CN102309544B - 治疗心血管疾病胶囊剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种运用独特制药理念和技术手段，将主要以天然植物为组份的药材配方制成有效药用成份的药物制备方法。本发明所述的治疗心血管疾病胶囊剂的制备方法依次由以下步骤组成：一、取川芎60g、丹参60g、降香200g、冰片80g，分别粉碎成细粉，备用；二、取川芎120g、丹参120g与马齿苋180g、千年健180g，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度在90℃时为1.10-1.20的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度在80℃时为1.31的稠膏，备用；三、在步骤（二）的稠膏中加入步骤（一）中除冰片以外的细粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎；四、再加入步骤（一）的冰片细粉，混匀，装入胶囊，即得。

Description

治疗心血管疾病胶囊剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种运用独特制药理念和技术手段，将主要以天然植物为组份的药材配方制成有效药用成份的药物制备方法。

背景技术

世界心脏联盟分析预计，到2020年全球心血管疾病死亡人数将达到2500万人，其中1900万人发生在发展中国家。根据最新出版的《中国心血管病报告2008-2009》数据显示：中国心血管病现患病人数为2.3亿，每10个成年人中有2个人患有心血管病；我国每年死于心血管疾病人数约300万，估算每10秒就有1人死亡，在人类所患疾病中，心血管疾病死亡率高居首位，高于肿瘤及其他疾病，每死亡3个人中就有1人是心血管病；2008年全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元（相当于国际医药市场总销售额的16%~17％），我国心血管病药物市场规模据有关部门统计约为700亿元人民币左右。

中国专利申请200310103981.4公开了一种“治疗冠心病的药物及制备方法”， 是由下述重量配比的原料药制成：马齿苋8-25、千年健8-25、丹参8-25、降香15-25。其制备方法为：一、按组方取马齿苋、千年健、50-80%的丹参加水煮提，滤过，浓缩，加入乙醇，用乙醇提取，得浸膏，备用；二、按组方取降香及余量的丹参粉碎成细粉，与前述浸膏充分混匀，干燥，灭菌，制成胶囊、片剂、颗粒剂或丸剂。在实施例3中公开了具体配方及制备方法：取马齿苋18份、千年健18份、丹参12份、川芎18份以去离子去水煮提，滤过，用70％乙醇提取，回收乙醇得浸膏备用；另取降香20份、冰片8份及余量丹参6份碎成细粉，与前述药粉充分混匀，干燥，灭菌按照常规片剂制备方法制成胶囊剂。

上述专利已经实施，并获得国家食品药品监督管理局批准文号（国药准字Z20025429）。国家药品监督管理局标准（试行）WS-10343（ZD-0343）-2002公开了“舒心通脉胶囊”，处方为：马齿苋180g、千年健180g、川芎180g、丹参180g 、降香200g 、冰片80g。制法为：以上六味，川芎60g、丹参60g 、降香、冰片分别粉碎成细粉，备用；剩余的川芎、丹参与马齿苋、千年健，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10-1.20 (90℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60%，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.31（80℃）的稠膏，加入上述细粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎，混匀，装入胶囊，即得。

上述药品已经运用于临床，在多年的使用过程中，患者和研究者发现上述药品的整体疗效很好，但对 “心慌”（症状近似现代心脏病学所描述的“心悸”，二者常同时出现）一症效果不甚理想。但“心慌”又是冠心病者的一个较为重要的临床主观感受，并且这一临床主观感受易于导致患者的其他身体不适反应。因此，如何提高上述药物的药理效应，使其有效改善患者的自觉之症状及其病理基础是亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术存在的缺陷，对所述药物的制备方法进行改进，提供一种能够有效缓解“心慌”症状的治疗心血管疾病胶囊剂的制备方法。

根据临床观察和基础研究，“心慌”的主观感觉基本源于冠脉供血不足。在发现对“心慌”症状治疗效果欠佳后，发明人对本方的组方、制作方法和工艺进行了大量的研究和各种制作对比。最后终于发现：在干燥前加入粉状冰片的制剂中川芎所含的藁本内酯、千年健中的芳樟醇等损耗较大。在最后对成品的检测中尚发现芳樟醇的沸点降低，脱氢和氧化异构的反应加速，稳定性下降。同时藁本内酯含量难以测出。根据反复试验最后确定：由于藁本内酯和芳樟醇的稳定性下降和含量降低所导致的治疗成份丧失，是导致“扩冠”疗效降低的直接原因。

为此，发明人对前述专利及药品的制备方法进行了技术改进。基本方法是：将化学成份较为复杂、含有脂溶性化学成份的冰片在工艺完成的最后环节添加，避免在干燥和迅速加热过程中有可能发生的某种物理化学过程所导致有效成份丧失。

本发明所述的治疗心血管疾病胶囊剂的制备方法依次由以下步骤组成：

一、取川芎60g、丹参60g、降香200g、冰片80g，分别粉碎成细粉，备用；

二、取川芎120g、丹参120g与马齿苋180g、千年健180g，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度在90℃时为1.10-1.20 的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度在80℃时为1.31的稠膏，备用；

三、在步骤（二）的稠膏中加入步骤（一）中除冰片以外的细粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎；

四、再加入步骤（一）的冰片细粉，混匀，装入胶囊，即得。

通过上述的工艺改良,本发明所述方法制备的药物在临床试验中发挥了预期的治疗效果。在扩冠和缓解心肌缺氧方面的药理效应大大优于前述发明。实验表明：丹参在增加冠脉流量方面具有很好的作用。大鼠离体心脏灌脉实验证明，在给药后15~30分钟，冠脉流量即可显著增加，将丹参与千年健的乙醇提取物合用给药后尚可显著抑制冠脉痉挛。

由于中药是一成份复杂的复方制剂，因此，在制造工艺上尽可能避免多种成份在某种物理条件下可能产生相互作用的机会，可有效保证最佳临床疗效。

本发明通过更为合理的制备工艺，使本发明充分发挥抗心肌缺血、抗血栓、降低心肌耗氧量的作用，同时有效促进了方中马齿苋有效成分槲皮素                                                的吸收，提高血药浓度，延长代谢时间，更好的发挥其抑制血小板聚集、降低血脂和5-羟色胺（5-HT）的释放作用，增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。

本发明是基于傣医理论，根据各味药物的性味特点，采用现代制剂学发展新成果研制而成。方中千年健、马齿苋通络止痛，在使水血正常运行的同时，平熄“爹卓塔都”（火）的偏盛，使其回复到正常温煦作用，以丹参、川芎活血化瘀，配降香、冰片以调节“佤约塔都”（风气）的正常运行，使之行而不过，轻盈柔和而使水血得以通畅运行。上述诸药合用而达除其火，助其风，散其痹，及通络止痛，活血化瘀，疏通“塞勒”（血脉）之功。

本发明药物的制备方法由于在制备过程中冰片不参与其他膏粉干燥，而是在本发明的最后工序才加入与之充分混匀，避免干燥所引起的复杂成份的相互作用，保证药物中各有效成份的最终制成量，使本制剂能发挥相应的药理作用和药物利用度，从而使疗效增加，快速消除相应症状。

本发明胶囊剂的制备方法与中国专利200310103981.4公开的药剂即国药准字Z20025429相比，优势在于：1、采用先进、科学、合理的现代制药工艺，在避免药物相互作用所产生的不利结果的同时，保证了药物中关键有效成份的含量，从而发挥相应的药理作用；2、使川芎中藁本内酯改善微循环，降低血压，增加脑血流量及镇痛，调节心血管功能，抗凝血等作用得以发挥，提高了药物的整体治疗有效性。3、通过千年健与马齿苋、川芎、丹参等药物的协同作用，提高马齿苋等药效成分的血药浓度，达到快速、有效的治疗效果。

本发明所述药物主要用于冠心病、心绞痛、高脂血症、动脉硬化等心血管疾病的治疗。

本发明药效学及相关试验：

一、药物中藁本内酯含量测定

试药：

1、本发明方法所制备药物（配方为：马齿苋180份、千年健180份、川芎180份、丹参180份、降香200份、冰片80份），由云南名扬药业有限公司提供。

2、国药准字Z20025429药物（中国专利200310103981.4公开的药剂，配方与本发明相同，制备方法不同），由云南名扬药业有限公司提供。

3、藁本内酯（100081-200907），中国药品生物制品检定所提供。

4、乙腈，色谱纯；甲醇，分析纯；蒸馏水。

试验仪器：

色谱仪：岛津高效液相色谱仪LC-2010A        

检测器：VP UV-VIS检测器

色谱柱：Waters C18  150L×4.6，5um                  

数据处理***：LC solution工作站 

电子分析天平，德国Satofious公司

色谱条件与***适用性试验： 

以乙腈-水（80：20）为流动相；检测波长为350nm；流速：1．0 ml·min^-1；进样量：20μL ；理论板数按藁本内酯峰计算应不低于2000。

试验方法：

1、对照品溶液制备：精密称取藁本内酯对照品适量，加甲醇制成每1ml含1ug的溶液，即得。

2、供试品溶液的制备：分别本发明方法所制备药物和国药准字Z20025429药物各1.0g，置具塞三角瓶中，分别精密加入甲醇10ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液即得。

试验结果：见表1。

表1 两种药物中藁本内酯含量的比较

结论：①藁本内酯为川芎挥发油中的一种有效成分，含量约为0.8%～1.5%，具有改善微循环，抗动脉粥样硬化，降低血压，增加脑血流量及镇痛，调节心血管功能，抗凝血等作用。

②本发明方法所制备药物中藁本内酯的含量远高于国药准字Z20025429药物。原因可能为冰片在加热干燥过程中，加速了藁本内酯脱氢、氧化等的异构化反应。

 二、药剂药代动力学研究

试药：

1、本发明方法所制备药物，由云南名扬药业有限公司提供。

2、国药准字Z20025429药物，由云南名扬药业有限公司提供。

3、槲皮素（100081-200907），中国药品生物制品检定所提供。

4、甲醇，色谱纯；肝素、高氯酸、磷酸、乙酸乙酯，分析纯。

实验动物：

SD大鼠，由昆明医学院动物室提供

试验仪器：

色谱仪：岛津高效液相色谱仪LC-2010A        

检测器：VP UV-VIS检测器

色谱柱：Waters C18  150L×4.6，5um                  

数据处理***：LC solution工作站 

电子分析天平，德国Satofious公司

SK一1型旋涡混合器，江苏金坛市节能分析仪器厂    

色谱条件与***适用性试验： 

以甲醇-0.4磷酸溶液（50：50）为流动相；检测波长为360nm；流速：1．0 ml·min^-1；进样量：20μL ；理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。

试验方法：

1、取合格大鼠20只，体重（150±20g），随机分为2组，每组10只，雌雄各半，设本发明方法所制备药物组（J），国药准字Z20025429药物对照组（D）。

2、按临床给药途径，采用灌胃给药（ig），于服药前（0h）与服药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11h抽取大鼠耳静脉血。

3、肝素抗凝，离心取血浆，置于-20℃冰箱中备用

4、精密量取上述储备血浆样本0.5ml，加入0.5mol/L高氯酸溶液0.5ml沉淀蛋白，旋涡震荡30s,9000r/min离心5min,取上清液，同法操作再离心一次，合并上清液。

5、用乙酸乙酯萃取5次，每次4 ml，蒸干，用甲醇溶解，用HPLC检测。

6、计算所取血液中槲皮素含量。

结果见图1。

探讨与结论：  

槲皮素是马齿苋药材中的主要成分之一，有抑制血小板聚集和5-羟色胺（5-HT）的释放作用。槲皮素对ADP、凝血酶和血小板活化因子（PAF）诱导的血小板聚集均有明显抑制作用，其在血液中的浓度直接关系到本发明方法所制备药物的药效。

②本实验以槲皮素在大鼠体内的血药浓度动态变化过程，来模拟本发明方法所制备药物的药物动力学特征，尽管不是很全面，但却具有相当程度的借鉴意义。

③试验表明，本发明方法所制备药物（J）中槲皮素的血药浓度明显高于国药准字Z20025429药物对照组（D）。本发明方法所制备药物，冰片除发挥了本身药理药效作用外，还起到调节诸药药效和提高药物生物利用度的功能。

三、对大鼠离体心脏冠脉流量的影响研究

试验药物：1、本发明方法所制备药物，由云南名扬药业有限公司提供。

2、国药准字Z20025429药物，由云南名扬药业有限公司提供。

试验动物：大鼠，SD，体重250-300g,雌雄各半，由昆明医学院动物室提供。

试验试剂：Krebs-Henseleit液（PH7.2-7.4），1%二甲基亚枫溶液

试验仪器：Powerlab/8sp Langendorff离体心脏灌流***，ADInstrument Pty Ltd(澳大利亚)。

试验方法：（1）取大鼠40只，随机分成4组，每组10只，雌雄各半，设正常对照组（N），给水；溶剂对照组（C），给1%二甲基亚枫0.4ml/心脏；本发明方法所制备药物组（B）给3.0g / 心脏本发明方法所制备药物；阳性对照组（S），给3.0g/心脏国药准字Z20025429药物。药物均用1%二甲基亚枫溶解。

（2）心脏给药：大鼠断头处死，迅速取出心脏，置于4℃K-H液中，轻轻排除残留血液，将心脏连接到灌流装置并固定，开始灌流，灌流液维持37℃，并通入95%氧气。待心电平稳后，将灌注亚调节在45mmHg左右进行稳压灌流，稳定后记录给药前冠脉流量，经给药孔缓慢注入配制好的药液，给药完毕后立即记录上述各项指标，持续观察10min。

（3）统计学处理：计量资料用

±S表示，采用T-test进行组间比较，P<0.05认为有显著性差异。

（4）统计与计算结果：见表2。

表2    对大鼠离体心脏冠脉流量的影响（

±S，ml/min）

 

注：①N—正常对照组，C—溶剂对照组（给二甲基亚枫），S--国药准字Z20025429药物，B—本发明方法所制备药物。

    ②与溶剂组比较，P＜0.01；与阳性对照组比较P＜0.05。

结论：

①本发明方法所制备药物和国药准字Z20025429药物均有扩冠状动脉作用，与溶剂组相比，均有显著差异（P＜0.01）。

②本发明方法所制备药物扩冠状动脉作用较阳性对照药物强，与阳性对照组相比有显著性差异（P＜0.05）。

   ③本发明方法所制备药物在工艺改良后，增加了丹参、川芎有效成份浓度，增强扩冠状动脉、降低外周阻力作用。

四、小鼠耐缺氧的研究

试验药物：1、本发明方法所制备药物，由云南名扬药业有限公司提供。

2、国药准字Z20025429药物，由云南名扬药业有限公司提供。

试验动物：小鼠、ICR、体重18-20g，雌雄各半，由昆明医学院动物室提供。

试验方法：

（1）取小鼠30只，随机分成3组，每组10只，雌雄各半。

（2）设空白对照组（C），给水；本发明方法所制备药物组（B），给3.0g/kg的本发明方法所制备药物；阳性对照组（S），给3.0g/kg的国药准字Z20025429药物。

（3）灌胃给药，连续给药7天，末次给药1h后将小鼠单个放入装有5g碱石灰，瓶盖周围涂有凡士林的125ml的磨口瓶内，密封瓶盖，记录小鼠自放入瓶内至缺氧死亡时间的时间，即为存活时间。

（4）统计学处理。计量资料用

±S表示，采用T-test进行组间比较，P<0.05认为有显著性差异。

（5）统计与计算结果。

表3    对小鼠耐缺氧存活时间的影响（

±S，n=10）

注：①C—空白对照组，S--国药准字Z20025429药物，B--本发明方法所制备药物。

②与空白组比较，P＜0.05；与阳性对照组比较，＜0.05。

结论：

①本发明方法所制备药物和国药准字Z20025429药物均可延长缺氧小鼠的存活时间，与对照组相比，有显著差异。

②本发明方法所制备药物延长缺氧小鼠的存活时间比阳性对照药物略长。

五、对大鼠心肌缺血性损伤的保护作用

试验药物：

1、本发明方法所制备药物，由云南名扬药业有限公司提供。

2、国药准字Z20025429药物，由云南名扬药业有限公司提供。

试验动物：大鼠，SD，体重250-300g,雌雄各半，由昆明医学院动物室提供。

试验试剂：1、盐酸异丙肾上腺素注射液，1mg/2ml，上海禾丰制药有限公司产品；2、肌酸激酶试剂盒，美中互利公司。

试验仪器：强生柯达750性干式生化分析仪，美中互利公司。

试验方法：

   （1）取大鼠40只，随机分成4组，每组10只，雌雄各半，设正常对照组（N），给水；模型对照组（C），给水；本发明方法所制备药物组（B），给3.0g/ kg本发明方法所制备药物；阳性对照组（S），给3.0g/ kg国药准字Z20025429药物。

（2）每日灌胃给药一次，连续6天。于给药第五天，N组给水4ml/kg（ip），其余5组给异丙肾上腺素4ml/kg（ip）,给药24h后再重复给药一次。

（3）在第二次给异丙肾上腺素1h后,将大鼠麻醉，眼眶后静脉丛取血，分离血清，测肌酸激酶（CK）活性（酶法）

（4）统计与计算结果

表4  对大鼠心肌缺血性损伤的影响（

±S，n=10）

注：①N—正常对照组，C--模型对照组（给异丙肾上腺素），S--国药准字Z20025429药物，B—本发明方法所制备药物。

②与模型组比较， P＜0.05；与阳性对照组比较P＜0.01

结论：

①血清中肌酸激酶（CK）活性升高，提示肌纤维损害或正在发生损害。异丙肾上腺素可使大鼠血清CK活性明显上升，表明能造成大鼠心肌缺血模型。

②本发明方法所制备药物和国药准字Z20025429药物均能降低大鼠血清中CK活性，表明均对大鼠心肌缺血性损伤具有保护作用。

③本发明方法所制备药物与阳性对照药物对大鼠心肌缺血性损伤的保护作用略强。

六、对高脂血症大鼠降血脂试验

试验药物：

1、本发明方法所制备药物，由云南名扬药业有限公司提供。

2、国药准字Z20025429药物，由云南名扬药业有限公司提供。

试验动物：大鼠，SD，体重200～250g,雌雄各半，由昆明医学院动物室提供。

试验仪器：1、Beckman台式离心机(美国贝克曼公司出品)；2、BeckmanCX-7全自动生化检测仪(美国贝克曼公司出品)     实验试剂：1、胆固醇：中国医药集团上海化学试剂公司  批号：F20091206 分析纯；2、总胆固醇(TC)测定盒：浙江慈城生化试剂厂，批号：TC100108；3、甘油三脂(TG)测定盒：浙江慈城生化试剂厂，批号：TG100201；4、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定盒：浙江慈城生化试剂厂，批号：HDL-C100212；5、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定盒：浙江慈城生化试剂厂，批号：LDL-C100220。     试验方法：

（1）取大鼠40只，随机分为4组，每组10只，雌雄各半，设正常对照组(N)、模型对照组（C）、本发明方法所制备药物组（B），及阳性对照组（S）。

（2）N组给水10ml/kg，其余3组给脂肪乳剂10ml/kg，每日一次，连续7天，第8天开始，N、C组给水，B组给3.0g/ kg本发明方法所制备药物，S组给3.0 g/kg国药准字Z20025429药物，每日一次，连续14天。

（3）15天，由大鼠眼眶后静脉丛取血，用酶法检测血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量，化学修饰法检测血清中低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)的指标。

（4）统计与结果

表5    对大鼠高脂血症的影响（

±S，n=10）

注：①N—正常对照组，C—模型对照组（给脂肪乳剂），S--国药准字Z20025429药物，B—本发明方法所制备药物。

②与模型对照组比较，*P＜0.05；与阳性对照组比较P＜0.01

结论：

①本发明方法所制备药物可使高脂血症大鼠TC、TG、LDL-C降低，HDL-C升高，且有显著性差异，表明本发明方法所制备药物对高脂血症大鼠具有明显降脂作用。

②本发明方法所制备药物与阳性对照药物在降低TC、TG、LDL-C作用强度相当，但本发明方法所制备药物升高HDL-C比对照药物略强。

七、本发明方法所制备药物长期毒性试验

试验药物：本发明方法所制备药物，由云南名扬药业有限公司提供。

试验动物：Wistar大鼠，SPF级，80只，雌雄各半，体重120~140g，由昆明医学院动物室提供。

试验仪器：1、HEMAVET 950FS动物血液分析仪（英国Drew Scientific, Inc.）；2、日立7080型自动生化分析仪（日本日立公司）；3、ACL9000血凝分析仪（美国贝克曼库尔特公司）；4 、EASYLYTE电解质分析仪（美国MEDICA公司）；5、 BH2普通光学显微镜（日本OLYMPUS公司）；6 PL203N电子天平（梅特勒托利多仪器有限公司）；6 LEICADMLB2病理显微摄影（德国Leica公司）；7、 TP1020组织自动脱水机（德国Leica公司）；8、 EG-1150H＋C组织石蜡包埋机（德国Leica公司）；9、RM-2135自动切片机（德国Leica公司）     试验试剂：1、血液分析仪试剂：英国Drew Scientific公司生产，试剂批号：8738；2、自动生化分析仪试剂：中生北控生物科技股份有限公司生产；3、自动生化分析仪质控血清：中生北控生物科技股份有限公司生产，批号：060711；4、 Na/K/CL试剂包，MEDICA公司生产，批号：D0016；5 ACL9000血凝分析仪试剂：美国贝克曼库尔特公司生产，质控血浆批号：N1050340；PT-FIBHS批号：N1050177。     试验方法：取大鼠80只，随机分成4组，每组20只，设空白对照组（C），给等容量蒸馏水；本发明方法所制备药物低、中、高剂量组（L、M、H），分别给0.675g/kg，2.075g/kg及4.15g/kg的本发明方法所制备药物（按体重计算相当于临床人用剂量的8倍、30倍、60倍），灌胃给药，每日一次，连续给药3个月，给药前测体重，血常规。给药期观察动物一般状况，包括外观体征、行为活动、食量、粪便性状。每周测体重1次，3个月后测血常规和肝（GPT）肾(BUN、NPN)功能。处死动物，作***尸检和病理组织学检查。

表6 本发明方法所制备药物对大鼠体重的影响（

±S, n=20） 

注：①C—空白对照组，L、M、H—本发明方法所制备药物低、中、高剂量组

②与对照组比较，*P<0.05。

探讨与结论：     ①根据《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》（指导原则编号：[Z]GPT3-1）[1]）要求，试验动物应该是对待试药物敏感的动物，药效学研究资料证明啮齿类动物中大鼠对本发明方法所制备药物敏感，因此本实验选用大鼠为受试动物。

②大鼠ig本发明方法所制备药物低、中、高剂量3个月与对照组比较，除高剂量组体重增长较慢外，其它各组体重增长基本相同，见表6。各组血常规、GPT、尿素氮、非蛋白氮等肝、肾功能指标均在正常范围。病理组织学检查，部分大鼠可见肝、肾组织有轻度细胞浊肿及炎症浸润，但各组间差异无显著性。

③本发明方法所制备药物3个月长期毒性表明：除高剂量组体重增长较慢外，其它试验未见明显毒性，说明本发明方法所制备药物属安全性较高的药物。

临床应用资料：

冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）的简称，既包括冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，也包括冠状动脉功能性改变（痉挛）。临床表现为心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等多种形式，属于中医“胸痹”、“心痛”、“真心痛”、“厥心痛”等范畴。虽然近二十多年来冠心病的发病率和死亡率在发达国家有所下降，但在我国却呈现升高趋势。

1.1病例选择

按照1979年WHO冠心病的诊断标准，入选病例均有心绞痛、胸闷、心慌、气短、心电图有缺血性ST-T改变等症状。入选病人98例，男性52例，女性46例，年龄43~71岁，将98例随机分治疗组及对照组，每组49人。

1.2治疗方法

治疗组口服本发明方法所制备药物胶囊剂2-3粒/次，三次∕日，对照组口服国药准字Z20025429药物胶囊剂，2-3粒/次，三次∕日，停用其他治疗药物。疗程15天。

1.3疗效判定

显效：胸闷、心慌、气短、心绞痛等发作次数较治疗前减少≥90%，心电图恢复正常或大致正常；有效：胸闷、心慌、气短、心绞痛等发作次数较治疗前减少≥50%且＜90%，心电图ST段的降低治疗后回升0.05mV以上，主要导联T波倒置变浅达25%以上，或由平坦变直立；无效：与治疗前相同或加重。

1.4治疗结果

本发明方法所制备药物对冠心病心绞痛的疗效，见表7。

                            表7

注：X²=7.1837，P＜0.05，有显著性差异

本发明方法所制备药物对一般临床症状的改善，见表8。

表8

1.5结论

①本发明方法所制备药物对心绞痛有明显缓解作用，有效率91.8%。

②本发明方法所制备药物对冠心病临床症状，尤其对胸闷、心慌症状改善显著。

③用药期间，未发现本发明方法所制备药物有明显副作用。

附图说明

图1是槲皮素血药浓度-时间变化图。

图中：J—本发明方法所制备药物，D--国药准字Z20025429药物。

具体实施方式

【配方】 马齿苋180g    千年健180g    川芎180g

              丹参180g      降香200g     冰片80g

    【制法】以上六味，川芎60g、丹参60g、降香、冰片，分别粉碎成细粉，备用；剩余的川芎、丹参与马齿苋、千年健，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.20（90℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.31（80℃）的稠膏，加入上述除冰片外的细粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎；加入冰片细粉，混匀，装入胶囊，即得。

Claims (1)

1.一种治疗心血管疾病胶囊剂的制备方法，其特征在于依次由以下步骤组成：

一、取川芎60g、丹参60g、降香200g、冰片80g，分别粉碎成细粉，备用；

二、取川芎120g、丹参120g与马齿苋180g、千年健180g，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度在90℃时为1.10-1.20 的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度在80℃时为1.31的稠膏，备用；

三、在步骤（二）的稠膏中加入步骤（一）中除冰片以外的细粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎；

四、再加入步骤（一）的冰片细粉，混匀，装入胶囊，即得。

Images