CN102309447A - 含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法，所述组合物包括如下重量百分比的组分：活性物质1％～40％，溶剂40％～95％，骨架成膜材料0.5％～50％，增粘剂0％～30％，透皮促渗剂0％～30％，pH调节剂0％～5％，所述活性药物包括盐酸奥昔布宁或其酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐，以及碱基形式。本发明的自粘性透皮喷雾剂，能载药并控制药物释放，喷雾后在皮肤上形成均匀的透明薄膜，与皮肤紧密接触，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，具有更高的生物利用度。对皮肤无刺激、无过敏，适宜长期反复使用。不影响衣物穿戴，也不易从皮肤上脱落。

Description

含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有盐酸奥昔布宁的透皮组合物。

背景技术

治疗膀胱过动症活性药物，如盐酸奥昔布宁及其碱基形式，作为第三代治疗膀胱过动症的尿失禁首选药物，兼具抗胆碱和抗平滑肌痉挛作用，适用于治疗各种尿急、尿频、尿失禁、遗尿等。奥昔布宁口服经肝脏迅速代谢，生物利用度仅6％，且伴随口干、口涩、便秘、视力模糊等副作用，因此，患者依从性较差。

中国专利CN1708269A公开了一种奥昔布宁凝胶制剂，该专利采用非封闭性的局部给药形式，尽管药物可以经皮渗透，但透皮速率较低，给药面积较大，需要150～200cm²涂抹面积才能达到药效，因而皮肤的耐受性较差。

中国专利CN1108790C披露了一种能够在皮肤上成膜的透皮给药组合物，但该专利技术提供的透皮给药***，不适用于治疗膀胱过动症活性药物如盐酸奥昔布宁，因为此类药物的透皮给药***中需要合适的透皮促进剂、pH调节剂，以便最大限度的提高药物的透皮活度，增加透皮渗透量，满足临床治疗的要求。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物及制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述含有治疗膀胱过动症活性药物的自粘性喷雾透皮制剂，包括如下重量百分比的组分：

活性物质        1％～40％

溶剂            40％～95％

骨架成膜材料            0.5％～50％

增粘剂                  0％～30％

透皮促渗剂              0％～30％

pH调节剂                0％～5％

上述组分的百分比之和为100％。

优选的，包括如下重量百分比的组分：

活性物质                2％～20％

溶剂                    60％～90％

骨架成膜材料            0.5％～20％

增粘剂                  0％～20％

透皮促渗剂              1％～16％

pH调节剂                0％～2％

上述组分的百分比之和为100％。

所述活性药物包括盐酸奥昔布宁或其酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐，以及碱基形式，优选盐酸奥昔布宁或碱基形式；

所述溶剂为体积浓度为0％～100％的乙醇水溶液，优选的，乙醇水溶液的体积浓度为60％～100％；

所述骨架成膜材料为纤维素类、丙烯酸树脂类或乙烯聚合物中的一种或几种；

所述纤维素如甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(钠)、醋酸纤维素；优选HPC；组合物中需要加入pH调节剂时更优选HPC

所述丙烯酸树脂类为甲基丙烯酸酯共聚物，如Eudragit S、RL、RS、L或E型，优选Eudragit RL及E型；

所述Eudragit S、RL、RS、L或E型的定义，可参见药用辅料应用技术(第二版)[M].北京：中国医药科技出版社(侯惠民，王浩，张光杰主编)

所述乙烯聚合物选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇，优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以60∶40的重量比例合成的线性聚合物(共聚维酮，S-630)或重量浓度为5～10％的聚乙烯醇水溶液(PVA)；

所述增粘剂为纤维素类、聚乙烯类聚合物，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮，如PVP-K90。

所述透皮促渗剂选自醇类、萜烯类、月桂氮卓酮(氮酮)、脂肪酸或脂肪酸酯中的一种以上，优选脂肪酸酯中的月桂醇乳酸酯、甘油三醋酸酯中的一种或几种；

所述pH调节剂选自无机或有机的碱性pH调节剂，如氢氧化钠、氢氧化钾或三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙胺或二异丙醇胺；优选氢氧化钠或三乙醇胺；

本发明的含有盐酸奥昔布宁自粘性定量喷雾透皮组合物及其制备方法，包括如下步骤：

(1)将所述药物溶解于溶剂中，充分溶解，混合均匀，获得药液；

所述溶剂体积浓度为0％～100％的乙醇水溶液；优选的，乙醇水溶液的体积浓度为60％～100％；

(2)将骨架成膜材料、增粘剂、透皮促渗剂加入上述药液中，充分溶解后，加入pH调节剂，2000～10000rpm搅拌10～30分钟，混合分散，获得喷雾溶液。

本发明的自粘性透皮喷雾剂，用于治疗膀胱过动症引起的尿频、尿急、尿失禁等症状。

本发明的自粘性透皮喷雾剂使用时，可距离20cm处向完整皮肤上喷射，剂量为每天1次，每次50～200μl，喷雾面积为10～80cm²。优选的，剂量每天1次，每次100～150μl，以喷雾面积为20～50cm²的为适宜，待1～3分钟溶剂完全挥发即可成膜。

本发明的自粘性透皮喷雾剂技术，利用可成膜的高分子材料作为药物的骨架基质，能载药并控制药物释放，而且定量喷雾后在皮肤上形成均匀的透明薄膜，与皮肤紧密接触，如同隐性贴片。药物通过骨架基质控制释放，通过透皮促渗剂提高透皮转运效果，以及药物通过皮肤控释吸收，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，因此具有稳定的血药浓度。本发明的透皮喷雾剂不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

本发明所述自粘性喷雾透皮的技术关键，使用了具有黏性的高分子材料，使溶液喷雾后不仅在皮肤上成膜，而且具有一定粘性，能够牢固地黏附于皮肤不易脱落。通过调节处方中增粘性材料的重量百分比调整粘性以满足使用时的不同需求：如果所需剂量小，喷雾薄膜较薄、粘性较低时则足以保证含药喷雾薄膜与皮肤的紧密接触且不会转移到衣物表面；如果所需剂量大，喷雾薄膜较厚、粘性较高时可根据使用需要在成型的含药喷雾薄膜上覆盖3M的聚氨酯膜材(型号9832)，以防止含药的喷雾膜与衣物粘贴。

本发明所述喷雾成膜材料与皮肤之间具有很好的相容性，相对于贴剂的封闭形态，透皮喷雾制剂为半封闭形式，不影响皮肤的日常呼吸，因此对皮肤无刺激、无过敏，适宜长期反复使用。

本发明的透皮喷雾制剂，以乙醇为主要溶剂，使用后1～3分钟内迅速干燥，形成紧贴于皮肤透明无色的含药薄膜，并不影响衣物穿戴，也不易从皮肤上脱落。

附图说明

图1为制剂中的药物在24h内的累积体外透皮速率图。

第一步：药液制备

将药物溶解于溶剂中，溶解，获得药液。

第二步：透皮喷雾溶液制备

将骨架成膜材料、增粘剂、透皮促渗剂加入上述药液中，充分溶解后，加入pH调节剂，搅拌30分钟，混合分散，获得喷雾溶液；当所述药物为碱基形式时(如表中实施例6～7)不需要加入pH调节剂。

上述实施例中盐酸奥昔布宁及其碱基选自威海迪素制药有限公司；HPC选自赫克力士化工有限公司；Eudragit E100选自德固赛(中国)有限公司；PVA选自北京有机化工厂；S-630与月桂醇乳酸酯选自国际特品(中国)有限公司；甘油三醋酸酯选自宜兴市永加化工有限公司；氮酮选自福建寿宁美菲思生物化学品厂；乙醇、三乙醇胺及NaOH均选自国药集团化学试剂有限公司。

根据《经皮给药新剂型》(郑俊民主编，人民卫生出版社出版)中提供的方法，选取实施例1～8的样品，采用Franz扩散池进行体外透皮试验。实验用的皮肤为刚处死的裸鼠皮肤。皮肤经除去皮下脂肪层后，用生理盐水洗净，并用滤纸吸干表面水分，置于医用隔离膜中-30℃冷藏备用。

采用罗华菲等人发表的文献“周效避孕用复方依托孕烯透皮贴剂的家兔体内药动学和药效学评价”(中国医药工业杂志，2010，41(4)：261-265)中报道的Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度200rpm，透皮面积3.14cm²，接收池体积7.0ml。选用实施例1～8制剂向离体皮肤角质层表面定量喷雾(100μl)，待溶剂挥发成膜后，将上述皮肤角质层固定于接收池上，于考察时间点取出0.2ml接收液，并补充32℃恒温的空白接收液。吸取供试品溶液20μl，进行HPLC测定。色谱条件为：色谱柱：

柱，C18，5μ，250×4.6mm；柱温：40℃；流动相：甲醇-磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)(85∶15)；紫外检测波长为220nm。

测定实施例1～8的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率见表1；测定实施例1～8的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率见图1。

表1实施例1～8的制剂在离体裸鼠皮肤的渗透速率表

上述结果说明，本发明的透皮喷雾剂技术，利用可成膜的高分子材料作为药物的骨架基质，能载药并控制药物释放，而且定量喷雾后在皮肤上形成均匀的透明薄膜，与皮肤紧密接触，如同隐性贴片。药物通过骨架基质控制释放，通过透皮促渗剂提高透皮转运效果，以及药物通过皮肤控释吸收，能够维持药物在基质中长时间持续透皮的高活度和动力，因此具有稳定的血药浓度。本发明的透皮喷雾剂不仅具有的更好效能性，而且能减少服药频率，增加使用者的顺应性；同时透皮途径避免了药物口服经胃肠道及肝的首过效应，具有更高的生物利用度。

Claims (10)

1.含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

活性物质        1％～40％

溶剂            40％～95％

骨架成膜材料    0.5％～50％

增粘剂          0％～30％

透皮促渗剂      0％～30％

pH调节剂        0％～5％

上述组分的百分比之和为100％；

所述活性药物包括盐酸奥昔布宁或其酒石酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐，以及碱基形式。

2.根据权利要求1所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：

活性物质        2％～20％

溶剂            60％～90％

骨架成膜材料    0.5％～20％

增粘剂          0％～20％

透皮促渗剂      1％～16％

pH调节剂        0％～2％

上述组分的百分比之和为100％。

3.据权利要求1或所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述溶剂为体积浓度为0％～100％的乙醇水溶液。

4.据权利要求1或2所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述骨架成膜材料为纤维素类、丙烯酸树脂类或乙烯聚合物中的一种或几种。

5.据权利要求4所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述纤维素为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素(钠)或醋酸纤维素，所述丙烯酸树脂类为甲基丙烯酸酯共聚物；所述乙烯聚合物选自N-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物或聚乙烯醇。

6.据权利要求4所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述丙烯酸树脂类为Eudragit RL或E型甲基丙烯酸酯共聚物；所述乙烯聚合物为N-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以60∶40的重量比例合成的线性聚合物或重量浓度为5～10％的聚乙烯醇水溶液。

7.据权利要求4所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。

8.据权利要求1或2所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述透皮促渗剂选自醇类、萜烯类、月桂氮卓酮(氮酮)、脂肪酸或脂肪酸酯中的一种以上。

9.据权利要求1或2所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物，其特征在于，所述pH调节剂选自无机或有机的碱性pH调节剂。

10.据权利要求1～9任一项所述的含盐酸奥昔布宁的自粘性喷雾透皮组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将所述药物溶解于溶剂中，充分溶解，混合均匀，获得药液；

(2)将骨架成膜材料、增粘剂、透皮促渗剂加入上述药液中，充分溶解后，加入pH调节剂，搅拌，混合分散，获得喷雾溶液。