOH形成合适混合酐的合适酸衍生物例如为氯甲酸的酯，例如氯甲酸异丙酯和氯甲酸异丁酯，或氯乙酸的酯。
合适的酯Y-COOR7优选衍生于其中R7为C1-C4烷基的C1-C4链烷醇R7OH，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丁-2-醇、异丁醇和叔丁醇，优选甲基和乙基酯(R7＝甲基或乙基)。合适的酯还可以衍生于C2-C6多元醇如乙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、赤藓醇、季戊四醇和山梨醇，优选甘油基酯。当使用多元醇酯时，可以使用混合酯，即具有不同基团R7的酯。
或者，酯Y-COOR7为所谓的活性酯，其在形式上通过酸Y-COOH与形成活性酯的醇如对硝基苯酚、N-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺或OPfp(五氟苯酚)反应而得到。
或者，用于N-酰化的试剂V可以具有其它常规离去基团W，例如噻吩基或咪唑基。
本发明使用上述式V试剂的N-酰化可以类似于已知方法进行。
对于化合物I的N-酰化，优选使用碳酰卤V，尤其是其中离去基团W为氯或溴，更优选氯的那些。为此，每1mol化合物I优选使用0.5-4mol，尤其是1-2mol酰氯。
氨基联苯类化合物I与酰氯V的N-酰化通常在碱如三乙胺存在下进行，此时每1mol酰氯通常使用0.5-10mol，尤其是1-4mol碱。
式IV化合物通常通过以下步骤而制备：首先在约-30℃至50℃，尤其是0-25℃的温度下与碱一起加入相应化合物I(优选在溶剂中)，逐步加入酰氯(任选溶于溶剂中)。然后通常使反应在升高的温度，例如0-150℃，尤其是15-80℃下继续。
然而，酰化还可以在不存在碱下进行。为此，在双相体系中进行酰化。此时，这些相之一为含水的且另一相基于至少一种基本水不溶混性有机溶剂。合适的含水溶剂和合适的基本水不溶混性有机溶剂描述于WO03/37868中。该文献也一般性地描述了在不存在碱下酰化方法的其它合适反应条件。
在本发明N-酰化的反应中得到的反应混合物的后处理和分离式IV化合物可以以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理，通过例如在降低的压力下除去溶剂，或通过这些措施的组合。可例如通过结晶、蒸馏或层析而进行进一步提纯。
本发明方法首先允许2-氨基联苯类化合物I以低复杂程度、良好至非常好的产率以及高选择性得到，其次可容易且通常定量地得到由其衍生的羧酰胺IV。
实施例
A.制备式III的有机锌化合物和类似的格利雅化合物
下列实施例用于举例说明如何制备本发明方法中所用的有机锌化合物和类似的有机镁化合物(格利雅化合物)。
A.13，4，5-三氟苯基溴化镁
首先将镁屑(83.2g；3.42mol)加入氮气或氩气惰性化的反应器中，然后加入干燥、未稳定化的四氢呋喃(THF，1646.2g)。在25℃的温度下在搅拌下将3，4，5-三氟溴苯(30g；0.14mol)滴加至该悬浮液中，并等待反应开始，这可通过温度自发升至约32℃而注意到。随后，在25-35℃的温度下在5个小时内将其它3，4，5-三氟溴苯(571.9g；2.71mol)计量加入。为了完成此反应，在25-30℃下继续搅拌2个小时。此后，过滤反应混合物，滤出的过量镁用少量THF洗涤，并将洗液与滤液合并。假定所用3，4，5-三氟溴苯完全转化，计算如此制备的THF溶液中的3，4，5-三氟苯基溴化镁含量为1.1-1.2mmol/g溶液。
A.23，4，5-三氟苯基溴化锌
借助类似于制备3，4，5-三氟苯基溴化镁的反应得到约1M 3，4，5-三氟苯基溴化锌的THF溶液，其中镁屑用Rieke锌代替。
B制备式IIa和IIb的N-衍生的2-苯胺化合物
下列实施例用于举例说明如何制备本发明方法中所用的苯胺化合物II的亚胺或脒衍生物。
B.1制备1-苯基亚甲基氨基-2-氯苯
将98％2-氯苯胺(781g；6mol)和98％苯甲醛(659.6g；6mol)溶于乙醇(832g)中，并将该溶液在回流下煮沸8小时(加热装置调节至90℃)。随后，将反应溶液在旋转蒸发器上在85℃和20毫巴下浓缩，然后通过蒸馏装置分馏。主要馏分在142℃和1.3毫巴下蒸出。以99％的纯度得到1048g产物。
EI-MS[m/z]：215[M]+；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.0(d，1H)；7.1(t，1H)；7.23(dd，1H)；7.4(d，1H)；7.45-7.5(m，3H)；7.93(d，2H)；8.34(s，1H)ppm；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝118.9；126.3；127.8；128.8；129.1；129.4；130.1；131.8；35.9；149.6；162.1ppm。
B.2制备N，N-二甲基-N′-(2-氯苯基)甲脒
将98％2-氯苯胺(195g；1.5mol)和98％二甲基甲酰胺二甲基缩醛(228.2g；1.8mol)溶于甲苯(300g)中，并将该溶液在回流下加热4个小时。在此期间，内部温度从96℃降至77℃。此后，除去15g馏出物，在此期间，内部温度再升高至84℃。最后，将反应溶液在旋转蒸发器上在90℃和5毫巴下浓缩并借助塔蒸馏分馏所得棕色油(270.5g)。主要馏分在120℃和1.4毫巴下蒸出且以＞99％的纯度包含产物(使用GC色谱的面积百分数测定)。
EI-MS[m/z]：182[M]+；
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ＝2.9(s，6H)；6.85-6.95(m，2H)；7.1-7.16(m，1H)；7.34(d，1H)；7.58(s，1H)ppm；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝33.9；120.8；122.5；127.2；127.4；129.4；149.1；153.6ppm。
C由具有游离氨基的式II苯胺化合物制备式I的环取代的2-氨基联苯类化合物
下列实施例用于举例说明如何借助本发明方法由式II的2-卤代苯胺开始制备式I的取代的2-氨基联苯类化合物。在两个实施例中，由相应的格利雅化合物原位得到有机锌化合物。
C.1由2-溴苯胺制备3，4，5-三氟-2′-氨基联苯
首先将溶于甲苯中的氯化锌(4.8mmol)(0.5M溶液)加入100ml玻璃烧瓶中，并在25℃的温度下向其中加入3，4，5-三氟苯基溴化镁(4.5mmol；1.15mmol/g溶液)的THF溶液。在搅拌20分钟之后，将N-甲基吡咯烷酮(6.8g)加入该反应溶液中。另外5分钟之后，加入四氟硼酸三叔丁基(18.2mg)、二(二亚苄基丙酮)钯(0)(18.2mg)和2-溴苯胺(0.54g；3mmol)。随后，将该反应溶液在25℃的温度下搅拌5个小时。此后，将反应混合物加入10重量％盐酸中，并在用氯化钠溶液将pH调节至12之后，将该混合物用***萃取。
有机相的气相色谱分析显示主产物3，4，5-三氟-2′-氨基联苯相对于反应物2-溴苯胺反应物以及1，2，3-三氟苯和3，4，5，3′，4′，5′-六氟联苯副产物以44∶3∶39∶3的比值存在。假定所用格利雅化合物仅形成主产物和上述两种副产物，这得到基于2-溴苯胺为55％的产率。
C.2由2-氯苯胺制备3，4，5-三氟-2′-氨基联苯
在100ml玻璃烧杯中，在25℃的温度下将3，4，5-三氟苯基溴化镁(4.5mmol；1.15mmol/g溶液)的THF溶液加入固体氯化锌(0.9g；6.4mmol)。在搅拌30分钟之后，将12.7ml N-甲基吡咯烷酮加入该反应溶液中。另外15分钟之后，加入(1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(27mg)，另外15分钟之后，加入2-氯苯胺(0.51g；4mmol)。将如此获得的反应溶液在25℃的温度下搅拌2个小时，然后在回流下加热4小时。此后，将反应混合物的称重样品用1ml 10％盐酸在容量瓶中水解，并用乙腈和水补充至刻度。通过定量HPLC分析如此得到的标准溶液表明反应混合物包含2.6mmol 3，4，5-三氟-2′-氨基联苯。这对应于基于2-氯苯胺为65％的产率。
D由式IIa和IIb的苯胺衍生物制备式Ia和Ib的N-衍生的2-氨基联苯类化合物并随后水解为具有游离氨基的2-氨基联苯类化合物
下列实施例用于举例说明如何借助本发明方法由式IIa和IIb的N-衍生的2-卤代苯胺开始制备式Ia和Ib的N-衍生的2-氨基联苯类化合物，并然后任选水解转化为相应的式I的2-氨基联苯类化合物。
D.1由苯基亚甲基氨基-2-氯苯制备2-苯基亚甲基氨基-3′，4′，5′-三氟联苯
在750ml反应器中，将氯化锌(20g；0.147mol)和THF(76g)的混合物加热至30℃的温度。随后，加入3，4，5-三氟苯基溴化镁(0.133mol)的THF溶液(1.15mmol/g溶液)。在搅拌10分钟之后，在25℃的温度下加入(1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(462mg)。另外5分钟之后，将N-甲基吡咯烷酮(30g)加入该反应混合物中，另外10分钟之后，加入99％苯基亚甲基氨基-2-氯苯(29g；0.133mol)。此后，将该混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌6个小时。对于后处理，加入水(300g)、浓盐酸(22g)和***(300g)并在分离漏斗中混合。随后，取出有机相并再用***(300g)萃取水相一次。将合并的有机相通过在旋转蒸发器上蒸发而浓缩得到深色油，其快速完全结晶(81.3g)。
气相色谱分析表明两种产物以81∶19的比值存在，这两种产物为亚胺衍生物2-苯基亚甲基氨基-3′，4′，5′-三氟联苯和由其形成的水解产物3，4，5-三氟-2′-氨基-联苯。GC分析中较强信号的特征为由3，4，5-三氟-2′-氨基联苯和苯甲醛独立合成亚胺衍生物所证实。
由于亚胺衍生物在定量HPLC分析的条件下完全水解为3，4，5-三氟-2′-氨基联苯，因此联苯偶联产物的总产率对应于通过定量HPLC就3，4，5-三氟-2′-氨基联苯测定的123mmol的值。这对应于基于所用苯基亚甲基氨基-2-氯苯为92％的产率。
EI-MS[m/z]：311[M]+；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.05(d，1H)；7.1-7.2(m，2H)；7.25-7.3(m，1H)；7.32-7.5(m，5H)；7.76-7.82(d，2H)；8.45(s，1H)ppm；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝114.25；118.95；126.36；128.90；128.94；129.54；129.88；131.66；132.62；135.65；136.14；138.89；149.49；150.62；160.64ppm。
D.2由苯基亚甲基氨基-2-氯苯制备3，4，5-三氟-2′-氨基联苯
在1L反应器中，将氯化锌(20g；0.147mol)和THF(29g)的混合物加热至30℃的温度。随后，加入3，4，5-三氟苯基溴化镁(0.133mol)的THF溶液(1.15mmol/g溶液)。在搅拌10分钟后，在25℃的温度下加入(1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(462mg)。另外5分钟之后，将N-甲基吡咯烷酮(30g)加入该反应混合物中，另外10分钟之后，加入99％苯基亚甲基氨基-2-氯苯(29g；0.133mol)。此后，将该混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌6个小时。对于后处理，加入3.4g活性碳并将所得悬浮液搅拌1小时，然后滤过硅藻土。滤饼用THF(200g)漂洗，然后在50℃的温度和低至5毫巴的真空下将滤液在旋转蒸发器上浓缩。将水(200g)和浓硫酸(28g)加入剩余残留物中。将该混合物在80℃的温度下搅拌3个小时并将释放的苯甲醛与水共沸蒸出。随后，使用氢氧化钠溶液形成2.8的pH，并加入甲苯(200g)。在相分离之后，再用甲苯(200g)萃取水相一次，将合并的有机相用水(100g)洗涤，在80℃和5毫巴下在旋转蒸发器上浓缩得到深色油(26.7g)，其静置时结晶。
定量HPLC分析表明86.4重量％形成的油为3，4，5-三氟-2′-氨基联苯，其对应于产率为78％。
D.3制备N，N-二甲基-N′-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)甲脒并水解为3，4，5-三氟-2′-氢基联苯
首先将3，4，5-三氟苯基溴化锌的THF溶液(132.2g；1M)加入1L反应器中并用THF(104.9g)稀释。此后，在25℃的温度下加入(1，3-二(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(461.8mg)。另外5分钟之后，将N-甲基吡咯烷酮(29.9g)加入混合物中，另外10分钟之后，将N，N-二甲基-N′-(2-氯苯基)甲脒(24.4g；0.133mol)加入混合物中。此后，将混合物加热至50℃，并在该温度下搅拌6个小时。在25℃的温度下静置过夜之后，将混合物加热至回流另外1个小时，并再次冷却至25℃。对于后处理，加入2.5g活性碳，将混合物搅拌过夜且滤过硅藻土。滤饼用另外200g THF洗涤。
根据定量HPLC分析N，N-二甲基-N′-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)甲脒产物在合并的滤液(387.8g)中的比例为8.4重量％，这对应于产率为89％。
存在于滤液中的N，N-二甲基-N′-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)甲脒的特征为由3，4，5-三氟-2′-氨基联苯和二甲氧基甲基二甲基胺独立合成所证实。
EI-MS[m/z]：278[M]+；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝2.88(s，3H)；3.0(s，3H)；6.95(d，1H)；7.02(t，1H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4-7.5(m，2H)；7.6(s，1H)ppm；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝33.71；39.21；114.01；114.25；119.67；122.15；129.87；130.65；137.17；137.41；149.62；149.27；153.04。
对于水解转化，将粗产物溶于正丁醇中，并在加入含水硫酸(2M)后，在回流下加热。3，4，5-三氟-2′-氨基联苯产物以在正丁醇中的溶液得到。

Claims (16)

1.一种制备式I的取代2-氨基联苯类化合物的方法：
其中
n为0、1、2或3，
R1为氢、氰基或氟，和
各R2独立地选自氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4氟烷硫基，
所述方法包括以下步骤：
(i)使式II的苯胺化合物在含有钯和一种或多种络合配体的钯催化剂存在下与式III的有机锌化合物反应，其中络合配体包含至少一种N-杂环卡宾：
其中
Hal'为溴或氯，
n、R1和R2各自如上所定义，和
X为NH2或基团X1或X2：
其中
Ar为任选带有1、2或3个选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基的苯基，和
R3和R4相互独立地为C1-C6烷基，和
当式II中的X为基团X1或X2时，
(ii)将步骤(i)中得到的产物转化为式I的2-氨基联苯类化合物，
其中所述N-杂环卡宾为式IX的咪唑亚基化合物：
其中R15和R16相互独立地为苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基各自为未取代的或带有1、2、3或4个选自C1-C8烷基和C3-C7环烷基的取代基，
其中杂芳基为具有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5-和6元杂芳基。
2.根据权利要求1的方法，其中X为基团X1或X2。
3.根据权利要求1的方法，其中R1为氢或氟，R2为氟，n为2或3。
4.根据权利要求2的方法，其中R1为氢或氟，R2为氟，n为2或3。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中Hal'为氯。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中步骤(i)在其中存在醚的有机溶剂中进行。
7.根据权利要求6的方法，其中有机溶剂为醚和N-甲基吡咯烷酮的混合物。
8.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式III的有机锌化合物由相应的格利雅化合物原位产生。
9.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中钯为呈0或2价氧化态的钯。
10.式Ia化合物：
其中
n为1、2或3，
R1为氢、氰基或氟，
各R2独立地选自氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4氟烷硫基，和
Ar为任选带有1、2或3个选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基的苯基。
11.式Ib化合物：
其中
n为1、2或3，
R1为氢、氰基或氟，
各R2独立地选自氰基、氟、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4氟烷硫基，和
R3和R4相互独立地为C1-C6烷基。
12.根据权利要求10的式Ia化合物或根据权利要求11的式Ib化合物，其中R1为氢或氟，各R2为氟，Ar为苯基，R3和R4各自为甲基。
13.根据权利要求10的式Ia化合物，其为2-苯基亚甲基氨基(3',4',5'-三氟)联苯。
14.根据权利要求11的式Ib化合物，其为N,N-二甲基-N'-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)甲脒。
15.一种制备式IV的吡唑羧酰胺的方法：
其中
n为0、1、2或3，
R1为氢、氰基或氟，和
各R2独立地选自氰基、氟、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4氟烷硫基，和
R5为甲基或卤代甲基，
所述方法包括根据权利要求1-9中任一项的方法制备式I的2-氨基联苯类化合物，并随后用式V化合物N-酰化式I的2-氨基联苯类化合物以得到式IV化合物：
其中R5如上所定义，W为离去基团。
16.根据权利要求15的方法，其中W为羟基或卤素。
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