CN102304104A - 一类trpv1拮抗剂、其制备方法及其医疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物为TRPV1拮抗剂，有较好的镇痛作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗疼痛中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类TRPV1拮抗剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗疼痛中的应用。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。由于病理机制的复杂性，疼痛已成为未被满足的主要医学需求之一。目前用于临床的镇痛药物主要有两类：阿片类药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。
阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生镇痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于：连续反复应用，会产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，只是在极端情况下，临床上才有限的使用。
NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制***素(PG)的生物合成。非甾体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替***类镇痛药物使用，此外，该类药物的不良反应仍然令人生畏，主要是胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及***反应等。
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆为治疗疼痛找到了新的作用靶点。天然产物辣椒碱作为最早发现的TRPV1受体激动剂，具有极高的应用研究价值，但是应用辣椒碱会产生一些副作用，如局部使用辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应。相对于TRPV1激动剂，TRPV1拮抗剂能够抑制伤害性感受和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少不同炎症模型中的热痛觉增敏，而且能避免TRPV1激动剂的副作用。近年来，对TRPV1拮抗剂的研究逐渐受到重视。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型TRPV1拮抗剂。其拮抗TRPV1受体的作用，可用于制备新型镇痛药物。
本发明的目的还在于提供一种合成新型TRPV1拮抗剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有TRPV1拮抗剂的药物制剂。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物：
其中，X代表氧或者硫；
Y代表-NH(CH2)nNH-、
n＝1-4；
R代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基。
优选的化合物为：
N-(邻甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(I A01)；
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(I A02)；
N-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(I A03)；
N-(间甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A04)；
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A05)；
N-苯基-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A06)；
N-(2-乙基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A07)；
N-(4-叔丁基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A08)；
N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A09)；
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A10)；
N-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A11)；
N-(对甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A12)；
N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B01)；
N-(2-(3-邻甲苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B02)；
N-(2-(3-(3，5-二甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B03)；
N-(2-(3-间甲苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B04)；
N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B05)；
N-(2-(3-苯基脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B06)；
N-(2-(3-(4-叔丁基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B07)；
N-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B08)；
N-(2-(3-(2-硝基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B09)；
N-(2-(3-(2，6-二氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B10)；
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
通式I化合物制备方法，方法如下：
I A01-I A12化合物：以哌嗪为起始原料，与(Boc)2O反应得到单Boc保护的哌嗪(3)；布洛芬与氯化亚砜反应生成酰氯(6)，再与单Boc保护的哌嗪反应生成相应的酰胺(7)。化合物7用饱和氯化氢的EtoAc溶液进行脱保护生成相应的盐酸盐8，冷冻析晶。盐酸盐用三乙胺游离成相对应的胺9，再与取代苯异硫氰酸酯/取代苯基异氰酸酯反/三光气、苯胺反应得到目标化合物。
具体反应步骤为：
I B01-I B10化合物：以乙二胺为起始原料，与(Boc)2O反应得到单Boc保护的乙二胺(14)；布洛芬与氯化亚砜反应生成酰氯(6)，再与单Boc保护的乙二胺反应生成相应的酰胺(15)。化合物15用饱和氯化氢的EtoAc溶液进行脱保护生成相应的盐酸盐16，冷冻析晶。盐酸盐用三乙胺游离成相对应的胺17[64]，再与取代苯异硫氰酸酯/取代苯基异氰酸酯反/三光气、苯胺反应得到目标化合物。
具体反应步骤为：
本发明涉及的通式I化合物制备方法中，关键中间体苯基异硫氰酸酯(10)制备方法如下：取代芳胺在碱性条件下与二硫化碳缩合，再与氯甲酸甲酯反应，三乙胺条件下裂解生成苯基异硫氰酸酯。
具体反应步骤为：
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1.本发明部分化合物对TRPV1受体的拮抗活性筛选
将TRPV1受体表达在人胚肾细胞上，TRPV1激动后，非选择性阳离子通道开放，胞外钙离子迅速内流，胞浆钙离子浓度上升。使用fura-2钙离子荧光探针，加入温孵液中被细胞摄取。当胞浆钙离子和fura-2结合后，其最大激发波长从380nm移至340nm，发射波长保持在510nm。通过340nm/380nm双激发波长时扫描发射波长的强度的比值R340/R380，可以计算出胞浆钙离子的浓度。本实验分为三组：空白对照组、阳性对照组(辣椒碱)、受体化合物组。受体化合物的TRPV1拮抗活性筛选实验做法为：在辣椒碱作用于受体之前10min加入受试化合物，通过计算R340/R380的值来表征胞内钙离子相对浓度，以预测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而预测化合物对TRPV1受体的拮抗活性程度。
部分化合物在10μM浓度下对TRPV1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1部分化合物对TRPV1受体拮抗活性的筛选
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，化合物的R340/R380值与空白对照组相似，说明受试化合物能够抑制激动剂辣椒碱引起的激动活性，即受试化合物具有TRPV1受体的拮抗活性。
2.本发明部分化合物对醋酸所致小鼠疼痛的影响(小鼠醋酸扭体实验)
取10周龄昆明小鼠，体重18～22g g，雄性，按体重随机分为三组：空白对照组、阳性对照组(布洛芬)及和受试化合物组，每组10只。三组小鼠分别口服给0.5％CMC-Na(0.2ml/20g)、布洛芬(30mg/kg)和受试化合物(30mg/kg)，给药容积为0.2ml/20g。每天口服给药一次，连续5天。末次给药后0.5小时，各鼠均腹腔注射0.6％醋酸0.2ml/只。观察15分钟内各只鼠出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数，并计算各组的抑制百分率(％)。
表2部分化合物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(
n＝10)
注：t检验，*P＜0.05，**P＜0.01，与空白组比较。
表2中化合物代号对应的化学结构同实施例。
药理测试结果表明，化合物能够有效抑制腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应；镇痛活性类似或优于布洛芬。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
实施例1
哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(3)的制备
250ml圆底烧瓶中，哌嗪5.52g(64mmol)溶于二氯甲烷90ml中。(Boc)2O 7g(32mmol)溶于二氯甲烷30ml，冰浴条件下滴入反应瓶中，滴完室温反应22h。反应结束后，过滤，滤液减压蒸出二氯甲烷得白色油状物。油状物中加入水60ml，二氯甲烷(40ml×3)萃取，合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除无水硫酸钠，滤液减压蒸去溶剂后得无色油状物，冷却变为白色固体，即哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(3)5.73g.，产率：96.27％。
实施例2
4-[2-(4-异丁基苯基)丙酰胺基]哌嗪基甲酸叔丁酯(7)的制备
250ml的圆底烧瓶中，布洛芬6.35g(30.82mmol)溶于无水二氯甲烷中40ml。氯化亚砜60ml(过量)溶于二氯甲烷50ml，再加入DMF2滴，冰盐浴条件下滴入反应瓶中。滴完加热回流反应3h，减压蒸去多余的二氯亚砜，并用甲苯带两次，得黄色油状物即酰氯6，直接用于下步反应。
250ml的圆底烧瓶中，哌嗪基-1-甲酸叔丁酯(3)5.73g(30.82mmol)，三乙胺4.45ml(30.82mmol)溶于二氯甲烷60ml中。酰氯6溶于二氯甲烷70ml，冰浴条件下滴入反应瓶中。滴完继续冰浴条件下反应4h，后撤去冰浴升至室温反应22h。次日TLC反应完全，加入稀盐酸25ml搅拌半小时。两相分离，有机层用水(100ml×2)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除硫酸钠，减压蒸去溶剂后得桔黄色油状物，加入石油醚再蒸去，重复两次得白色固体。术次再加入石油醚100ml，放入冰箱中静置。过滤得白色固体，即4-[2-(4-异丁基苯基)丙酰胺基]哌嗪基甲酸叔丁酯(7)纯品4.3g，产率：37.31％。
实施例3
N-(邻甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(I A01)的制备
25ml圆底烧瓶中，化合物70.70g(1.87mmol)溶于CH2Cl2 7ml，冰浴条件下滴加饱和氯化氢的EtoAc溶液7ml，反应过程中不断有白色固体析出。反应1h后，TLC至原料反应结束，停止反应，减压蒸干溶剂，得到白色固体。再加入石油醚15ml×2，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为脱Boc产物8。无需处理，直接下一步反应。
50ml圆底烧瓶中，化合物8溶于CH2Cl2 20ml中，加入三乙胺0.54ml(3.74mmol)，搅拌30min后得游离产物化合物9。再加入邻甲基苯基异硫氰酸酯0.56g(3.74mmol)，加热至回流。从回流起开始计时，大约6小时完成反应。TLC反应至原料消失，制砂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得纯品0.45g，三步总产率为：56.84％，m.p.140-142℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.94-7.14(m，8H，Ar-H)，6.82(s，1H，NSNH)，3.69-3.78(m，4H，
)，3.40-3.43(m，4H，)，3.12-3.14(m，1H，CH3CHAr)，2.27-2.30(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.15(s，3H，CH 3 Ar)，1.72-1.83(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.39-1.42(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CH-Ar)，0.77-0.79(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：1636(vC＝O)，1525，1463(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：446.2(M+Na+).
实施例4
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(I A02)的制备
参照I A01的制备，用化合物7 0.70g(1.87mmol)，对氯苯基异硫氰酸酯0.63g(3.74mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.50g，三步总产率为：60.31％，m.p.124-125℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.70(s，1H，NSNH)，7.13-7.19(m，2H，Ar-H)，6.98-7.00(m，6H，Ar-H)，3.71-3.95(m，4H，
)，3.36-3.43(m，4H，
)，3.13-3.18(m，1H，CH3CHAr)，2.34-2.36(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.69-1.80(m，1H，(CH3)2CH-CH2)，1.30-1.32(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.79-0.81(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3261(vN-H)，1629(vC＝O)，1592，1524，1491，1463(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：444.2(M+H+).
实施例5
N-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺(I A03)的制备
参照I A01的制备，用化合物70.80g(2.14mmol)，3，5-二甲基苯基异硫氰酸酯0.70g(4.29mmol)，其余操作同I A01的制备，得纯品0.40g，三步总产率为：42.79％，m.p.120-122℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.19(s，1H，NSNH)，7.01(m，4H，Ar-H)，6.70(s，1H，Ar-H)，6.59(s，2H，Ar-H)，3.69-3.76(m，4H，
)，3.36-3.41(m，4H，
)，3.10-3.13(m，1H，CH3CHAr)，2.35-2.37(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.18(s，6H，CH 3 ArCH 3 )，1.72-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.40-1.42(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.76-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3448(vN-H)，1648(vC＝O)，1541，1465(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：460.3(M+Na+).
实施例6
N-(间甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A04)的制备
25ml圆底烧瓶中，化合物71.0g(2.67mmol)溶于CH2Cl2 10ml，冰浴条件下滴加饱和氯化氢的EtoAc溶液10ml，反应过程中不断有白色固体析出。反应1h后，TLC至原料反应结束，停止反应，减压蒸干溶剂，得到白色固体。再加入石油醚15ml×2，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为脱Boc产物8。无需处理，直接下一步反应。
50ml圆底烧瓶中，化合物8溶于CH2Cl2 20ml中，加入三乙胺0.77ml(5.34mmol)，搅拌30min后得游离产物化合物9。再加入间甲基苯基异氰酸酯0.53g(3.98mmol)，加热至回流。从回流起开始计时，大约6小时能够完成反应。TLC反应至原料消失，制砂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得纯品0.74g，三步总产率为：68.01％，m.p.129-131℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.96-7.19(m，7H，Ar-H)，6.71-6.79(d，1H，Ar-H)，6.14(s，1H，NONH)，3.75-3.86(m，2H，
)，3.36-3.45(m，5H，)，3.18-3.22(m，1H，
)，2.72(m，1H，CH3CHAr)，2.35-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.23(s，3H，CH 3 Ar)，1.74-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.36-1.39(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3310(vN-H)，1651(vC＝O)，1548，1492(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：430.3(M+Na+).
实施例7
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A05)的制备
参照I A04的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，对氯苯基异氰酸酯0.49g(3.2mmol)，其余操作同I A04的制备，得纯品1.0g，三步总产率为：87.41％，m.p.132-133℃。
1HNMR(CDC13，300MHz)：δ7.12-7.19(m，4H，Ar-H)，7.00-7.07(m，4H，Ar-H)，6.30(s，1H，NONH)，3.75-3.84(m，2H，
)，3.36-3.43(m，5H，)，3.18-3.21(m，1H，
)，2.72(m，1H，CH3CHAr)，2.36-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.74-1.79(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.36-1.38(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3319(vN-H)，1626(vC＝O)，1539，1493，1464(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：450.2(M+Na+).
实施例8
N-苯基-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A06)的制备
参照I A04的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，苯基异氰酸酯0.38g(3.2mmol)，其余操作同I A04的制备，得纯品0.80g，三步总产率为：76.19％，m.p.122-124℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.15-7.23(m，4H，Ar-H)，7.03-7.07(m，4H，Ar-H)，6.93-7.00(m，1H，Ar-H)，6.29(s，1H，NONH)，3.75-3.87(m，2H，
)，3.35-3.44(m，5H，
)，3.18-3.22(m，1H，)，2.73(m，1H，CH3CHAr)，2.36-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.74-1.79(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.36-1.38(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CH-Ar)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3326(vN-H)，1634(vC＝O)，1542，1434(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：416.2(M+Na+).
实施例9
N-(2-乙基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A07)的制备
25ml圆底烧瓶中，化合物7 1.0g(2.67mmol)溶于CH2Cl2 10ml，冰浴条件下滴加饱和氯化氢的EtoAc溶液10ml，反应过程中不断有白色固体析出。反应1h后，TLC至原料反应结束，停止反应，减压蒸干溶剂，得到白色固体。再加入石油醚15ml×2，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为脱Boc产物8。无需处理，直接下一步反应。
50ml圆底烧瓶中，化合物8溶于CH2Cl2 20ml中，加入三乙胺0.77ml(5.34mmol)，搅拌30min后得游离产物化合物9。
三光气0.28g(0.94mmol)溶于CH2Cl2 10ml中，冷却＜-10℃。邻乙基苯胺0.32g(2.67mmol)和三乙胺0.3ml溶于CH2Cl2 15ml，30min内滴加入反应瓶中，反应半小时后TLC至原料反应完。化合物9和三乙胺的溶液(上述反应液)10min内滴加入反应瓶中，过夜反应。次日TLC至原料消失，制砂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得纯品0.64g，三步总产率为：56.86％，m.p.158-159℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.39-7.42(d，1H，Ar-H)，6.97-7.18(m，7H，Ar-H)，6.08(s，1H，NONH)，3.72-3.79(m，2H，
)，3.34-3.42(m，5H，
)，3.17-3.20(m，1H，
)，2.71-2.74(m，1H，CH3CHAr)，2.42-2.50(dd，2H，CH3CH 2 Ar)，2.36-2.38(d，J＝7Hz ，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.72-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，
1.36-1.38(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，1.09-1.14(t，3H，CH 3 CH2Ar)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3245(vN-H)，1626(vC＝O)，1521，1490，1458(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：444.3(M+Na+).
实施例10
N-(4-叔丁基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A08)的制备
参照I A07的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，三光气0.28g(0.94mmol)和对叔丁基苯胺0.40g(2.67mmol)，其余操作同I A07的制备，得纯品0.94g，三步总产率为：78.33％，m.p.129-131℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.00-7.23(m，8H，Ar-H)，6.14(s，1H，NONH)，3.77-3.78(m，2H，
)，3.36-3.45(m，5H，)，3.20-3.30(m，1H，
)，2.70-2.80(m，1H，CH3CHAr)，2.36-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.70-1.85(m，1H，(CH3)2-CHCH2)，1.37-1.39(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，1.21(s，9H，(CH 3 ) 3 C-Ar)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3319(vN-H)，1630(vC＝O)，1524，1460(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：472.3(M+Na+).
实施例11
N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A09)的制备
参照I A07的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，三光气0.28g(0.94mmol)和对氟苯胺0.30g(2.67mmol)，其余操作同I A07的制备，得纯品0.63g，三步总产率为：57.38％，m.p.119-120℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.14-7.19(m，2H，Ar-H)，7.00-7.07(m，4H，Ar-H)，6.86-6.92(m，2H，Ar-H)，6.18(s，1H，NONH)，3.73-3.89(m，2H，
)，3.37-3.45(m，5H，
)，3.18-3.22(m，1H，
)，2.70-2.72(m，1H，CH3CHAr)，2.36-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.72-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.37-1.39(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3321(vN-H)，1618(vC＝O)，1547，1459(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：434.2(M+Na+).
实施例12
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A10)的制备
参照I A07的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，三光气0.28g(0.94mmol)和邻甲氧基苯胺0.33g(2.67mmol)，其余操作同I A07的制备，得纯品0.76g，三步总产率为：67.26％，m.p.100-102℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.97-8.05(d，1H，Ar-H)，7.01-7.08(m，4H，Ar-H)，6.92(m，1H，Ar-H)，6.85-6.89(m，2H，Ar-H)，6.78(s，1H，NONH)，3.76-3.85(m，2H，
)，3.78(s，3H，CH 3 OAr)，3.37-3.47(m，5H，
)，3.22-3.25(m，1H，
)，2.77(m，1H，CH3CHAr)，2.36-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.74-1.79(m，1H，(CH3)2CH-CH2)，1.37-1.39(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3227(vN-H)，1632(vC＝O)，1528，1497，1454(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：446.3(M+Na+).
实施例13
N-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A11)的制备
参照I A07的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，三光气0.28g(0.94mmol)和对硝基苯胺0.37g(2.67mmol)，其余操作同I A07的制备，得纯品0.58g，三步总产率为：49.53％，m.p.91-93℃。
1HNMR(CDC13，300MHz)：δ9.19(s，1H，NONH)，8.11-8.15(d，2H，Ar-H)，7.66-7.69(d，2H，Ar-H)，7.09-7.19(dd，4H，Ar-H)，4.05-4.15(m，1H，
)，3.35-3.51(m，7H，
)，2.80-2.95(m，1H，CH3CHAr)，2.39-2.41(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.70-1.85(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.27-1.29(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.82-0.84(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：1621(vC＝O)，1552，1504，1465(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：461.2(M+Na+).
实施例14
N-(对甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺(I A12)的制备
参照I A07的制备，用化合物7 1.0g(2.67mmol)，三光气0.28g(0.94mmol)和对甲基苯胺0.29g(2.67mmol)，其余操作同I A07的制备，得纯品0.54g，三步总产率为：49.63％，m.p.158-159℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ6.97-7.10(m，8H，Ar-H)，6.27(s，1H，NONH)，3.72-3.85(m，2H，
)，3，38-3.42(m，5H，
)，3.16-3.19(m，1H，
)，2.69-2.72(m，1H，CH3CHAr)，2.35-2.37(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.20(s，3H，CH 3 Ar)，1.74-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.36-1.38(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3316(vN-H)，1624(vC＝O)，1540，1464(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：430.3(M+Na+).
实施例15
2-氨乙基氨基甲酸叔丁酯(14)的制备
500ml的圆底烧瓶中，乙二胺5.6ml(83.4mmol)溶于二氯甲烷50ml。
(Boc)2O 3.05g(14mmol)溶于二氯甲烷200ml，冰浴条件下6h内滴入反应瓶中，滴完室温反应24h。反应结束后，减压蒸出二氯甲烷得油状物。加入饱和Na2CO3溶液150ml，二氯甲烷(150ml×2)萃取，合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后得无色油状物即2-氨乙基氨基甲酸叔丁酯(14)2g。产率：89.57％。
实施例16
2-[2-(4-异丁基苯基)丙酰胺基]乙基氨基甲酸叔丁酯(15)的制备
250ml的圆底烧瓶中，布洛芬3.95g(19.17mmol)溶于无水二氯甲烷30ml中。氯化亚砜40ml溶于二氯甲烷40ml，再加入DMF 2滴，冰盐浴条件下滴入反应瓶中。滴完加热回流反应3h，减压蒸去多余的二氯亚砜，并用甲苯带两次，得黄色油状物即酰氯6，直接用于下步反应。
250ml的圆底烧瓶中，2-氨乙基氨基甲酸叔丁酯(14)3.07g(19.18mmol)，三乙胺2.76ml(19.12mmol)溶于二氯甲烷30ml中。酰氯6溶于二氯甲烷70ml，冰浴条件下滴入反应瓶中。滴完继续冰浴条件下反应4h，后撤去冰浴升至室温反应过夜。次日TLC反应完全，加入稀盐酸20ml搅拌半小时。两相分离，有机层用水(100ml×2)洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除硫酸钠，减压蒸去溶剂后得橙黄色油状物，加入石油醚再蒸去，重复两次得白色固体。末次再加入石油醚100ml，放入冰箱中静置。过滤得白色固体，即2-[2-(4-异丁基苯基)丙酰胺基]乙氨基甲酸叔丁酯(15)纯品4.92g。产率：73.65％。
实施例17
N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B01)的制备
25ml圆底烧瓶中，化合物15 0.90g(2.58mmol)溶于乙酸乙酯9ml，冰浴条件下滴加饱和氯化氢的EtoAc溶液9ml，反应过程中不断有白色固体析出。反应1h后，TLC至原料反应结束，停止反应，减压蒸干溶剂，得到白色固体。再加入石油醚15ml×2，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为脱Boc产物16。无需处理，直接下一步反应。
50ml圆底烧瓶中，化合物16溶于CH2Cl2 20ml中，加入三乙胺0.75ml(5.17mmol)，搅拌30min后得游离产物化合物17。再加入对氯苯异硫氰酸酯0.88g(5.17mmol)，加热至回流。从回流起开始计时，大约6小时完成反应。TLC反应至原料消失，制砂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得纯品1.0g，三步总产率为：92.76％，m.p.124-126℃。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.69(s，1H，CONH)，8.08(s，1H，NHSNH)，7.79(s，1H，NHSNH)，7.31-7.41(dd，4H，Ar-H)，7.18-7.21(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.03-7.06(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，3.16-3.54(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，3.25(m，1H，CH3CHAr)，2.36-2.38(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.72-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.29-1.31(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.82-0.84(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3307(vN-H)，1641(vC＝O)，1598，1551，1490，1444(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：418.1(M+H+).
实施例18
N-(2-(3-邻甲苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B02)的制备
参照I B01的制备，用化合物15 0.70g(2.01mmol)，邻甲基苯基异硫氰酸酯0.60g(4.02mmol)，其余操作同I B01的制备，得到纯品灰白色固体0.72g，三步总产率为：90.22％，m.p.108-109℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.55(s，1H，CONH)，7.19-7.23(m，3H，Ar-H)，7.00-7.16(m，5H，Ar-H)，6.28(s，1H，NHSNH)，6.16(s，1H，NHSNH)，3.62-3.63(m，2H，NHCH2-CH 2 NH)，3.36-3.43(m，1H，CH3CHAr)，3.23-3.26(m，2H，NHCH 2 CH2NH)，2.35-2.37(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.15(s，3H，CH 3 Ar)，1.74-1.80(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.34-1.36(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.78-0.83(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3301(vN-H)，1638(vC＝O)，1536，1462(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：398.3(M+H+).
实施例19
N-(2-(3-(3，5-二甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B03)的制备
参照I B01的制备，用化合物15 0.80g(2.30mmol)，3，5-二甲基苯基异硫氰酸酯0.75g(4.60mmol)，其余操作同I B01的制备，得纯品淡黄白色固体0.74g，三步总产率为：75.51％，m.p.102℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.85(s，1H，CONH)，6.85-7.19(m，4H，Ar-H)，6.69(s，1H，Ar-H)，6.58(s，2H，Ar-H)，6.56(s，1H，NHSNH)，6.22(s，1H，NHSNH)，3.62-3.67(m，2H，NHCH2 CH 2 NH)，3.36-3.46(m，1H，CH3CHAr)，3.25-3.29(m，2H，NHCH 2 CH2NH)，2.33-2.36(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.24(s，6H，CH 3 ArCH 3 )，1.68-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.35-1.38(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3280(vN-H)，1651(vC＝O)，1610，1537，1463(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：412.3(M+H+).
实施例20
N-(2-(3-间甲苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B04)的制备
25ml圆底烧瓶中，化合物15 1.0g(2.87mmol)溶于乙酸乙酯10ml中，冰浴条件下滴加饱和氯化氢的EtoAc溶液10ml，反应过程中不断有白色固体析出。反应1h后，TLC至原料反应结束，停止反应，减压蒸干溶剂，得到白色固体。再加入石油醚15ml×2，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为脱Boc产物16。无需处理，直接下一步反应。
50ml圆底烧瓶中，化合物16溶于CH2Cl2 20ml中，加入三乙胺0.83ml(5.74mmol)，搅拌30min后得游离产物化合物17。再加入间甲基苯基异氰酸酯0.46g(3.46mmol)，加热至回流。从回流起开始计时，大约6小时完成反应。TLC反应至原料消失，制砂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得纯品0.84g，三步总产率为：77.06％，m.p.134-135℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.25(s，1H，CONH)，7.09-7.11(m，4H，Ar-H)，7.06(m，1H，Ar-H)，6.82-6.85(m，2H，Ar-H)，6.79(m，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，NHONH)，5.34(s，1H，NHONH)，3.42-3.49(m，1H，CH3CHAr)，2.90-3.13(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.27-2.29(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，2.18(s，3H，CH 3 -Ar)，1.64-1.72(m，1H，(CH3)2CH-CH2)，1.39-1.41(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.77-0.79(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3297(vN-H)，1636(vC＝O)，1578，1490，1448(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：404.2(M+Na+).
实施例21
N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B05)的制备
参照I B04的制备，用化合物15 1.0g(2.87mmol)，对氯苯基异氰酸酯0.53g(3.46mmol)，其余操作同I B04的制备，得到纯品0.54g，三步总产率为：46.75％，m.p.171-172℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.46(s，1H，CONH)，7.26-7.29(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.15-7.19(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.04-7.07(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，6.81-6.84(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，6.46(s，1H，NHONH)，5.28(s，1H，NHONH)，3.42-3.49(m，1H，CH3CHAr)，2.87-3.14(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.27-2.29(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.61-1.72(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.39-1.42(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.77-0.79(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3300(vN-H)，1635(vC＝O)，1491，1447(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：424.2(M+Na+).
实施例22
N-(2-(3-苯基脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B06)的制备
参照I B04的制备，用化合物15 1.0g(2.87mmol)，苯基异氰酸酯0.41g(3.47mmol)，其余操作同I B04的制备，得到纯品0.50g，三步总产率为：47.44％，m.p.141-142℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.30(s，1H，CONH)，7.19-7.28(m，4H，Ar-H)，7.06-7.09(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，6.95-7.00(m，1H，Ar-H)，6.83-6.86(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，6.48(s，1H，NHONH)，5.28(s，1H，NHONH)，3.42-3.49(m，1H，CH3CHAr)，2.94-3.17(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.27-2.30(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.72-1.83(m，1H，(CH3)2CH-CH2)，1.39-1.42(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.77-0.79(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3313(vN-H)，1642(vC＝O)，1584，1448(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：390.2(M+Na+)
实施例23
N-(2-(3-(4-叔丁基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B07)的制备
25ml圆底烧瓶中，化合物15 1.0g(2.87mmol)，溶于乙酸乙酯10ml，冰浴条件下滴加饱和氯化氢的EtoAc溶液10ml，反应过程中不断有白色固体析出。反应1h后，TLC至原料反应结束，停止反应，减压蒸干溶剂，得到白色固体。再加入石油醚15ml×2，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为脱Boc产物16。无需处理，直接下一步反应。
50ml圆底烧瓶中，化合物16溶于CH2Cl2 20ml中，加入三乙胺0.83ml(5.75mmol)，搅拌30min后得游离产物化合物17。
三光气0.3g(1.01mmol)溶于CH2Cl2 10ml中，冷却＜-10℃。叔丁基苯胺0.47g(2.87mmol)和三乙胺0.3ml溶于CH2Cl2 15ml，30min内滴加入反应瓶中，反应半小时后TLC至原料反应完。化合物17和三乙胺的溶液(上述反应液)10min内滴加入反应瓶中，过夜反应。次日TLC至原料消失，制砂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得纯品0.9g，三步总产率为：74.04％，m.p.174-175℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.23-7.26(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.06-7.19(m，4H，Ar-H)，6.83-6.86(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，6.52(s，1H，NHONH)，5.28(s，1H，NHONH)，3.44-3.46(m，1H，CH3CHAr)，3.00-3.10(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.27-2.30(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.67-1.71(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.39-1.41(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，1.23(s，9H，(CH 3 ) 3 CAr)，0.77-0.79(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3299(vN-H)，1639(vC＝O)，1550，1459(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：446.3(M+Na+).
实施例24
N-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B08)的制备
参照I B07的制备，用化合物15 1.0g(2.87mmol)，三光气0.3g(1.01mmol)和对氟苯胺0.32g(2.87mmol)，其余操作同I B07的制备，得纯品0.44g，三步总产率为：39.78％，m.p.167-168℃
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.57(s，1H，CONH)，7.95(s，1H，NHONH)，7.36-7.41(m，2H，Ar-H)，7.17-20(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.01-7.07(m，4H，Ar-H)，6.11(s，1H，NHONH)，3.49-3.56(m，1H，CH3CHAr)，3.12(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.35-2.37(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.73-1.78(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.29-1.31(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.82-0.84(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3310(vN-H)，1644(vC＝O)，1583，1508(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：408.2(M+Na+).
实施例25
N-(2-(3-(2-硝基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B09)的制备
参照I B07的制备，用化合物15 1.0g(2.87mmol)，三光气0.3g(1.01mmol)和邻硝基苯胺0.40g(2.87mmol)，其余操作同I B07的制备，得纯品0.25g，三步总产率为：21.13％，m.p.141-143℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ9.61(s，1H，CONH)，8.48-8.51(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，8.09-8.12(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.49-7.54(m，1H，Ar-H)，6.94-7.11(m，5H，Ar-H)，5.95(s，2H，NHONH)，3.46-3.51(m，1H，CH3CHAr)，3.29(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.29-2.31(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.68-1.73(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.41-1.43(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.77-0.79(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3305(vN-H)，1645(vC＝O)，1612，1580，1537，1499(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：435.2(M+Na+).
实施例26
N-(2-(3-(2，6-二氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺(I B10)的制备
参照I B07的制备，用化合物15 1.0g(2.87mmol)，三光气0.3g(1.01mmol)和2，6-二氯苯胺0.46g(2.87mmol)，其余操作同I B07的制备，得纯品0.42g，三步总产率为：33.60％，m.p.163-164℃。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.24-7.27(d，J＝9Hz，2H，Ar-H)，7.05-7.09(m，3H，Ar-H)，6.96-7.02(m，2H，Ar-H)，6.64(s，1H，CONH)，6.40(s，1H，NHONH)，5.77(s，1H，NHO-NH)，3.41-3.48(m，1H，CH3CHAr)，3.16-3.28(m，4H，NHCH 2 CH 2 NH)，2.32-2.34(d，J＝7Hz，2H，(CH3)2CHCH 2 )，1.70-1.81(m，1H，(CH3)2CHCH2)，1.37-1.39(d，J＝7Hz，3H，CH 3 CHAr)，0.80-0.82(d，6H，(CH 3 ) 2 CHCH2)；
IR(KBr，cm-1)：3286(vN-H)，1639(vC＝O)，1585，1562，1513，1453(aromatic)；
MS(ESI，m/z)：458.2(M+Na+).
实施例27
含活性剂I B08的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。
Claims (6)
1.通式(I)的化合物及其可药用盐：
其中X代表氧或者硫；
Y代表-NH(CH2)nNH-、
n＝1-4；
R代表H、卤素、C1～C10烃基、卤素取代的C1～C10烃基、硝基、氨基、羟基或C1～C10烷氧基。
2.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物或其药用盐：
N-(邻甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺；
N-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺；
N-(间甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-苯基-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-叔丁基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-硝基苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(对甲苯基)-4-(2-(4-异丁基苯基)丙酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-(3-(4-氯苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-邻甲苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-(3，5-二甲基苯基)硫脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-间甲苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-(4-氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-苯基脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-(4-叔丁基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-(4-氟苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-(2-硝基苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
N-(2-(3-(2，6-二氯苯基)脲基)乙基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺。
3.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：
I A01-I A12化合物：
4.权利要求1或2的化合物的制备方法，由以下方法制备得到：
I B01-I B10化合物：
其中的取代基R如权利要求1中的定义。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其可药用盐或药学上可接受的载体。
6.通式(I)化合物用于制备镇痛药物的用途。
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