CN102309754A - 一种稳定的重组人源化抗体的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定的重组人源化抗体的药物组合物，由抗HER2人源化抗体、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。本发明公开的药物组合物具有稳定、价廉的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，更具体地，本发明公开了一种稳定的药物组合物。
背景技术
人源化的抗HER2抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgG1型，含人的框架区及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区，在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，此抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质，在体外研究中，此抗体介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。目前已被美国FDA批准上市，作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。
应用于临床的人源化的抗HER2抗体的制剂为冻干制剂，其赋形剂为L-盐酸组氨酸，L-组氨酸，α，α-双羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20，此制剂不仅不很稳定，不宜长时间放置，而且其使用的α，α-双羧海藻糖价格昂贵，增加了患者的用药成本。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的申请人进行了大量实验，得到了一种稳定、价廉的重组人源化抗体的药物组合物。
具体地：
本发明公开了一种稳定的重组人源化抗体的药物组合物，由抗HER2人源化抗体、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。
本发明公开的上述重组人源化抗体的药物组合物的制剂为冻干制剂。
本发明公开的上述重组人源化抗体的药物组合物，其中各组分的含量为抗HER2人源化抗体10～40mg/ml，保护剂10～100mg/ml，缓冲剂3～10mmol/l，表面活性剂0.05～0.2mg/ml，等渗调节剂2～9mg/ml。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中保护剂是非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、三元醇之一或其组合。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中非还原性糖为蔗糖或海藻糖。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中缓冲剂为组氨酸或琥珀酸缓冲液。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中表面活性剂为吐温-20或吐温-80。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中等渗调节剂为氯化钠。
本发明公开的上述的重组人源化抗体的药物组合物，其中抗HER2人源化抗体的含量为20mg/ml，保护剂的含量为38mg/ml，缓冲剂的含量为4.44mmol/l，表面活性剂的含量为0.09mg/ml，等渗调节剂的含量为4mg/ml。
本发明公开的上述药物组合物的制剂，优选冻干制剂，这些冻干制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版，二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行了稳定性实验，实验结果表明，本发明公开的药物组合物的制剂在4℃保存三年以上或30℃保存1年以上生物活性保持在95％以上，对本发明公开的药物组合物的冻干制剂用0.9％或1.1％的苯甲醇进行了重建，重建后的制剂在2～8℃保存3个月，生物活性保持在93％以上，达到了本发明的目的。
具体实施方式
以下结合实施例、实验例进一步说明本发明，下述实施例、实验例不应理解为对本发明的限制。
抗HER2人源化抗体：其制备参照Carter P，Presta L，Gorman CM，RidgwayJB，Henner D，Wong WL，Rowland AM，Kotts C，Carver ME，Shepard HM.ProcNatl Acad Sci U S A.1992May 15；89(10)：4285-9.Humanization of ananti-p185HER2antibody for human cancer therapy。本发明所述的抗HER2人源化抗体不仅仅限于这一种，本领域的技术人员利用通用的基因工程技术得到的抗HER2人源化抗体也在本发明所述的抗HER2人源化抗体之列。
除非特别说明，其它原辅料均为市售药用辅料级别。
实施例重组抗HER2人源化抗体的药物组合物的制剂制备
实施例1
配方：
组分 用量
抗HER2人源化抗体 20mg/ml
蔗糖 38mg/ml
L-组氨酸 0.32mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.5mg/ml
吐温-20 0.09mg/ml
氯化钠 4mg/ml
制备过程：
重组抗HER2人源化单克隆抗体纯化最后一步采用分子排阻层析，流动相为：
L-组氨酸 0.32mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.5mg/ml
氯化钠 4mg/ml
经过该步骤纯化获得重组抗HER2人源化单克隆抗体的原液，原液中重组抗HER2人源化单克隆抗体的浓度应大于20mg/ml。
制剂的配制：
根据原液的体积计算所需的蔗糖及吐温-20的用量(终浓度分别为38mg/ml及0.09mg/ml)，并加入原液中。
调整溶液中所有组分的浓度，使各组分含量如下：
组分 用量
抗HER2人源化抗体 20mg/ml
蔗糖 38mg/ml
L-组氨酸 0.32mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.5mg/ml
吐温-20 0.09mg/ml
氯化钠 4mg/ml
获得半成品，将半成品无菌分装入西林瓶中，加盖橡胶塞，冷冻干燥，加盖铝塑盖，获得成品。
实施例2
配方：
组分 用量
抗HER2人源化抗体 10mg/ml
蔗糖 10mg/ml
L-组氨酸 0.16mg/ml
L-组氨酸盐酸盐一水合物 0.25mg/ml
吐温-20 0.05mg/ml
制备方法同实施例1。
实施例3：
配方
组分 含量
抗HER2人源化抗体 20mg/ml，
蔗糖 50mg/ml
L-组氨酸 0.32mg/ml
L-组氨酸一水合物 0.5mg/ml
吐温-80 0.09mg/ml
氯化钠 4mg/ml
制备方法同实施例1。
实验例4
抗HER2人源化抗体 40mg/ml，
海藻糖 100mg/ml
L-组氨酸 0.48mg/ml
L-组氨酸一水合物 0.75mg/ml
吐温-80 0.2mg/ml
氯化钠 9mg/ml
制备方法同实施例1
实验例稳定性实验
实施例1-4所得到的样品各三批进行稳定性实验，实验结果如表1所示，其中NO1-4为实施例1-4得到的各三批样品进行稳定性实验后结果的平均值。
体外生物活性检测方法参照Synergistic Interactions between Tamoxifen andTrastuzumab(Herceptin).Athanassios Argiris，Chun-Xia Wang，Steve G.Whalenand Michael P.DiGiovanna，Clin Cancer Res.2004Feb 15；10(4)：1409-20，进行。
表1：体外生物活性结果
| 保存条件 | No.1 | NO.2 | NO.3 | NO.4 |
| 4℃，避光，3年 | 102％ | 94％ | 97％ | 96％ |
| 30℃，避光，1年 | 97％ | 91％ | 96％ | 95％ |
| 重建制剂，2-8℃，3个月 | 98％ | 85％ | 95％ | 93％ |
Claims (10)
1.一种重组人源化抗体的药物组合物，由抗HER2人源化抗体、保护剂、缓冲剂、表面活性剂和等渗调节剂组成。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的制剂为冻干制剂。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中各组分的含量为抗HER2人源化抗体10～40mg/ml，保护剂10～100mg/ml，缓冲剂3～10mmol/l，表面活性剂0.05～0.2mg/ml，等渗调节剂2～9mg/ml。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中保护剂是非还原性糖、谷氨酸单钠、组氨酸、三元醇之一或其组合。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中非还原性糖为蔗糖或海藻糖。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中缓冲剂为组氨酸或琥珀酸缓冲液。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中缓冲剂为组氨酸缓冲液。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂为吐温-20或吐温-80。
9.权利要求1所述的药物组合物，其中等渗调节剂为氯化钠。
10.权利要求3所述的药物组合物，其中各组分的含量为抗HER2人源化抗体20mg/ml，保护剂38mg/ml，缓冲剂4.44mmol/l，表面活性剂0.09mg/ml，等渗调节剂4mg/ml。
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| CN (1) | CN102309754A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103217525A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-07-24 | 上海执诚生物科技股份有限公司 | 一种含有提高胱抑素c胶乳包被抗体的稳定性的组合物、稳定剂及其制备方法和用途 |
| CN111375057A (zh) * | 2018-12-28 | 2020-07-07 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 一种包含抗Her2单克隆抗体的药物配制剂 |
| WO2021259101A1 (zh) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | 三生国健药业（上海）股份有限公司 | 抗her2单克隆抗体冻干制剂及制备方法 |
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2010
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Application publication date: 20120111 |
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