CN102309450B - 一种盐酸多西环素脂质体注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸多西环素脂质体注射剂及其制法。该脂质体注射剂由特定重量配比的盐酸多西环素、胆固醇、硬脂酰胺、大豆磷脂、吐温80、海藻糖、甘露醇和羧甲基纤维素钠制成。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性,冷冻过程中脂质体不会因融合、冰晶等发生破裂,长期储存后,脂质体同样保持良好的包封率;本发明提高了盐酸多西环素的溶解度,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,增加了药物在体循环中的保留时间,提高了药物的生物利用度,疗效明显提高;并且制备方法简单,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法,具体涉及一种盐酸多西环素脂质体注射剂及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
盐酸多西环素,化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐,结构式如下:
盐酸多西环素常用为其盐酸盐,为淡黄色或黄色结晶性粉末;臭,味苦。在水中或甲醇中易溶,在乙醇或丙酮中微溶,在氯仿中不溶。
多西环素为广谱抗菌药,对大多数革兰式阳性和阴性菌均有较强的抗菌作用,对支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体、原虫等也很敏感。多西环素是土霉素的脱氧物,为一强效四环素类抗生素,其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节,抑制细菌的复制,达到抗菌效果。盐酸多西环素制剂用于治疗哮喘病由来已久,临床反映效果好。并且已有文献报道,注射用盐酸多西环素治疗呼吸***和泌尿***的急、慢性细菌、支原体感染疗效确切,不良反应少。安全性较好,对敏感细菌感染疗效确切,部分指标(革兰氏阳性菌感染痊愈率、支原体清除率)优于阿奇霉素,说明多西环素注射液在治疗呼吸道,泌尿道细菌及支原体感染有较好的应用前景。与四环素相比,它具有抗菌作用强,耐药株少,半衰期长和不良反应少的优点。
目前上市的盐酸多西环素剂型有固体制剂和注射剂。固体制剂主要为片剂,干混悬剂和胶囊剂,注射剂主要为为注射液和冻干粉针,盐酸多西环素固体制剂有起效慢,服用不方面等缺点,普通工艺所制备的盐酸多西环素注射剂,物理和化学性质稳定性差,容易降解,发生变色等现象。长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质,带来毒副作用,给临床使用留下了隐患。冻干粉针制作周期长,费用高,价格贵。
专利CN101416974A公开了一种多西环素长效注射剂及制备过程,其用盐酸多西环素、MgCl2、丙二醇、及Na2S2O5制备,但是Na2S2O5不稳定,而且有强烈的气味,有时候也加重病情。CN101537010A公开了一种滴眼制剂及其制法,其含有0.03-0.5%多西环素,还含有羟丙基-β-环糊精、抗氧剂。pH为5.0-6.0,其中多西环素与羟丙基-β-环糊精的重量比为1∶1-50。但滴眼剂由于泪液的引流、停留时间段等因素影响,生物利用度很低。CN101596162A公开了一种盐酸多西环素肠溶微丸及其制法,其包括48-58%的空白丸芯;35-40%的药物层和4-13%的肠溶衣层。但其稳定性差,外面包衣层容易被氧化,生物利用度差。
在药物载体输送***中,微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布,增加药物在靶器官的分布量,从而提高疗效,减轻毒副作用。
在靶向给药***中,脂质体的研究较为广泛,脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。
作为一种新型药物制剂,脂质体制剂具有以下优点:
(1)具有缓释作用:活性成分缓慢释放,延缓肾***和代谢,从而延长作用时间,提高质量效果;
(2)降低药物毒性;
(3)增加药物的溶解性,提高制剂质量;
(4)具有靶向性:脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮***脏器局部维持高浓度,从而起到药物器官靶向性作用;
(5)具有对活性药物成分的保护作用。
脂质体(Liposome)最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡,每层均未脂质的双分子层;囊泡中央和各层之间被水相隔开,双分子层厚度约为4nm。后来,将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和胆识脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形,尺寸一般为20-50纳米;大单室脂质体的尺寸为微米数量级。
1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体,主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中,这种微粒具有类细胞结构,进入人体内主药被网状内皮***吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
近年来,随着生物技术的不断进展,脂质体制备工艺逐步完善,脂质体作用机制进一步阐明,加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性,特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用,并减少药物剂量等优点。
由于盐酸多西环素注射剂的不足,目前对于盐酸多西环素脂质体注射剂存在需求。
为了形成品质优良的盐酸多西环素脂质体注射剂,重要的是寻找能与盐酸多西环素良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料,以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。
发明内容
本发明人经过锐意研究发现,通过选用特定重量配比的盐酸多西环素、胆固醇、硬脂酰胺、大豆磷脂、吐温80、海藻糖、甘露醇和羧甲基纤维素钠,可以形成品质优异的盐酸多西环素脂质体注射剂,从而完成本发明。
为了实现上述目的,本发明人进行的大量研究和实现,发现特定重量配比的盐酸多西环素、胆固醇、硬脂酰胺、大豆磷脂、吐温80、海藻糖和羧甲基纤维素钠能制成盐酸多西环素脂质体注射剂,其中,作为药物活性成分的盐酸多西环素的包封率高,脂质体粒径小且分布均匀,与现有技术中的盐酸多西环素注射剂相比,本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长,药物的生物相容性高,生物利用度明显提高,疗效明显提高。
一方面,本发明提供一种盐酸多西环素脂质体注射剂,其主要由以下重量配比的成分制成:
盐酸多西环素 200份
胆固醇 50-200份
硬脂酰胺 50-300份。
作为用于形成脂质体的磷脂,可以使用天然磷脂和合成磷脂。在本发明中,作为药物活性成分的盐酸多西环素,其水溶性差,脂溶性良好。针对盐酸多西环素的特点,本发明人通过研究发现硬脂酰胺特别适于作为基础磷脂成膜材料。
硬脂酰胺(SA)容易获得,价格低廉。硬脂酰胺的相变温度较高,易于形成稳定的脂质体膜。
当使用其他磷脂时,难以形成品质优良的脂质体,脂质体的包封率、稳定性、和渗漏率等性质差。
在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,相对于200重量份的盐酸多西环素而言,硬脂酰胺的用量为50-200重量份。如果硬脂酰胺的用量低于50重量份,则无法形成稳定的脂质体;反之,如果硬脂酰胺的用量的用量高于200重量份,则作为药物活性成分的盐酸多西环素的包封率下降,注射剂的品质以及疗效降低。
在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,胆固醇和大豆磷脂以及吐温80用于调节脂质体的膜稳定性。
一方面,本发明提供一种盐酸多西环素脂质体注射剂,其主要由以下重量配比的成分制成:
优选地,本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂主要由以下重量配比的成分制成:
优选地,胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺之间的重量比为1∶1-1∶2.5,更优选地,胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺之间的重量比为1∶1-3∶4。
进一步优选地,本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂,主要由以下重量配比的成分制成:
优选地,胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺之间的重量比为1∶1。
胆固醇是一种双亲性分子,与硬脂酰胺相结合,阻止其凝聚成品体结构。胆固醇掺入硬脂酰胺双层,类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时,胆固醇可以使膜减少有序排列,增加流动性;当高于相变温度时,胆固醇可以增加膜的有序排列,从而降低膜的流动性。胆固醇能使脂质体双分子层膜固化,从而减少自由基的生成,降低氧化水平,使脂质体稳定性显著增强。
本发明所用的大豆磷脂也用于调节硬脂酰胺膜的稳定性,且其对稳定性的调节作用效果优于胆固醇。
本发明人经过研究发现,当胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺重量比为1∶1-1∶2.5时,能形成稳定的盐酸多西环素脂质体。当胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺重量比低于1∶1时,膜稳定性降低,盐酸多西环素易于渗漏;当胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺重量比高于1∶2.5时,盐酸多西环素脂质体膜流动性过高,被包裹在脂质体内的盐酸多西环素易于释放。此外,研究发现,当胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺重量比为1∶1-1∶2.5时,所形成的脂质体毒性低。
研究表明,脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高,生物利用度越高。因此,本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂的稳定性高,是导致药物生物利用度高的因素之一。
另一方面,本发明人研究发现,在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,相对于200重量份的盐酸多西环素而言,硬脂酰胺的用量为50-200重量份,胆固醇为50-200重量份,大豆磷脂为10-50重量份,且胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺重量比为1∶1-1∶2.5时,所形成的盐酸多西环素脂质体注射剂的包封率高。
在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,优选,使用吐温80来进一步改进脂质体膜的稳定性。吐温80(聚山梨醇80)是一种非离子表面活性剂,当用于硬脂酰胺双层膜中时,能提高该双层膜之间的化学能,从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性,进而提高盐酸多西环素脂质体注射剂的稳定性。
在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,相对于200重量份的盐酸多西环素而言,吐温80的用量为1-60重量份。如果吐温80的用量低于1重量份,则由于其用量过低导致对盐酸多西环素脂质体注射剂的稳定性改进不够,反之,如果吐温80的用量高于60重量份,则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。
研究发现,当使用上述特定量的盐酸多西环素、硬脂酰胺、胆固醇、大豆磷脂和吐温80时,可以得到品质优良的盐酸多西环素脂质体,其包封率和稳定性都很高,毒性低,生物利用度高。
在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,进一步优选使用海藻糖、甘露醇和羧甲基纤维素钠作为赋形剂,用于形成稳定的注射剂。
海藻糖是由两个葡萄糖分子以α,α,1,1-糖苷键构成的非还原性糖,自身性质非常稳定,它最明显的性质是在无水的条件下有保护生物膜的能力,使脂质体即使在脱水的情况下也保持形态完整。
在本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂中,海藻糖能有效保护脂质体颗粒的形态和稳定性,进一步提高脂质体注射剂的稳定性。
羧甲基纤维素钠是高分子化合物,熔点高,在水和有机溶剂中的溶解性均良好,毒性低,生理相容性良好,具有分散药物的作用,由于它的存在可使水相粘稠度增加,包封在脂质体中间的水膜中使水溶性药物具有较高的包封率,并且能使药物在储存中稳定。
甘露醇在医药上是良好的利尿剂,降低颅内压、眼内压及治疗肾药、脱水剂、食糖代用品、也用作药片的赋形剂及固体、液体的稀释剂,尤其能为冻干粉针剂提供良好的成型支撑。
本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂,其盐酸多西环素的规格可以为100mg或200mg。
一方面,本发明提供一种盐酸多西环素脂质体注射剂,其主要由以下重量配比的成分制成:
优选地,本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂主要由以下重量配比的成分制成:
优选地,胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺之间的重量比为1∶1-1∶2.5,更优选地,胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺之间的重量比为1∶1-3∶4。
进一步优选地,本发明的盐酸多西环素脂质体注射剂,主要由以下重量配比的成分制成:
优选地,胆固醇与大豆磷脂的重量之和与硬脂酰胺之间的重量比为1∶1。
另一方面,本发明还提供一种盐酸多西环素脂质体注射剂的制备方法,具体包括如下制备步骤:
(1)将胆固醇、硬脂酰胺、大豆磷脂、吐温80溶于适量的缓冲盐溶液中,制成空白脂质体;
(2)将上述制备的空白脂质体经流通蒸汽灭菌处理,然后超声处理两次,每次15分钟;
(3)无菌条件下,向熔融状态的脂质体中加入盐酸多西环素,不断搅拌下加入海藻糖、甘露醇和羧甲基纤维素钠;
(4)0.45μm微孔滤膜过滤,灌装,然后进行冻干,即得盐酸多西环素脂质体注射剂。
上述所述的制备方法,其中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种,优选为pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液。
上述所述的制备方法,其中步骤(3)中所述的熔融状态脂质体的温度为60℃。
上述所述的制备方法,其中步骤(4)中所述的冻干时预冻温度为-35~55℃,预冻时间为2~4小时,升华时间为18~48小时,干燥温度为30~35℃,干燥时间为1~3小时。
有益效果
本发明的脂质体注射剂减少了毒副作用,提高了制剂产品质量,具有良好的制剂稳定性,冷冻过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂,长期储存后,脂质体同样保持良好的包封率。
通过本发明方法制得的盐酸多西环素脂质体注射剂,提高了盐酸多西环素的溶解度,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,增加了药物在体循环中的保留时间,提高了药物的生物利用度,疗效明显提高;并且制备方法简单,适合于工业化大生产。
附图说明
图1是盐酸多西环素脂质体注射剂的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明,本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚,这些实施例仅是说明性的,并不应理解为对本发明的限制。
实施例1盐酸多西环素脂质体注射剂的制备
所用成分及其重量如下:
采用制备工艺制备盐酸多西环素脂质体注射剂:
(1)将120g胆固醇、150g硬脂酰胺、30g大豆磷脂和10g吐温80溶于1000ml pH为7.0的磷酸盐缓冲盐溶液中,制成空白脂质体;
(2)将上述制备的空白脂质体经流通蒸汽灭菌处理,然后超声处理两次,每次15分钟;
(3)无菌条件下,向60℃熔融状态的脂质体中加入200g盐酸多西环素,不断搅拌下加入100g海藻糖、100g甘露醇和150g羧甲基纤维素钠;
(4)0.45μm微孔滤膜过滤,灌装,然后进行冻干,预冻温度为-35℃,预冻时间为4小时,升华时间为48小时,干燥温度为30℃,干燥时间为3小时,即得盐酸多西环素脂质体注射剂。
实施例2盐酸多西环素脂质体注射剂的制备
所用成分及其重量如下:
采用制备工艺制备盐酸多西环素脂质体注射剂:
(1)将75g胆固醇、100g硬脂酰胺、25g大豆磷脂和20g吐温80溶于1000ml的pH为7.0的磷酸盐缓冲盐溶液中,制成空白脂质体;
(2)将上述制备的空白脂质体经流通蒸汽灭菌处理,然后超声处理两次,每次15分钟;
(3)无菌条件下,向60℃熔融状态的脂质体中加入200g盐酸多西环素,不断搅拌下加入30g海藻糖、50g甘露醇和40g羧甲基纤维素钠;
(4)0.45μm微孔滤膜过滤,灌装,然后进行冻干,预冻温度为-55℃,预冻时间为2小时,升华时间为18小时,干燥温度为35℃,干燥时间为1小时,即得盐酸多西环素脂质体注射剂。
实施例3盐酸多西环素脂质体注射剂的制备
所用成分及其重量如下:
采用制备工艺制备盐酸多西环素脂质体注射剂:
(1)将30g胆固醇、40g硬脂酰胺、10g大豆磷脂和10g吐温80溶于1000ml的pH为7.0的磷酸盐缓冲盐溶液中,制成空白脂质体;
(2)将上述制备的空白脂质体经流通蒸汽灭菌处理,然后超声处理两次,每次15分钟;
(3)无菌条件下,向60℃熔融状态的脂质体中加入0.2g盐酸多西环素,不断搅拌下加入10g海藻糖、20g甘露醇和30g羧甲基纤维素钠;
(4)0.45μm微孔滤膜过滤,灌装,然后进行冻干,预冻温度为-45℃,预冻时间为3小时,升华时间为32小时,干燥温度为33℃,干燥时间为2小时1即得盐酸多西环素脂质体注射剂。
对比例1-3盐酸多西环素脂质体注射剂的制备
采用与分别与实施例1-3中相同的生产工艺,将如下表1中所示的对比例1-3中的原辅料成分分别制成盐酸多西环素脂质体注射剂:
表1对比例1-3中所用原辅料成分
其中,“/”表示未使用。
试验例1脂质体粒径的测定
室温条件下,取实施例1-3和对比例1-3中的盐酸多西环素脂质体注射剂,置于Submicron Particle Sizer Model 370粒径检测仪的样品管中,测定粒径大小分布及平均粒径;用投射电子显微镜观察粒子形态。结果示于下表2中。
表2脂质体粒径检测结果
从表2可知,实施例1-3制得的盐酸多西环素脂质体注射剂粒径均匀,显球形,大小均一;对比例1-3制得的盐酸多西环素脂质体注射剂粒径不均匀,形状不定,大小不一。
具体而言,即使在采用同样的生产工艺时,实施例1-3中所得盐酸多西环素脂质体的颗粒外观及其平均粒径明显优于对比例1-3中所得的盐酸多西环素脂质体。说明当使用本发明所用成分以外的成分时,或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得盐酸多西环素脂质体的外观劣于本发明,平均粒径明显大出很多。
试验例2包封率的测定
将实施例1-3和对比例1-3中制备的盐酸多西环素脂质体注射剂以5000r/min的转速高速离心,离心20分钟,取上清液,用甲醇溶解,HPLC法测盐酸多西环素含量,计算包封率,结果示于下表3中。
表3包封率测定结果
由表3可知,实施例1-3制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例1-3的脂质体制剂的包封率。说明当使用本发明所用成分以外的成分时,或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得脂质体的脂质体包封率低于本发明。
试验例3稳定性考察
将本发明实施例1-3制备的样品和上市注射用盐酸多西环素冻干粉针(批号:H20100526,海口奇力制药股份有限公司)分别置于高温40℃、相对湿度75%的条件下6个月,进行加速试验考察,实验结果示于下表4中。
表4加速试验结果
由表4可知,加速6月时,上市制剂和对比例1-3的含量降低,有关物质升高;而本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显,说明本发明的产品稳定性好。
试验例4渗漏率试验
取试验例1-3和对比例1-3制备的样品,在室温条件下,分别于0天、30天、60天、90天和180天,定期检查,测定包封率,与0天包封的药量比较,计算渗漏率,结果示于下表5中。
表5渗漏率试验结果
由表5可知,长期储存时,本发明实施例1-3中制备的盐酸多西环素脂质体注射剂渗漏率变化不大,而对比例1-3中制备的注射剂渗漏率逐渐增大,脂质体渗漏严重,这说明本发明制备的盐酸多西环素脂质体注射剂具有更高的稳定性。
试验例5血药浓度的测定
将28只大鼠随机分成4组,每组分别注射给药实施例1-3及对比例1-3中制备的注射剂,以及市售盐酸多西环素注射剂(批号:H20100526,海口奇力制药股份有限公司),注射量为200mg盐酸多西环素。给药后分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、15h、20h和30h,采血,血样经处理后,以HPLC-MS法测定血药浓度。绘制实施例1-3中制备的盐酸多西环素脂质体注射剂、对比例1-3中制备的盐酸多西环素脂质体注射剂和市售盐酸多西环素注射剂的血药浓度与时间的关系曲线,示于附图1中。
由图1可知,与对比例1-3中制备的盐酸多西环素脂质体注射剂和市售盐酸多西环素脂质体注射剂相比,本发明实施例1-3中制备的盐酸多西环素脂质体注射剂具有以下优点:在体内的消除速度减缓,在体循环中分布时间延长,达到了改进的缓释效果,生物利用度增加。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知,本发明的盐酸多西环素脂质体具有良好的外观,颗粒小,粒径均匀,包封率高,稳定性高,渗漏率低,在体内的停留时间长,生物利用度高,具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换,这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。
Claims (9)
3.根据权利要求1和2中任一项所述的盐酸多西环素脂质体注射剂,其特征在于注射用盐酸多西环素的规格为100mg或200mg。
4.一种制备权利要求1或2任一项所述的盐酸多西环素脂质体注射剂的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将胆固醇、硬脂酰胺、大豆磷脂和吐温80溶于缓冲盐溶液中,制成空白脂质体;
(2)将上述制备的空白脂质体经流通蒸汽灭菌处理,然后超声处理两次,每次15分钟;
(3)无菌条件下,向熔融状态的脂质体中加入盐酸多西环素,不断搅拌下加入海藻糖,甘露醇和羧甲基纤维素钠;
(4)0.45μm微孔滤膜过滤,灌装,然后进行冻干,即得盐酸多西环素脂质体注射剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于所述的缓冲盐溶液是选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于所述的缓冲盐溶液为pH为7.0的磷酸盐缓冲溶液。
7.根据权利要求4所述的盐酸多西环素脂质体注射剂的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的熔融状态脂质体的温度为60℃。
8.根据权利要求4所述的盐酸多西环素脂质体注射剂的制备方法,其特征在于步骤(4)中所述的冻干时预冻温度为-35~-55℃,预冻时间为2~4小时,升华时间为18~48小时,干燥温度为30~35℃,干燥时间为1~3小时。
9.根据权利要求1所述的盐酸多西环素脂质体注射剂在制备广谱抗菌药中的应用。
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