CN102293761B - 含止吐剂成份的透皮吸收贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，用于预防和治疗抗肿瘤化疗药物引起的恶心、呕吐以及术后的恶心和呕吐，能够在5-7天内有效地经皮肤供给止吐药物，使用方便，安全，有效。该透皮吸收贴剂压敏胶贮库层包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂；其中的粘性聚合物为亲脂性的粘性聚合物和亲水性的粘性聚合物组成的混合物；其中的压敏胶贮库层可单层涂布，也可分上、下两层涂布。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种能够多天内有效地供给止吐剂成份的透皮吸收贴剂，用于预防和治疗抗肿瘤药物化疗引起的恶心和呕吐以及术后的恶心和呕吐。
背景技术
化疗是目前恶性肿瘤治疗的主要手段之一，然而其导致的恶心、呕吐等胃肠道反应是恶性肿瘤患者最为恐惧的不良反应之一，是最致接受化疗的癌症患者虚弱和使人沮丧的症状，如不能有效控制，该症状往往还会产生一系列的相关并发症，如导致严重的脱水乃至营养不良，有些患者不得不因此中止化疗。
目前控制恶心、呕吐症状最为有效的方法是使用止吐药物，1987年由葛兰素史克公司开发的高选择性5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂的问世揭开了止吐治疗崭新的一页，一批5-HT3受体拮抗剂的衍生物相继应用于临床，如恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼等。其止吐机理在于：细胞毒性化疗药物可引起消化道粘膜尤其是回肠粘膜损伤，后者导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，并作用于迷走神经的5-HT3受体或通过兴奋化学感受器传递递质，从而作用呕吐中枢引起呕吐反应，5-HT3受体拮抗剂主要通过高选择竞争性地阻断消化道粘膜释放的5-羟色胺与5-HT3受体结合，从而具有抑制恶心呕吐的作用。因其治疗化疗导致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，目前被作为恶心呕吐治疗首选药物。
目前5-HT3受体拮抗剂的给药途径主要是通过静脉注射给药局限于在医院内实施，且使患者感觉明显不适。口服给药存在起效慢、给药频繁、血药浓度峰谷现象明显，患有严重恶心、呕吐的患者和头颈癌的患者无法通过口服给药，且口服给药血药浓度的波动性还可以导致因偏离治疗窗而达不到很好的止吐效果。此外，化疗引起的恶心、呕吐可分为急性恶心呕吐、迟发性恶心呕吐。急性恶心呕吐发生于给予化疗药物后24小时以内，程度常常最为严重。迟发恶心呕吐发生在给予化疗药物24小时以后，尽管其严重程度多较急性恶心呕吐减轻，但往往持续时间较长(4-7天)，对患者营养状况及生活质量造成恶劣影响。而止吐剂口服或静脉给药均有诸多不便，时常达不到预期治疗和预防效果。因此，仍需研究更为有效、安全、使用方便、患者顺应性好的止吐剂制剂。
药物经皮给药具有药效维持时间长、血药浓度平稳、非侵入性、使用方便、既可长时间连续使用，还可根据需要随时中断给药等优点，非常适合5-HT3受体拮抗剂对于化疗所致恶心、呕吐的治疗。
但目前5-HT3受体拮抗剂经皮给药的困难在于：药物难以透过有效量达治疗效果，要达到治疗药物浓度通常需使用超过100cm2以上的贴剂面积，患者难以接受。另外这类药物化学结构中含碱性基团，易于与多数含羧基基团的聚丙烯酸粘合剂相互结合，影响药物的经皮渗透与药物的稳定性。目前仅格拉司琼透皮吸收贴剂在美国上市，其它有关5-HT3受体拮抗剂经皮给药的大部分专利公开文献均简单地选择透皮递药作为5-HT3受体拮抗剂可能的给药途径，没有证实所述装置的治疗能力及解决与这些化合物透皮递药相关的问题。
我们提供一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，能够多天内有效地供给雷莫司琼或其盐类，或与雷莫司琼发挥协同作用的***。目前，国内外未见雷莫司琼或其盐类成功实施经皮给药的报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，本发明适合于雷莫司琼或其盐类、或与雷莫司琼发挥协同作用的***等止吐剂成份的透皮给药，并减小获得止吐药物有效血药浓度所需的贴剂使用面积。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其结构包含背衬层、压敏胶贮库层及防粘层。所述压敏胶贮库层单层涂布，所述压敏胶贮库层包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂；所述止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂、pH调节剂占压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.2-4％、10-45％、40-75％、0.5-15％和0.2-20％。所述止吐剂成份可以是雷莫司琼或雷莫司琼与酸制成的医学上能接受的盐，含量为0.1-1.0mg/cm2。所述粘性聚合物由亲脂性的粘性聚合物和亲水性的粘性聚合物按1-3.5∶1的重量配比混合而成；所述亲脂性的粘性聚合物可以是亲脂性的聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯或硅橡胶；所述亲水性的粘性聚合物可以是亲水性的聚丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、环糊精/其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意二种的混合。
一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其结构包含背衬层、压敏胶贮库层及防粘层。所述压敏胶贮库层分上、下层涂布，所述上、下层涂布的压敏胶贮库层均包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂；所述止吐剂成份可以是雷莫司琼或雷莫司琼与酸制成的医学上能接受的盐。所述上层涂布的压敏胶贮库层中，所述止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂占上层压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.2-3.5％、10-45％、45-70％、1.0-10％和0.2-15％，所述止吐药物含量为0.05-0.5mg/cm2；所述下层涂布的压敏胶贮库层中，所述止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂、pH调节剂占下层压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.3-5.0％、15-40％、40-75％、0.5-15％和0.5-20％，所述止吐药物含量为0.05-0.5mg/cm2；所述上层涂布的压敏胶贮库层和下层涂布的压敏胶贮库层的重量比为0.8-2.5∶1；所述粘性聚合物均由亲脂性的粘性聚合物和亲水性的粘性聚合物混合而成；其中，上层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为3-20∶1，下层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为0.2-2.5∶1。所述亲脂性的粘性聚合物可以是亲脂性的聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯或硅橡胶；所述亲水性的粘性聚合物可以是亲水性的聚丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、环糊精/其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意二种的混合。
进一步地，所述成盐的酸可以是有机酸或无机酸。
进一步地，所述止吐剂成份还可以包含与雷莫司琼具有协同作用的肾上腺皮质激素***。单层涂布时，肾上腺皮质激素***的含量为0.2-1.5mg/cm2。上、下层涂布时，上、下层肾上腺皮质激素***的含量均为0.1-0.75mg/cm2。
进一步地，所述的促进剂是含月桂氮卓酮的混合促透剂，混合促透剂中除(1)月桂氮卓酮外，还包括：(2)饱和或不饱和脂肪酸酯类促进剂中的一种，可以是油酸乙酯、月桂酸甲酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、丙烯一月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯、癸酸甲酯、十四烷酸异丙酯、油烯基油酸酯，优选油酸乙酯和月桂酸甘油酯；(3)其它类促进剂中的一种或二种，可以是醇类如1，2-丙二醇、丙三醇、十六醇、月桂醇、油醇，酰胺类如棕榈酸酰胺、二甲基甲酰胺、月桂酰胺、二乙醇酰胺、尿素和二甲基乙酰胺，非离子型表面活性剂如吐温-80和司盘-20等，其它类促进剂中优选醇类和酰胺类。上述三类促进剂组分重量比例为8-28∶10-35∶45-75。
进一步地，所述亲脂性的粘性聚合物是聚丙烯酸酯压敏胶。
进一步地，所述亲水性的粘性聚合物由卡波姆、环糊精/其衍生物和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种与聚丙烯酸酯压敏胶混合组成。
进一步地，所述的环糊精/其衍生物可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精，首选羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和磺酸基-β-环糊精。
进一步地，所述的pH调节剂，可以是氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、二乙醇酰胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼砂-碳酸钠缓冲液中的一种或由上述pH调节剂中的二种或多种组成的pH缓冲***。
进一步地，所述药物稳定剂是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种或几种的混合。
本发明的有益效果是：本发明利用经皮给药制剂技术提供一种能够在多天内有效地供给雷莫司琼或其盐、或与雷莫司琼发挥协同止吐作用的***的透皮吸收贴剂，并使所研制的贴片面积小，质量稳定，使用方便、安全、有效。本发明的贴剂适合于治疗任何形式的与5-HT3受体活化相关的恶心和呕吐，包括肿瘤化疗引起的恶心呕吐和手术后的恶心呕吐。
附图说明
图1为本发明贴剂结构示意图；
图2为实施例1处方贴片与对照贴片(未进行pH调节处方)经人离体皮肤渗透速率-时间曲线图(◆实施例1贴片，■对照贴片)；
图3为实施例2贴片与对照贴片经犬背部皮肤累积渗透量-时间曲线图(◆实施例1贴片)。
具体实施方式
雷莫司琼是新一代高选择性5-HT3受体拮抗剂，可拮抗中枢及外周迷走神经的5-HT3受体，从而有效地控制和治疗恶心、呕吐。临床上用于预防和治疗化疗引起的恶心呕吐，以及用于减少手术后24小时内恶心呕吐的发生率。雷莫司琼在中国主要以静脉注射方式给药，限于医院内实施，且这种给药方式对于迟发性恶心呕吐不利。制成经皮给药制剂，它不仅克服注射给药的不便，而且一次给药可以在5-7天维持药效，对于迟发型呕吐特别有利，还可以根据需要随时撤药。
通过对5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼或其盐经皮给药贴剂的制剂学研究获得优化组合配方，能使药物在12-24小时内透过皮肤达有效治疗量，并维持稳定释药5-7天。制剂学研究表明，采用亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物组合的混合粘性聚合物，解决了使用单一亲脂性粘性聚合物难以使药物经皮渗透达有效渗透量的难题，亲脂性粘性聚合物加入合适比例的亲水性粘性聚合物后，雷莫司琼或其盐的皮肤渗透速率成倍地增加。这可能与亲水性聚合物嵌入亲脂性聚合物后使贮药骨架变得疏松，利于药物从骨架中的释放。此外，亲水性聚合物使贴剂载药量提高，环糊精和聚乙烯吡咯烷酮等还对药物有稳定保护作用。另外，本发明除采用单层涂布的方式，还可采用上、下层涂布的方式，特别是当上层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为3-20∶1，下层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为0.2-2.5∶1时，药物的皮肤渗透速率较单层涂布显著性地提高。
本发明透皮吸收贴剂采用包含月桂氮卓酮的混合促进剂，尤其是月桂氮卓酮、脂肪酸酯类促进剂以及1，2-丙二醇等醇类的优化组合，当三类促进剂组分重量比例为8-28∶10-35∶45-75时，对雷莫司琼有特别好的协同促透效果。
另外，组合配方中特别包含pH调节剂，提供一个pH 6.0-6.5的环境，对于弱碱性药物雷莫司琼具特别快速的促皮肤渗透作用，还可使一些具负性基团的粘性聚合物也不足以影响药物的皮肤渗透速率。
对于一些盐类药物，脂溶性粘性聚合物较难携带足量药物，盐类药物本身亦较难透过皮肤。本发明使用pH调节剂，不仅增加了脂溶性粘性聚合物对药物的载药量，而且促进了作为有机碱药物雷莫司琼及其盐的皮肤吸收。其原因可能是通过pH调节，使贴片***维持在pH 6.0-6.5的环境，阻止含碱基药物与含酸性基团压敏胶可能存在的缓慢相互作用，并可能对有机碱盐有一个不断的分子化转移过程。我们根据本发明制备雷莫司琼及其盐的高载药量(高达1.2mg/cm2)的贴剂，结果放置12个月未观察到贴剂中出现结晶，且放置期间药物含量及药物的皮肤渗透速率也未随时间出现下降。
本发明的止吐剂成份除雷莫司琼或其盐外，还可以包含与雷莫司琼具有协同作用的肾上腺皮质激素***。临床表明，在化疗前I天给予***，患者化疗期间消化道反应明显减少，同时也未见增加明显的副作用。本发明采用经皮控释技术，使雷莫司琼和***一起透过皮肤吸收，于化疗前12-24小时给药，取得了意想不到的止吐效果，自愿使用者表述他们在使用本发明的贴剂时，在化疗期间恶心呕吐的症状基本消失。
如图1所示，本发明所提供的透皮贴剂是由背衬层，压敏胶贮库层及防粘层构成，压敏胶贮库层可单层涂布，也可分上、下层涂布，压敏胶贮库层均包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂。
单层涂布时，压敏胶贮库层的止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂、pH调节剂占压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.2-4％、10-45％、40-75％、0.5-15％和0.2-20％。
上、下层涂布时，上、下层压敏胶贮库层均包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂；上层涂布的压敏胶贮库层中，止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂占上层压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.2-3.5％、10-45％、45-70％、1.0-10％和0.2-15％；下层涂布的压敏胶贮库层中，止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂、pH调节剂占下层压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.3-5.0％、15-40％、40-75％、0.5-15％和0.5-20％；上层涂布的压敏胶贮库层和下层涂布的压敏胶贮库层的重量比为0.8-2.5∶1。
止吐剂成份可以是雷莫司琼或雷莫司琼与酸制成的医学上能接受的盐。成盐的酸可以是有机酸或无机酸，例如盐酸、硫酸、马来酸等。单层涂布时，止吐药物含量为0.1-1.0mg/cm2，上、下层涂布时，上、下层止吐药物含量均为0.05-0.5mg/cm2。止吐药物还可以包含与雷莫司琼具有协同作用的肾上腺皮质激素***，单层涂布时，肾上腺皮质激素***的含量为0.2-1.5mg/cm2。上、下层涂布时，上、下层肾上腺皮质激素***的含量均为0.1-0.75mg/cm2。
压敏胶贮库层中的促进剂，其作用是提高和调节药物的皮肤渗透性。本发明采用的是含月桂氮卓酮的混合促进剂，混合促透剂中除(1)月桂氮卓酮外，还包括：(2)饱和或不饱和脂肪酸酯类促进剂中的一种，本发明中月桂氮卓酮和脂肪酸酯类促进剂合用对于雷莫司琼有协同促透作用，相比单用月桂氮卓酮，合用脂肪酸酯药物的皮肤渗透速率提高了30-80％不等，脂肪酸酯类促进剂可以是油酸乙酯、月桂酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、丙烯一月桂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酸酯、癸酸甲酯、十四烷酸异丙酯、油烯基油酸酯，优选油酸乙酯和月桂酸甘油酯；(3)其它类促进剂中的一种或二种，可以是醇类如1，2-丙二醇、丙三醇、十六醇、月桂醇、油醇，酰胺类如棕榈酸酰胺、二甲基甲酰胺、月桂酰胺、二乙醇酰胺、尿素和二甲基乙酰胺，非离子型表面活性剂如吐温-80和司盘-20等，其它类促进剂优选醇类和酰胺类。上述三类促进剂组分重量比例为8-28∶10-35∶45-75，无论单层涂布还是上、下层涂布，混合促进剂含量均匀，均占压敏胶贮库层总重量的10-45％(W/W)，优先量为20-40％(w/w)。
粘性聚合物选择亲脂性和亲水性粘性聚合物的混合物，要求粘性聚合物对药物化学惰性具有药物贮库与粘附二个功能。根据其对药物皮肤渗透性和对贴剂成型的满足，单层涂布时，亲脂性的粘性聚合物和亲水性的粘性聚合物的重量比为1-3.5∶1。上、下层涂布时，上层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为3-20∶1，下层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为0.2-2.5∶1。单层涂布时，粘性聚合物含量占压敏胶贮库层总重量的40-75％(W/W)，上、下层涂布时，上层粘性聚合物含量占上层压敏胶贮库层总重量的45-70％(W/W)，下层粘性聚合物含量占下层压敏胶贮库层总重量的40-75％(W/W)。药物溶解于促透剂以液体微库形式形式均匀分散于聚合物中，通过改变聚合物中药物含量，液体微库密度，促透剂的含量及比例，可调节贴片的药物释放速率以及透皮速率。
亲脂性的粘性聚合物，可以选择亲脂性的聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯或硅橡胶，优选聚丙烯酸酯压敏胶。亲水性的粘性聚合物，可以选择亲水性的聚丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、环糊精/其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或二种，优选聚丙烯酸酯压敏胶和其它粘性聚合物的一种。环糊精及其衍生物可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精、由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精，首选羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和磺酸基-β-环糊精。
压敏胶贮库层中的药物稳定剂对雷莫司琼或其盐起保护作用，使药物质量稳定。它可以是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠一种或几种的混合。单层涂布时，药物稳定剂含量占压敏胶贮库层总重量的0.5-15％(W/W)，优选量为1.0-10％(w/w)。上、下层涂布时，上层药物稳定剂含量占上层压敏胶贮库层总重量的1.0-10％(W/W)，优选量为1.5-8％(w/w)。下层药物稳定剂含量占下层压敏胶贮库层总重量的0.5-15％(w/w)，优选量为1.0-12％(w/w)。
pH调节剂用于调节压敏胶贮库pH至6.0-6.5，可以氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、二乙醇酰胺、是氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、硼砂-碳酸钠缓冲液中的一种或由上述pH调节剂中的二种或多种组成的pH缓冲***。单层涂布时，pH调节剂含量占压敏胶贮库层总重量的0.2-20％(W/W)。上、下层涂布时，上层pH调节剂含量占上层压敏胶贮库层总重量的0.2-15％(W/W)，下层pH调节剂含量占下层压敏胶贮库层总重量的0.5-20％(w/w)。
背衬层要求柔韧，贴在皮肤上柔软舒适，起覆盖和保护药物贮库的作用，背衬材料为不透性膜，可用高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，聚丙烯，聚氯乙稀，乙烯-酯酸乙烯共聚物，聚酯，吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚氨基甲酯，金属铝箔等或前述高聚物与金属铝箔的复合膜，最佳材料是由低密度聚乙烯经真空镀铝制成的聚乙烯-铝-聚乙烯复合膜，低密度聚乙烯及聚氨基甲酯。
防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。
本发明通过离体皮肤渗透试验、药效学、皮肤刺激性试验及自愿者使用贴剂对顺铂所致呕吐止吐效果，评价所提供的止吐剂透皮贴剂的有效性及安全性。
下述为具体评价方法：
离体皮肤渗透试验：用Valia-Chien双室渗透池进行离体皮肤渗透试验评价药物经皮渗透情况，将离体人皮肤或犬皮肤固定于渗透池上，表皮层向外，贴片贴于表皮层，接受室内加人20％聚乙二醇400的生理盐水4ml。池口有效面积约0.65cm2，用星状磁粒以500rpm的速度搅拌，渗透池通过水浴夹套32℃恒温，分别于规定时间取样，取样后加入等量的接受液。用HPLC法测定渗透液中的药物浓度。以不同时间的累积渗透量Q对时间t作图，计算药物的皮肤渗透速率。
犬药效学试验(对顺铂致Beagle犬呕吐的保护作用)：Beagle犬30只，雌雄兼用，体重9-11.3kg，按体重分成5组，每组6只。实验前1天腰背部侧面皮肤剃毛，禁食12h。阴性对照组给予空白贴片(不含药物，仅含粘性聚合物)，阳性对照组注射雷莫司琼30μg/kg，另3个给药组分别给予雷莫司琼贴剂低、中、高三个剂量，贴剂给药后24小时静脉注射顺铂10mg/kg，阳性对照组注射雷莫司琼0.5小时后给予相同剂量的顺铂。观察4h内犬各组别呕吐次数和持续时间(从动物第1次呕吐到最后1次呕吐持续时间)，记录呕吐潜伏期(从注射顺铂结束到动物第1次呕吐的时间)。观察期间给自由饮水，注射致吐剂后12h恢复进食。
家兔皮肤刺激性试验：新西兰白兔6只，雌3雄3，体重1.9-2.3kg。实验前24小时于白兔背部脊柱两侧各去毛6×8cm一块，于右侧去毛区贴实施例处方贴片4×4cm，左侧去毛区贴同样大小的空白贴片(除不含雷莫司琼外，其余与实施例相同)，盖上二层纱布，以无刺激性胶布固定。经6h后除去贴片，用丙酮洗去残留物。于除去残留物后1、24、48和72小时观察试验部位皮肤反应，记录有无红斑和水肿等情况，并进行刺激反应和刺激强度评价。于除药后1、24、48、72小时检查家兔试验局部皮肤。
下面根据附图和实施例详细说明本发明，本发明的目的和效果将变得更加明显。
实施例1
处方(单层，43cm2贴剂投料)：
雷莫司琼0.0258g 月桂氮卓酮(Az)0.12g
1，2-丙二醇(1，2-PG)0.30g 棕榈酸乙酯0.06g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.15g 氨丁三醇 适量
羟乙基-β-环糊精(0.1g) 培酸丙酯0.03g
聚丙烯酸酯(87-4098，美国化学淀粉公司)1.0g
制备方法：取处方量的雷莫司琼和羟乙基-β-环糊精，加适量无水乙醇溶解；另取处方量的聚丙烯酸酯，加入Az、PG、PVP、棕榈酸乙酯、培酸丙酯和乙酸乙酯，搅拌均匀，用适量三乙醇胺调节pH至6.0-6.5；再将药物溶液缓缓加入其中，边加边搅拌，真空脱气。将上述胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟，覆盖上背衬层。用切段机切割成规定大小即得，每10cm2贴片内含雷莫司琼6.0mg。
该实施例贴剂进行人离体皮肤渗透试验，结果药物在12-24小时间达最大渗透速率后于168小时内保持较为恒定的渗透速率，7天的日平均渗透量为684μg/20cm2。数据提示贴剂适合于5-7天使用期限，且贴剂可以在化疗前12-24小时施用。此外，相比不含聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基-β-环糊精的对照贴剂，实施例贴剂的皮肤渗透速率高出45％。
实施例2
处方(上、下层，43cm2贴剂投料)：
上层：
雷莫司琼0.0043g 月桂氮卓酮(Az)0.05g
1，2-丙二醇(1，2-PG)0.20g 月桂酸甘油酯0.04g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.10g 三乙醇胺适量
培酸丙酯0.01g 聚丙烯酸酯(87-2852，美国化学淀粉公司)0.5g
下层：
雷莫司琼0.0043g 月桂氮卓酮(Az)0.03g
1，2-丙二醇(1，2-PG)0.20g 月桂酸甘油酯0.02g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.15g 三乙醇胺适量
培酸丙酯0.005g 罗姆Eudragit RL30D(德国罗姆公司)0.3g
聚丙烯酸酯(87-2852，美国化学淀粉公司)0.2g
制备方法：上层：取处方量的雷莫司琼，加入Az、PG、PVP、月桂酸甘油酯、培酸丙酯、聚丙烯酸酯和适量乙酸乙酯，搅拌均匀，用适量三乙醇胺调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟。下层：取处方量的Eudragit RL30D，加入适量无水乙醇后，加入雷莫司琼、Az、PG、PVP、月桂酸甘油酯、培酸丙酯、聚丙烯酸酯和适量乙酸乙酯，搅拌均匀，用适量三乙醇胺调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层，60℃烘30分钟。将上层与下层覆合，用切段机切割成规定大小即得。每10cm2贴片含雷莫司琼2.0mg。
该实施例贴剂与雷莫司琼对照贴剂1(仅不加三乙醇胺调节pH，处方其它成分与制备工艺同实施例)进行人离体皮肤渗透试验，药物渗透速率-时间曲线见图2，结果表明药物在12-24小时间达最大渗透速率后于120-168小时内仍保持较为恒定的渗透速率，7天的日平均渗透量为401μg/20cm2。数据提示贴剂适合于5-7天使用期限，贴剂可以在化疗前12-24小时施用。对于药物经皮给药制剂，药物的渗透量与贴片面积成正比，可以设计不同面积规格的贴剂，满足不同用量的临床需求。相比不用pH调节剂的对照贴剂，实施例贴剂的皮肤渗透速率高出27％。此外，我们制备了含单一亲脂性聚丙烯酸酯87-2852的贴剂(仅不含PVP和Eudragit RL30D，其它成分和制备同实施例)，并以实施例作对照，进行了人离体皮肤渗透试验，结果表明，使用单一亲脂性聚丙烯酸酯，药物的皮肤渗透速率显著地低于实施例(P＜0.05)。
实施例3
处方(上、下层，43cm2贴剂投料)：
上层：
盐酸雷莫司琼0.01g 1，2-丙二醇(PG)0.15g
二丁基苯酚0.01g 油酸乙酯0.04g
二甲基甲酰胺0.05g 月桂氮卓酮(Az)0.04g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.10g
聚丙烯酸酯(87-2825，美国化学淀粉公司)0.5g氨丁三醇适量
下层：
盐酸雷莫司琼0.0072g 1，2-丙二醇(PG)0.2g
二丁基苯酚0.01g 油酸乙酯0.02g
二甲基甲酰胺0.03g 月桂氮卓酮(Az)0.02g
罗姆Eudragit RL100(德国罗姆公司)0.2g
聚丙烯酸酯(87-2825，美国化学淀粉公司)0.3g氨丁三醇适量
制备方法：上层：取处方量的盐酸雷莫司琼，加适量乙醇超声溶解，加入PG、PVP、Az、油酸乙酯、二甲基甲酰胺、二丁基苯酚、聚丙烯酸酯和适量乙酸乙酯，搅拌均匀，用适量氨丁三醇调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟。下层：取处方量的Eudragit RL100，加入适量无水乙醇溶解后，加入盐酸雷莫司琼、PG、Az、油酸乙酯、二甲基甲酰胺、二丁基苯酚和聚丙烯酸酯，搅拌均匀，用适量三乙醇胺调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟。将上层与下层覆合，用切段机切割成规定大小即得。每10cm2贴片含盐酸雷莫司琼4.0mg。
该实施例贴剂与对照雷莫司琼贴剂进行犬离体皮肤渗透试验，结果表明(图3)，药物于12-24小时达最大渗透速率后在168小时内保持较为恒定的皮肤渗透速率，日平均渗透量达511μg/20cm2。在pH调节剂下药物的载药量增加，同时提高了单位面积的药物渗透量，减少用药面积。
犬药效学试验：实施例2贴剂进行比特犬药效学试验，以空白贴片(不含药物，仅含粘性聚合物)为阴性对照，以雷莫司琼注射剂为阳性对照，3个实施例贴剂给药组分别给予贴剂1、2和3cm2/kg(相当于给予雷莫司琼0.4，0.8，1.2mg/kg)。药效学结果表明(表1)，实施例2雷莫司琼贴剂的药效与其注射剂一致，三个剂量组均能有效的防治化疗药物引起的急性呕吐，明显减少呕吐次数，延长呕吐潜伏期及缩短呕吐持续时间，相比贴剂中高剂量组，低剂量组呕吐潜伏期略短，呕吐持续时间略长，但无显著性差异。
家兔皮肤刺激性试验：实施例3贴剂进行家兔皮肤刺激性试验，结果含药贴剂与空白贴剂均未见红斑和水肿等症状。
表1：实施例3贴剂给药24h后抗顺铂致吐作用(n＝6，X±SD)
实施例4
处方(上、下层，43cm2贴剂投料)：
上层：
雷莫司琼0.0115g 月桂酰胺0.04g
月桂酸甘油酯0.08g 月桂氮卓酮(Az)0.06g
1，2-丙二醇(PG)0.10g 丁基羟基甲苯0.03g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.05g
聚丙烯酸酯(87-4098，美国化学淀粉公司)0.7g三乙醇胺 适量
下层：
雷莫司琼0.01g 羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)0.20g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.10g 月桂酰胺0.04g
月桂酸甘油酯0.04g 月桂氮卓酮(Az)0.04g
1，2-丙二醇(PG)0.20g 丁基羟基甲苯0.02g
聚丙烯酸酯(87-4098，美国化学淀粉公司)0.3g三乙醇胺 适量
制备方法：上层：取处方量的雷莫司琼、PVP、PG、Az、月桂酸甘油酯、月桂酰胺、丁基羟基甲苯和聚丙烯酸酯，加适量乙酸乙酯，搅拌均匀，加三乙醇胺适量调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟。下层：取处方量的雷莫司琼、PVP和HP-β-CD，加适量乙醇超声溶解后，加入PG、Az、月桂酸甘油酯、月桂酰胺、丁基羟基甲苯和聚丙烯酸酯，加适量乙酸乙酯-乙醇(1∶1)混合溶剂，搅拌均匀，加三乙醇胺适量调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟。将上层与下层覆合，用切段机切割成规定大小即得。每10cm2贴片含雷莫司琼5.0mg。
离体人皮肤渗透试验：实施例4贴剂进行人离体皮肤渗透试验，结果表明药物在约12小时达最大渗透速率，并在168小时(7天)内保持恒定的渗透速率，7天的日平均渗透量为745μg/20cm2。数据提示贴剂可以在化疗前12-24小时施用，由于贴剂在5-7天内保持较为恒定的皮肤渗透速率，提示其对于化疗引起的迟发性呕吐会有较好的效果。
自愿者使用贴剂对顺铂所致呕吐止吐效果评价：实施例4处方贴剂经医院25例癌症患者自愿使用，并以市售雷莫司琼注射液(300μg/2ml)作对照，进行随机，交叉临床治疗评价。病例25例，男性14，女性11，年龄20-65岁，其中肺癌10例，乳腺癌8例，结肠癌7例，他们均接受大剂量顺铂50-100mg/m2。志愿者随机分成A和B两组，A组第一周期在使用顺铂前12小时于腹部使用雷莫司琼贴剂15cm2，第二周期于化疗前30min静脉用300μg雷莫司琼注射液；B组第一周期于化疗前30min静脉用300μg雷莫司琼注射液，第二周期在使用顺铂前12小时于腹部使用雷莫司琼贴剂15cm2。结果雷莫司琼贴剂和注射剂在第1天对于恶心和呕吐的完全控制率分别为约60％和69％，有效率分别为85％和88％，两药疗效相似，无显著性差异，但第2、3天雷莫司琼贴剂对恶心和呕吐的完全控制率及有效率显著优于雷莫司琼注射液(P＜0.05)，说明贴剂对于化疗所致迟发性呕吐有很好的控制作用。注射剂和贴剂不良反应均轻微，主要表现为头晕、头痛、便秘、腹泻、焦虑，患者反应对于贴剂的耐受性更好。
实施例5
处方(上、下层，43cm2贴剂投料)：
上层：
雷莫司琼0.007g ***0.0158g
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)0.15g 棕榈酸乙酯0.06g
月桂氮卓酮(Az)0.06g 1，2-丙二醇(PG)0.10g
丁基羟基甲苯0.03g
聚丙烯酸酯(87-4098，美国化学淀粉公司)0.5g 三乙醇胺 适量
下层：
雷莫司琼0.006g ***0.01g
棕榈酸乙酯0.04g 月桂氮卓酮(Az)0.04g
1，2-丙二醇(PG)0.15g 丁基羟基甲苯0.02g
罗姆Eudragit RS 100(德国罗姆公司)0.3g
聚丙烯酸酯(87-4098，美国化学淀粉公司)0.3g三乙醇胺 适量
制备方法：上层：取处方量的雷莫司琼、***和HP-β-CD，加适量乙醇超声溶解后，加入Az、PG、棕榈酸乙酯、丁基羟基甲苯和聚丙烯酸酯87-4098，加适量无水乙醇，搅拌均匀，三乙醇胺适量调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将上层胶浆在防粘层上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟。下层：取处方量Eudragit RS 100加适量乙醇溶解后，加入雷莫司琼、***、Az、PG、棕榈酸乙酯、丁基羟基甲苯和聚丙烯酸酯87-4098，加适量无水乙醇，搅拌均匀，三乙醇胺适量调节pH至6.0-6.5，真空脱气，将下层胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层，60℃烘30分钟。将上层与下层覆合，用切段机切割成规定大小即得。每10cm2贴片内含雷莫司琼3mg，含***6mg。
离体人皮肤渗透试验：实施例5贴剂进行人离体皮肤渗透试验，结果表明药物在约12小时达最大渗透速率，并雷莫司琼和***在168小时(7天)内保持恒定的渗透速率，雷莫司琼7天的日平均渗透量为750μg/20cm2，***7天的日平均渗透量为2050μg/20cm2。数据提示贴剂可以在化疗前12-24小时施用，由于贴剂在7天内保持恒定的皮肤渗透速率，提示其对于化疗引起的迟发性呕吐会有较好的效果。
自愿者使用贴剂对顺铂所致呕吐止吐效果评价：实施例5处方贴剂经医院15例癌症患者自愿使用(化疗前24小时使用雷莫司琼贴剂15cm2)，并以市售雷莫司琼注射液(300μg/2ml)作对照，进行随机，交叉临床治疗评价。化疗药和止吐药的使用方法和评价方法与实施例4相同。结果雷莫司琼贴剂和注射剂在第1天对于恶心和呕吐的完全控制率分别为约75％和68％，有效率分别为92％和86％，贴剂的有效率高于注射液5-6％，虽无统计学显著性差异，但患者反应更好。特别是第2、3、4天雷莫司琼贴剂对恶心和呕吐的完全控制率及有效率显著优于雷莫司琼注射液(P＜0.05)，说明贴剂对于化疗所致迟发性呕吐有很好的控制作用。注射剂和贴剂不良反应均轻微，患者反应对于贴剂的耐受性更好。
实施例6
处方(单层，43cm2投料)
雷莫司琼0.0172g 棕榈酸异丙酯0.10g
1，2-丙二醇(PG)0.2g 月桂氮卓酮(Az)0.10g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)0.10g三乙醇胺 适量
罗姆Eudragit L100(德国罗姆公司)0.4g
培酸丙酯0.02g聚丙烯酸酯(87-2852，美国化学淀粉公司)0.6g
制备方法：取处方量的Eudragit L100，加入适量无水乙醇溶解后，加入雷莫司琼、棕榈酸异丙酯、Az、PG、PVP、聚丙烯酸酯和适量乙酸乙酯，搅拌均匀，三乙醇胺适量调节pH至6.0，真空脱气，将胶浆在铝塑复合膜上涂布成一定厚度的均匀薄层，80℃烘30分钟，用切段机切割成规定大小即得。每10cm2贴片含雷莫司琼4mg。
离体人皮肤渗透试验：实施例6贴剂经人离体皮肤渗透试验，结果表明药物在约15小时达最大渗透速率，并在168小时内保持恒定的渗透速率，7天的日平均渗透量为647μg/20cm2，
实施例7-10
实施例7-10配方和日均人离体皮肤渗透量见表2，结果表明实施例7-10药物的日均经皮渗透量在300-800μg/20cm2之间，满足临床对于该药的剂量要求。
表2：实施例7-10透皮吸收贴剂配方
| 实例 | 7(单层) | 8(上、下层) | 9(上、下层) | 10(上、下层) |
| LMSQ(mg) | 4.3 | 上：20，下：10 | 上：8，下：7 | 盐酸LMSQ上：20，下：23 |
| *** | / | / | 上：20，下：15.2 | / |
| Az(g) | 0.07 | 上：0.05，下：0.03 | 上：0.06，下：0.04 | 上：0.07，下：0.05 |
| 脂肪酸酯类促进剂 | 油酸乙酯0.07 | 月桂酸甲酯(上：0.04，下：0.02) | 月桂酸甘油酯(上：0.05，下：0.03) | 油酸乙酯(上：0.02，下：0.02) |
| 其它促进剂(g) | 1，2-PG 0.3 | 1，2-PG(上：0.1，下：0.1)， | 丙三醇0(上：0.15，下：0.1)和 | 1，2-PG(上：0.15，下：0.1)， |
| 吐温-80(上：0.02，下：0.01) | 二甲基甲酰胺(上：0.1，下：0.1) | 棕榈酸酰胺(上：0.06，下：0.04) | ||
| pH调节剂 | 三乙醇胺 | 三乙胺 | 三乙醇胺 | 氨丁三醇 |
| 稳定剂(g) | 丁基羟基甲苯(0.04) | 二丁基苯酚(上：0.03，下：0.02) | 无水亚硫酸钠(上：0.04，下：0.06) | 培酸丙酯0(上：0.03，下：0.02) |
| 亲水粘性聚合物(g) | Eudragit RL100(0.2) | Eudragit L100(上：0.1，下：0.2) | PVP(上：0.1，下：0.05)，羟乙基-β-环糊精(下：0.12) | PVP(上：0.1，下：0.05)卡波姆(上：0.1，下：0.3) |
| 亲酯粘性聚合物(g) | 87-2353(0.7) | 87-2825(上：0.6，下：0.3) | 87-2054(上：0.9，下：0.3) | 87-2825(上：0.7，下：0.3) |
| 人离体皮肤日渗透量(μg/20cm2) | 305 | 812 | 560 | 720 |
注：1.以上为43cm2贴剂投料量。
2.缩写：LMSQ：雷莫司琼；HP-β-CD：羟丙基-β-环糊精；1，2-PG：1，2-丙二醇；PVP：聚乙烯吡咯烷酮；Az：月桂氮卓酮。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
Claims (7)
1.一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其结构包含背衬层、压敏胶贮库层及防粘层；其特征在于：所述压敏胶贮库层单层涂布，所述压敏胶贮库层包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂；所述止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂、pH调节剂占压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.2-4％、10-45％、40-75％、0.5-15％和0.2-20％；所述止吐剂成份是雷莫司琼或雷莫司琼与酸制成的医学上能接受的盐，含量为0.1-1.0mg/cm2；所述粘性聚合物由亲脂性的粘性聚合物和亲水性的粘性聚合物按1-3.5∶1的重量配比混合而成；所述亲脂性的粘性聚合物是亲脂性的聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯或硅橡胶；所述亲水性的粘性聚合物是亲水性的聚丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、环糊精及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意二种的混合；所述的环糊精及其衍生物是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精或由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精；所述的促进剂是含月桂氮卓酮的混合促透剂，混合促透剂中除(1)月桂氮卓酮外，还包括：(2)饱和或不饱和脂肪酸酯类促进剂中的一种，所述饱和或不饱和脂肪酸酯类促进剂为油酸乙酯、月桂酸甲酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯、三辛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、癸酸甲酯或十四烷酸异丙酯；(3)其它类促进剂中的一种，所述其它类促进剂为1，2-丙二醇或丙三醇，上述三类促进剂组分重量比例为8-28∶10-35∶45-75。
2.一种含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其结构包含背衬层、压敏胶贮库层及防粘层；其特征在于，所述压敏胶贮库层分上、下层涂布，所述上、下层涂布的压敏胶贮库层均包含止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂；所述止吐剂成份是雷莫司琼或雷莫司琼与酸制成的医学上能接受的盐；所述上层涂布的压敏胶贮库层中，所述止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂和pH调节剂占上层压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.2-3.5％、10-45％、45-70％、1.0-10％和0.2-15％，所述止吐药物含量为0.05-0.5mg/cm2；所述下层涂布的压敏胶贮库层中，所述止吐药物、促进剂、粘性聚合物、药物稳定剂、pH调节剂占下层压敏胶贮库层总重量百分比分别为：0.3-5.0％、15-40％、40-75％、0.5-15％和0.5-20％，所述止吐药物含量为0.05-0.5mg/cm2；所述上层涂布的压敏胶贮库层和下层涂布的压敏胶贮库层的重量比为0.8-2.5∶1；所述粘性聚合物均由亲脂性的粘性聚合物和亲水性的粘性聚合物混合而成；其中，上层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为3-20∶1，下层亲脂性粘性聚合物和亲水性粘性聚合物的重量比为0.2-2.5∶1；所述亲脂性的粘性聚合物是亲脂性的聚丙烯酸酯压敏胶、聚异丁烯或硅橡胶；所述亲水性的粘性聚合物是亲水性的聚丙烯酸酯压敏胶、卡波姆、环糊精及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意二种的混合；所述的环糊精及其衍生物是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精或由其它植物提取或人工合成的葡萄糖基-β-环糊精；所述的促进剂是含月桂氮卓酮的混合促透剂，混合促透剂中除(1)月桂氮卓酮外，还包括：(2)饱和或不饱和脂肪酸酯类促进剂中的一种，所述饱和或不饱和脂肪酸酯类促进剂为油酸乙酯、月桂酸甲酯、月桂酸甘油酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯、油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯、三辛酸甘油酯、丙二醇二月桂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、癸酸甲酯或十四烷酸异丙酯；(3)其它类促进剂中的一种，所述其它类促进剂为1，2-丙二醇或丙三醇，上述三类促进剂组分重量比例为8-28∶10-35∶45-75。
3.根据权利要求1或2所述含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其特征在于，所述酸是有机酸或无机酸。
4.根据权利要求1或2所述含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其特征在于，所述止吐剂成份还包含与雷莫司琼具有协同作用的肾上腺皮质激素***；单层涂布时，肾上腺皮质激素***的含量为0.2-1.5mg/cm2；上、下层涂布时，上、下层肾上腺皮质激素***的含量均为0.1-0.75mg/cm2。
5.根据权利要求1或2所述含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其特征在于，所述亲脂性的粘性聚合物是聚丙烯酸酯压敏胶。
6.根据权利要求1或2所述含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其特征在于，所述的pH调节剂是由氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和硼砂-碳酸钠缓冲液中的一种、二种或多种组成。
7.根据权利要求1或2所述含止吐剂成份的透皮吸收贴剂，其特征在于，所述药物稳定剂是二丁基苯酚、丁基羟基甲苯、维生素E、培酸丙酯、无水亚硫酸钠和焦亚硫酸钠中的一种或几种的混合。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20111228 Assignee: Hangzhou PA orchids Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Assignor: Zhejiang Academy of Medical Sciences Contract record no.: 2017330000132 Denomination of invention: Percutaneous absorption patch containing antiemetic component Granted publication date: 20140108 License type: Exclusive License Record date: 20171009 |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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